Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Автоимунни полигландуларни синдроми

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Миткова Орбецова
Началник Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги”, Ръководител Катед­ра Ендокринология, Медицински Факултет, МУ-Пловдив, гр. Пловдив


Автоимунните полигландуларни синдроми (АПС) включват група от клинични състояния, характеризиращи се с функционално увреждане на множество ендокринни жлези поради загуба на имунен толеранс. Тези синдроми включват също различни неендокринни автоимунни нарушения като алопеция, витилиго, цьолиакия, гастрит с дефицит на витамин В12 и др. АПС се характеризират с циркулиращи автоантитела и лимфоцитна инфилтрация на засегнатите тъкани или органи, което може да доведе до органна недостатъчност. Разграничават се три основни типа АПС – АПС-1, АПС-2 и АПС-3. Една допълнителна категория се среща при пациенти, лекувани с имунорегулиращи средства за малигнени заболявания, чрез които някои туморни антигени могат да бъдат атакувани, но за сметка на активиране на автоимунитета. АПС-1 се характеризира с хронична кожно-лигавична кандидоза, хипопаратиреоидизъм и първична надбъбречна недостатъчност, както и ектодермална дистрофия и множество други ендокринни и неендокринни автоимунни деструктивни процеси. Основната причина е хомозиготна инактивираща мутация в автоимунния регулаторен ген AIRE. АПС-2 се характеризира със захарен диабет (ЗД) тип 1, болест на Адисон и автоимунна тиреоидна болест (АТБ), докато АПС-3 е със сходна характеристика, но без болестта на Адисон. АПС-2 и АПС-3 се дължат на мутации в HLA DQ/DR регионите, които регулират представянето на антигените към Т-клетъчните рецептори. Както и други автоимунни нарушения, тези типове АПС са по-чести при жените, докато при АПС-1 няма преобладаване на определен пол. Фактическата диагноза на АПС включва серологично измерване на орган-специфични антитела и последващо функционално изследване. Много от ендокринните нарушения при АПС се лекуват адекватно с хормонална заместителна терапия, ако заболяването бъде разпознато рано.

Ключови думи: автоимунни полигландуларни синдроми, циркулиращи автоантитела, автоимунен регулаторен ген, хормонална заместителна терапия

   
Въведение

Концепцията за наличие на нарушения едновременно в няколко ендокринни жлези е извървяла дълъг път на клинични наблюдения и експериментални проучвания, за да достигне до окончателно оформяне през 80-те години на миналия век. Понастоящем АПС са особено актуални и с голямо практическо значение поради нарастващата честота на нарушенията, медиирани от автоимунни механизми, както и поради редицата проблеми, които се поставят пред съвременната наука и практика. Системни проучвания, оценяващи реалната разпространеност на синдромите, липсват както в световен мащаб, така и в нашата страна. Честотата на субклиничните форми и рисковите групи е далеч по-голяма от тази на клинично изявените форми.

  
Характеристика

Според съвременните схващания АПС представляват съчетание на две или повече автоимунни ендокринни заболявания или една автоимунна ендокринопатия, с наличие на антитела към други ендокринни жлези независимо от наличието или липсата на функционални нарушения в тях[1] (Табл. 1).

Таблица 1: Класификация и диагностични критерии на отделните типове АПС

Фенотип

Наименование

Описание

Клинични състояния

Тип 1

Остър КРС

СН, водеща до ОБН

ОКС с кардиогенен шок и ОБУ, ОСН с развитие на ОБУ

Тип 2

Хроничен КРС

Хронична СН, водеща до ХББ

Хронична СН

Тип 3

Остър РКС

Остро бъбречно увреждане, водещо до ОСН

СН при ОБУ от обемно натоварване, възпаление и метаболитни нарушения при уремия

Тип 4

Хроничен РКС

ХББ, водеща до хронична СН

ЛКХ и СН от ХББ асоциирана кардиомиопатия

Тип 5

Вторичен КРС

Системни процеси с развитие на СН и БН

Амилоидоза, сепсис, цироза

     

