Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2020

Терапевтичен подход при неутрофилна астма

виж като PDF
Текст A
 доц. д-р Ваня Юрукова, дм
Катедра по белодробни болести, МУ-София, МБАЛББ „Света София“ ЕАД, гр. София


Астмата е хетерогенно хронично заболяване, чиито тежки форми в значителен дял са неконтролирани. Неутрофилната астма все още се проучва и изисква ефективна иновативна терапия. Персонализиран подход би позволил подобряване на контрола на астмата с помощта на биомаркери – предиктори на фенотипи/ендотипи, на отговора на таргетно лечение и на други терапевтични възможности.

Ключови думи: астма, неутрофили, лечение

Астмата е хетерогенна по отношение на тежестта, естествената история и отговора към лечението, и тази разнородност отразява подлежащите механизми. Независимо от сходните симптоми, пациентите могат да отговорят различно на едно и също лечение. Ето защо се налага прилагане на прецизна медицина за очертаване на таргетно лечение, насочено към ендотипа на пациента.

През последното десетилетие се натрупаха много доказателства за Тh2 (T2-high) ендотип астма. Разработиха се биологични лечения, насочени към Т2 цитокини, които се прилагат при тежка алергична или еозинофилна астма.

От друга страна, Не-Т2 (Th2-low) ендотип е все още слабо проучен и няма разрешено за приложение таргетно лечение. Не-T2 (Th2-low) астма не е рядкост и според някои изследователи се наблюдава в 50-75% от пациентите с астма[1,2]. Други автори намират, че повечето пациенти (>90%) са с данни за неутрофилен бронхит и след намаляване на инхалаторни стероиди (ИКС) при повторно изследване на храчка се проявява еозинофилен фенотип. В по-голямата част от не-Т2 астмата е неутрофилна.

Неутрофилната астма (НА) се определя като астма без наличието на маркери за възпаление тип 2, при която прилагайки количествена цитометрия на храчка, неутрофилите са 40-76%[3].

Неутрофилен тип възпаление в дихателните пътища се наблюдава след експозиция на озон, прахови частици, инфекции, въздушни ендотоксини, тютюнопушене и химикали, когато се експресират таксоподобни рецептори (TLRs). При анализ на спутум при НА се намира повишена експресия на вродени имунни рецептори (TLR2, TLR4 и CD14) и провъзпалителни цитокини (IL-8 и IL-1ß)[4]. Активиране на TLR предизвиква превключване към Th1 и Th17 отговор, водещи до генериране на IL-8, IL-1ß, IFN γ и TNF-α[5,6] (Фиг. 1). При НА са доказани повишени нива на неутрофилни активни медиатори като IL-8, неутрофилна еластаза, MMP-9, IL-17A, LTB4, GMCSF и TNF-α в кръв, бронхоалвеоларна течност (БАЛ) течност и бронхиален епител.

Фигура 1: Механизъм на неутрофилно възпаление и бронхиална хиперреактивност при не-Т2 астма[6]

 
Стратегия при неутрофилна астма

Определянето на ендотипа е важно с оглед преоценка на дозата на ИКС. Изразената клинична симптоматика, относителната резистентност на ИКС, повишената бронхиална хиперреактивност и липсата на данни за възпаление Т2 (напр. нормален брой еозинофили в кръвта и/или храчката, серумен IgE или FeNO) или висок брой неутрофили в спутум са достатъчно основание за приемане на не-T2 астма[7].


Нефармакологично лечение

Прекратяване на тютюнопушенето

Тютюнопушенето води до повишаване нивата на IL-17A и неутрофили в ендобронхиални биопсии при пациенти пушачи с астма при сравнение с непушачи[8]. Спиране на тютюнопушенето е свързано със значително подобряване на FEV1 и намаляване броя неутрофили в храчки при астма в сравнение с тези, които продължават да пушат.

Диета с ниско съдържание на мазнини

Идентифицирани са няколко гена (например S100P и S100A16), чиято експресия е повишена при астматици след хранене с висококалорична и с високо съдържание на мазнини храна[9], които вероятно посредничат при набирането на неутрофилите в дихателните пътища. Диета с високо съдържание на мазнини при сравнение с ниско съдържание на мазнини е асоциирана с увеличаване на неутрофилите в храчките и повишена експресия на Toll like рецептор 4 мРНК и намален бронходилататорен отговор.