Етиология и патогенеза

Етиологията на отделните типове АПС е мултифакторна, патогенетичните процеси при тях са сходни, но генетичните им характеристики се различават. В немалък процент от случаите се подозира участие на повече гени, т.е. касае се за полигенни заболявания. Основната причина за АПС-1 е хомозиготна инактивираща мутация в автоимунния регулаторен ген AIRE. АПС-2 и АПС-3 се дължат на мутации в HLA DQ/DR регионите, които регулират представянето на антигените към Т-клетъчните рецептори. Роля за отключване изявата на автоимунните нарушения играят факторите на околната среда – стрес, вирусни инфекции, особено причинените от ретровируси. Както и други автоимунни нарушения, АПС типове 2 и 3 са по-чести при жените, докато при АПС-1 няма преобладаване на определен пол.

Въпреки интереса към АПС през последните десетилетия все още остават неясни точните патогенетични механизми, обуславящи органната деструкция или стимулация, както и едновременното ангажиране на различни ендокринни и неендокринни структури. Едно от възможните обяснения за съществуващите съчетания е наличието на сходни антигенни епитопи в таргетните органи. Разграничават се три типа автоантигени, към които се образуват автоантитела: клетъчно-повърхностни рецепторни протеини, ензими и продукти на клетката като хормони и прекурсори. Към първата група се отнасят ТСХ-рецепторните антитела от стимулиращ и инхибиращ тип, участващи в патогенезата на

Базедовата болест и атрофичния тиреоидит, антителата към инсулиновия рецептор и GLUT-2 рецептора при захарен диабет (ЗД) тип 1. Към втората група принадлежат антитела срещу тиреоидната пероксидаза (ТПО) при тиреоидит на Хашимото, GAD65-антителата при ЗД тип 1, антитела срещу 21a-хидроксилазата при автоимунна Адисонова болест, париетално-клетъчни антитела (Н+К+АТФ-аза). Към третата група антитела принадлежат тези срещу тиреоглобулина и инсулина[1,2].

 
Автоимунен полигландуларен синдром тип 1 (АПС-1)

АПС-1 е автозомно рецесивно заболяване, известни са и спорадични случаи. Дължи се на мутации в т.нар. автоимунен регулаторен ген (AIRE) върху хромозома 21, който кодира протеин с характеристика на нуклеарен транскрипционен фактор. Обозначава се още като APECED синдром (автоимунна полиендокринопатия-кандидиаза-ектодермална дистрофия), синдром на Blizzard или ювенилна автоимунна полиендокринопатия[3-5]. В пълната си изява е рядко заболяване. Във Финландия, откъдето са болшинството публикации, честотата е оценена на 1:25 000 жители[6]. Предполага се, че заема 10-20% от всички случаи с първичен хипопаратиреоидизъм. Клиничното начало обикновено е в детството. Средната възраст на изява е около 8 год., рядко след 10 год. Засегнати са почти еднакво двата пола (жени:мъже=4:3).

Кожно-лигавичната кандидоза в 73-100% от случаите е първа проява на синдрома и може да се счита като негов клиничен маркер. Предшества с 1-4 г. ендокринните нарушения. Лезиите обичайно ангажират цялото тяло, особено устна кухина, нокти, влагалище, кожа.

Хипопаратиреоидизмът е най-честата ендокринопатия в АПС-1. Клинично се манифестира около 6-9-годишна възраст или 3-4 год. след кандидозата, но обикновено предшества надбъбречната недостатъчност. Клинично и биохимично не се различава по протичане от изолирания хипопаратиреоидизъм. Адисоновата болест като елемент на АПС-1 засяга по-младата възраст и обикновено се изявява около 14-годишна възраст (4-5 год. след хипопаратиреоидизма)[1-3,6]. Другите ендокринни и неендокринни компоненти на синдрома са представени в Табл. 2.

Таблица 2: Основни клинични компоненти на АПС-1

ЗАБОЛЯВАНИЯ В АПС-1

ОСНОВНИ

Хронична кандидоза

Адисонова болест

Хипопаратиреоидизъм

ДРУГИ ЕНДОКРИННИ

Захарен диабет тип 1

Хипергонадотропен хипогонадизъм

Хипотиреоидизъм при АТБ

НЕЕНДОКРИННИ

Витилиго

Алопеция

Пернициозна анемия

Атрофичен гастрит

Хроничен активен хепатит

Малабсорбционен с-м/стеаторея

 
Таблица 3: Основни клинични компоненти на АПС-2

ЗАБОЛЯВАНИЯ В АПС-2

ЕНДОКРИННИ

Адисонова болест

АТБ

Захарен диабет тип 1

Гонадни нарушения

Хипопитуитаризъм

НЕЕНДОКРИННИ

Витилиго

Пернициозна анемия

Алопеция

  


Автоимунен полигландуларен синдром тип 2 (АПС-2)

АПС-2 (синдром на Schmidt-Carpenter)[7] е по-чест от АПС-1, но въпреки това е рядко заболяване. Честотата му е оценена на 15-20/млн. население. Налице е автозомно-доминантен тип на унаследяване с непълна пенетрантност – 50% от случаите са фамилни. Пиковата възраст на изява е между 3-то и 4-то десетилетие от живота[1,2,8].

Задължителен компонент се явява Адисоновата болест, която засяга зрялата възраст (около 35 год.) и по-често женския пол (жени:мъже=2-3:1); само в 3% от случаите се манифестира преди 10-годишна възраст, за разлика от АПС-1. АТБ е по-чест компонент на АПС-2 от ЗД тип 1, като преобладава Базедовата болест (63%) спрямо тиреоидита на Хашимото. ЗД тип 1 по-често предшества Адисоновата болест и се изявява в по-млада възраст, докато АТБ може както да предшества, така и да последва хипокортицизма и да ангажира всяка възраст (ср. възраст на изява е 36.5 год.). Освен посочените в Табл. 3 по-чести неендокринни прояви се срещат още миастения гравис, ревматоиден артрит, синдром на Сьогрен, тромбоцитопенична пурпура, първичен антифосфолипиден синдром и др.[1,2,8,9].

 
Автоимунен полигландуларен синдром тип 3 (АПС-3)

Относителната честота на АПС-3 в различните му варианти варира в широки граници и е много по-висока от тази при другите два АПС[1].

Според вида на асоциираните заболявания синдромът се разделя на три подтипа (вж. Табл. 1). Задължителен компонент се явява автоимунната тиреоидна болест (АТБ) – Базедова болест, тиреоидит на Хашимото или безболков „тих” тиреоидит. Докато в повечето случаи автоимунният процес води до хипофункция на съответния орган, то тук при ангажиране на щитовидната жлеза, е налице вариабилност, като освен потискане е възможно и стимулиране на тиреоидната хормоносинтеза и растежа на тиреоицитите.

Средната възраст на изява на ЗД тип 1 като елемент на АПС-3А е около 36 год.; не сe установяват сезонни вариации в появата му. Преобладава женският пол (жени:мъже=6:1), като разликата става по-изразена с нарастване на възрастта. Редица изследователи сочат, че Базедовата болест обикновено предшества ЗД тип 1 и се манифестира в по-млада възраст в сравнение с хипотиреоидизма[10,11].

Честотата на пернициозната анемия при пациенти с АТБ (АПС-3В) се увеличава след 40-годишна възраст. Всеки трети пациент с пернициозна анемия изявява АТБ, като 30-50% имат позитивни титри на МАТ. Тиреоидното заболяване може да предшества или последва анемията. При хипертиреоидните болни преобладава кръвна група “О”, а при хипотиреоидните – “А”. Асоциацията с кръвната група би могла да представи генетична връзка или някакъв мембранен феномен, имащ отношение към предразположеността за тези заболявания[1,12].

Кожните прояви на АПС-3С предшестват ендокринопатията с години. Витилиго се установява предимно по ръцете, предмишниците и лицето. Алопеция ареата се среща в 7-27% при болни с АТБ в сравнение с общата популация – 1.7%. Постигането на хормонална ремисия подобрява или стационира кожните прояви[1].

 
Диагноза

Диагностичният протокол при съмнение за АПС включва два главни подхода:

  • Изследване на органоспецифични антитела с цел доказване автоимунната природа на заболяванията; откриване на рисковите за по-нататъшна изява на заболяване лица; проследяване на родствениците на болен с доказан АПС. Цялостният пакет включва 21α-хидроксилазни и 17α-хидроксилазни стероидклетъчни антитела; пероксидазни и тиреоглобулинови антитела; GAD65 и антиинсулинови антитела; париетогастрални антитела.
  • Оценка степента на органна дисфункция (надбъбречнокорова, тиреоидна, островно-клетъчна) при антитяло-позитивни лица.