Намаляване на теглото при затлъстяване

В рандомизирано проучване, включващо пациенти със затлъстяване и тежка астма, програма за намаляване на теглото (чрез комбинация от нискокалорична диета, sibutramine и orlistat) за 6 месеца, води до значително подобрение в контрола на астмата и FVC, намаляване на симптоматичните дни, на употреба на спасителното лекарство и на спешни посещения в сравнение със стратегии без намаляване на теглото[10].

Бариатричната хирургия показва значително намаляване на системните маркери на възпаление, включително високочувствителен С-реактивен протеин и лептин при пациенти със и без астма, но без промени в IL-6, IL-8, TNF-α и GM-CSF[11].

Бронхиална термопластика

Бронхиалната термопластика подобрява контрола на астмата, ВЕД, резултатите на въпросници за качеството на живот, процента дни без симптоми и намаляване употребата на спасителните лекарства, тежки обостряния, посещения в спешни отделения и дни, пропуснати от работа/училище[12]. Този метод се прилага при неконтролирани астматици с трайни симптоми, чести обостряния и тежка бронхиална хиперреактивност (с PC20 <0.25 mg/ml).


Фармакологично лечение

Намаляване на дозата на кортикостероидите

НА показва слаб отговор на кортикостероидите. Прекратяване или намаляване на ИКС при две трети от нееозинофилни пациенти с астма (храчки с еозинофили <3% и еозинофили в кръвта <400/µL) не води до влошаване на контрола или обострянето на астмата. В клиничната практика при пациенти с неутрофилен бронхит дозата ИКС не би трябвало да се повишава[13].

Бронходилатори

Добавяне на дългодействащ мускаринов антагонист (ДДМА) и бета-агонист с дълго действие (ДДБА) към ИКС води до удължаване времето до първо обостряне, подобряване на белодробната функция и симптоми[7]. Няколко проучвания демонстрират ефект на ДДБА при намаляване броя на неутрофили в храчките и IL-8 при лека астма, но последващ мета-анализ показа, че ДДБА няма клинични значителни противовъзпалителни ефекти.

Лечение на инфекции

При пациенти с инфекциозна неутрофилия, идентификация на патогена може да помогне при избора на антибиотици.

Идентифициране на аномалии на гена за муковисцидоза – регулатор на трансмембранна проводимост (CFTR) и използване на небулайзер с хипертоничен физиологичен разтвор в управлението на рецидивиращ неутрофилен бронхит при внимателно подбрани астматици също може да бъде от полза[14].

При рецидивиращи инфекции при астма пациентите трябва да бъдат изследвани за дефицит на имуноглобулини. Заместване на имуноглобулини може да подобри контрола на астмата чрез намаляване на повтарящото се инфекциозно обостряне[15].

Макролиди

Claritromycin при тежка рефрактерна астма намалява нивата на IL-8 и неутрофилния брой в храчка, но не подобрява белодробната функция и контрола на астмата.

В проучването AZISAST пациенти с тежка астма при високи дози ИКС+ДДБА, с анамнеза за тежки обостряния, са рандомизирани за допълнително лечение с azithromycin (250 mg дневно три пъти седмично) или плацебо. В предварително дефинирана подгрупа с тежка нееозинофилна аст­ма azithromycin е асоцииран със значително по-малко тежки обостряния през 26-седмичен период.

В клиничното изпитване AMAZES, което сравнява добавяне на azithromycin (500 mg три пъти на седмица) с плацебо в продължение на 48 седмици при пациенти със симптоматична астма, се наблюдава значително намаляване честотата на общия брой (умерени и тежки) обостряния и подобрение на качество на живота (AQLQ)[16]. Не са наблюдавани значителни нежелани събития, включително загуба на слуха и удължен QTc при лица, получаващи azithromycin.

Необходими са повече изследвания, за да се проучат имуномодулиращите ефекти при дългосрочен прием на макролиди с ниска доза.

Други терапевтични средства

При неутрофилно възпаление, левкотриен рецепторен антагонист (СysLTR1) показва дозо-зависим начин на инхибиране на образуването на супероксиди, производството на LTB4 и освобождаване на еластаза от активирани неутрофили in vitro.

Theophyllin насърчава апоптозата на неутрофили и еозинофили in vitro чрез редукция на антиапоптичен белтък Bcl-2, инхибира неутрофилите за генериране на реактивни кислородни видове и намалява неутрофилния хемотаксис.

Roflumilast, инхибитор на фосфодиестераза-4 при добавяне към ИКС намалява бронхоконстрикцията и възпалението на дихателните пътища, намалява еозинофилния и неутрофилния брой, нивата на TNF-α, подобрява FEV1 при лека до умерена астма.

Статините засилват противовъзпалителните ефекти на ИКС при астма. Този ефект е медииран чрез индукция на индолеамин 2,3-диоксигеназа (ензим разграждащ триптофан), за който се предполага, че е Т-клетъчен имуномодулатор.


Таргетна терапия

С-Х-С мотив хемокинов рецептор (CXCR2) антагонист

CXC хемокиновите рецептори свързват IL-8 и играят важна роля за миграция на неутрофили в мястото на възпалението. Селективен CXCR2 антагонист, SCH527123, значително намалява броя на неутрофили в храчка и кръвта при пациенти с тежка НА и е асоцииран със значително по-малко леки обостряния. При проучване на AZD5069 при друг елективен CXCR2 антагонист, не са наблюдавани значителни ползи.

Анти-TNF-α

Golimumab, човешко моноклонално антитяло срещу TNF-α, е проучен в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, мултицентрово изпитване при пациенти с тежка неконтролирана астма. Не са наблюдавани различия между групите на лечение и плацебо в основните първични крайни точки – FEV1 и брой на тежки обостряния на астма. В пост-хок анализ (при пациенти с обратимост на FEV1 ≥12% от изходната стойност) golimumab е свързан с по-малко тежки екзацербации. Наблюдавани са сериозни нежелани събития като туберкулоза, септичен шок и злокачествени заболявания по време на проучването.

Etanercept е рекомбинантен синтетичен протеин на TNF рецептор, който се свързва с Fc на IgG1 и блокира TNF. Лечението с Etanercept значително подобрява бронхиалната хиперреактивност, FEV1 и симптоми и ACQ при пациенти с тежка стероидно-рефракторна астма.

Терапията е безопасна и се понася добре.

Анти-IL-17

Brodalumab е моноклонално антитяло срещу IL-17 рецептор. Проучван е в рандомизирано плацебо-контролирано проучване, фаза IIa при пациенти с умерена до тежка астма, на терапия само с ИКС. На 12-та седмица brodalumab не показва статистически значими ползи в ACQ, FEV1 или прилагане на КДБА. Наблюдава се подобрение в резултата на ACQ при доза от 210 mg само при висока обратимост (постбронходилататорен FEV1≥20% увеличение)[17].

Анти-IL-1

Лечение с anakirna, IL-1 рецепторен антагонист, експериментално при морски свинчета, предотвратява индуцираната от вирусни инфекции загуба на експресия на М2 mRNA рецептор и предотвратява in vitro хиперреактивност на трахеалния сегмент.

В друго проучване при здрави доброволци, краткосрочно лечение с anakirna намалява сигнификантно неутрофилите в храчките, IL-1β, IL-6 и IL-8 след инхалаторен липополизахарид в сравнение с плацебо.

Анти-IL-6

Блокиране на IL-6 може да бъде потенциална терапевтична цел. В момента няма налични данни за клинични изпитвани с анти-IL6 интервенция при астма.

IFN

Пилотно изпитание показа, че небулизиран рекомбинантен IFN-γ значително намалява BAL еозинофилите, но не и неутрофили. Небулизирано лечение с IFN-β, в началото на вирусна инфекция на горния респираторен тракт, подобрява ВЕД, повишава серумни CXCR10 и редуцира нивото на CCL4 в храчките.

Подкожно приложен IFN-α също подобрява FEV1, намалява кръвните еозинофили, намалява употребата на спасителните лекарства, спешни посещения и позволява намаляване на дозата на глюкокортикоиди при пациенти с тежка персистираща неконтролирана астма[18].

Тирозин киназни инхибитори

Imatinib инхибира тирозин киназата, индуцира апоптоза на мастоцити и се използва за лечение на определени хематологични злокачествени заболявания. Imatinib подобрява бронхиалната хиперреактивност и намалява товара мастоцити в дихателните пътища при тежка астма[19].

Инхибитор на 5-липоксигеназа активиращ протеин (FLAP)

Левкотриен В4 (LTB4) е един от многото секретирани възпалителни медиатори от неутрофили, където 5-липоксигеназа активиращ протеин (FLAP) играе ключова роля в тяхното формиране. При лечение с инхибитор на FLAP, GSK2190915 при пациенти с астма значително се понижава

LTB4 в храчките, но без разлика в броя или процента неутрофили в храчките в сравнение с плацебо.

LC28-0126

LC28-0126 има противовъзпалителни и антинекротични свойства с таргет реактивни кислородни видове в митохондрите[20]. Лечението с

LC28-0126 значително намалява общия клетъчен брой, неутрофили, IL-4, IL-5, IL-13 и IL-17 в БАЛ течност индуцирани от овалбумин-липополизахарид при мишки, и подобрява бронхиалната хиперреактивност.
IL-23

Интерлевкин-23 (IL-23) е хетеродимерен цитокин, секретиран предимно от дендритни клетки, макрофаги и еозинофили, който участва в развитието на Th17 клетки, активността на IL-17A, и респективно неутрофилите в дихателните пътища. Risankizumab (BI 655066) е IgG1 Mab, насочен срещу р19 субединицата на IL-23. В 24-седмично, плацебо-контролирано клинично изпитване при умерено тежка астма, Risankizumab не подобрява контрола на астмата или честотата на обострянията.


Заключение

През последното десетилетие нашето разбиране за патобиологията на астмата претърпя промяна в парадигмата с по-голямо разпознаване хетерогенността и ендотиповете. Стратегията за ендотипизиране и лечение на отделни компоненти (неутрофилно възпаление или бронхиална хиперреактивност) е от ключово значение за пациентите. Допълнителни проучвания, оценяващи Th17 и Th1 възпалителни медиатори, кинази, сигнални молекули, както и гладката мускулатура, могат да осигурят нови терапевтични възможности.

  

 
  

 
  
книгопис:
1.    Woodruff PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
2.    D'silva L, Hassan N, Wang H‐Y, et al. Heterogeneity of bronchitis in airway diseases in tertiary care clinical practice. Can Respir J. 2011;18(3):144-148.
3.    Wenzel S, Schwartz L, Langmack E, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(3):100-1008.
4.    Cowan DC, Cowan JO, Palmay R,et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax. 2010;65(5):384-390.
5.    Chang HS, Lee TH, Jun JA, et al. Neutrophilic inflammation in asthma: mechanisms and therapeutic considerations. Expert Rev Respir Med. 2017;11(1):29-40.
6.    Sze E, Bhalla A, P. Nair Mehanisms and therapeutic statesies for non-T2 asthma. Allergy 2019;1-10.
7.    GINA 2020 main report, www.ginasthma.org.
8.    Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, et al. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(2):127-133.
9.    Li Q, Baines KJ, Gibson PG, Wood L. Changes in expression of genes regulating airway inflammation following a high-fat mixedmeal in asthmatics. Nutrients. 2016;8(1):30.
10.    Dias Junior SA, Reis M, de Carvalho, et al. Effects of weight loss on asthma control in obese patientswith severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(5):1368-1377.
11.    van Huisstede A, Rudolphus A, Castro Cabezas M, et al. Effect of bariatric surgery on asthma control, lung function and bronchial and systemic inflammation in morbidly obese subjects with asthma. Thorax. 2015;70(7):659-667.
12.    Pretolani M, Dombret M C, Thabut G, et al. Reduction of airway smooth muscle mass by bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(12):1452-454.
13.    Demarche S, Schleich F, Henket M, et al. Step-down of inhaled corticosteroids in non-eosinophilic asthma:a prospective trial in real life. Clin Exp Allergy. 2018;48(5):525-535.
14.    Goodwin J, Spitale N, Yaghi A, Dolovich M, Nair P. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene abnormalities in patients with asthma and recurrent neutrophilic bronchitis. CanRespir J. 2012;19(1):46-48.
15.    Schwartz HJ, Berger M. Intravenous gamma-globulin therapy in bronchial asthma. Allergy Asthma Proc. 2002;23(1):15-18.
16.    Gibson PG, Yang IA, Upham JW, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet. 2017;390(10095):659-668.
17.    Busse WW, Holgate S, Kerwin E, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. AmJ Respir Crit Care Med. 2013;188(11):1294-1302.
18.    Kroegel C, Bergmann N, Heider C, et al. Interferon-alpha as treatment option in severe persistent uncontrolled bronchial asthma: an open label study. Pneumologie. 2009;63(6):307-313.
19.    Cahill KN, Katz HR, Cui J, et al. KIT inhibition by imatinib in patients with severe refractory asthma. N Engl J Med. 2017;376(20):1911-1920.
20.    Kim S, Chung H, Lee SH, et al. Pharmacokinetics and safety of a single dose of the novel necrosis inhibitor LC28-0126 in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(6):1205-1215.