Децата с кожно-лигавична кандидоза (особено ако са засегнати две деца от една фамилия), подлежат на имунологични, биохимични и клинични тестове за доказване на някои от компонентите на АПС-1. Веднъж на 6 месеца–1 година трябва да се проследяват паратхормон, надбъбречни антитела, париетогастрални антитела, ТАТ, МАТ (ТПО), а в пубертета – ФСХ и ЛХ.

  
Диференциална диагноза

Изявата на различни нарушения в един и същи индивид често е свързано с припокриване на симптомите и диференциално-диагностични затруднения. Най-чести диагностични грешки са отчитане на надбъбречнокоровите, тиреоидните и гонадните нарушения в рамките на АПС като резултат от хипопитуитаризъм. Ако при пациент с АПС-2 се установи хипокалциемия, по-вероятната диагноза е цьолиакия, а не хипопаратиреоидизъм, тъй като последният е по-типичен за АПС-1.

В диференциално-диагностичен план трябва да се имат предвид различни синдроми, при които засягането на няколко ендокринни жлези не е резултат от автоимунен процес, а следствие на генетични аномалии, инфилтративни процеси и др. Син­дромът на Down се асоциира с развитие на ЗД и тиреоидит. Пациенти с тризомия-21 имат също и Т-клетъчни аномалии. При Turner синдром с неговите генетични варианти често се срещат ендокринни нарушения (над 30% тиреоидит на Хашимото, около 5% – ЗД тип 1). При пациенти с конгенитална рубеола съществува 20% риск от развитие на ЗД и по-висок от нормалния риск за тиреоидит и хипотиреоидизъм. Тимомите (малигнени и по-рядко бенигнени) се асоциират с миастения гравис в >50% от случаите, с АТБ ­– в около 2%, с надбъбречнокорова недостатъчност – в 0.2%. Синдромът на Di George се манифестира с неонатална тетания, лицеви деформации, аномалии на големите съдове и е резултат от дисембриогенеза на тимуса и паращитовидните жлези. Пациентите развиват хипопаратиреодизъм и кожно-лигавична кандидоза, които обикновено се диагностицират в детството, т.е. клиника подобна на АПС-1, но с различна генетична база. Миотоничната дистрофия е често асоциирана с тестикуларна атрофия, алопеция, по-рядко ЗД (с инсулинова резистентност). Kearns-Sayre синдром, известен още като окулокраниосоматична нервно-мускулна болест, е рядък и често се съчетава с панхипопитуитаризъм, хипопаратиреоидизъм, хипогонадизъм, ЗД тип 1. Налице е и прогресираща миопатия – диагнозата се поставя с мускулна биопсия. Wolfram синдром или DIDMOAD (диабетес инсипидус, диабетес мелитус, оптична атрофия, глухота има автозомно-рецесивно унаследяване, не е асоцииран с HLA-DR3 и -DR4, но се допуска HLA-DR2 асоциация. POEMS синдром включва плазмоклетъчна дискразия с полиневропатия, органомегалия, ендокринопатия, М-протеинемия и кожни лезии с хиперпигментации.

Половината от случаите се манифестират със ЗД, в 70% се изявява първичен хипогонадизъм. Налице са хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, прогресираща полиневропатия и остеосклеротични лезии. Не са доказани циркулиращи автоантитела или други имунологични нарушения. Хемохроматозата често се манифестира с абдоминални болки, слабост, кожни лезии с хиперпигментации – симптоми, наподобяващи Адисоновата болест. При отлагане на желязо в панкреаса и хипофизата, се изявява клиника, подобна на АПС-2.

  
Лечение

Ключът към успешното лечение на АПС е откриването им в най-ранен или субклиничен стадий. Терапията на органната недостатъчност е хормонално заместителна и по същество е сходна на тази при изолираните форми на ендокринна инсуфициенция[1,5].

Препоръките за лечение на АПС-1 се основават на имунна супресия и модулация с глюкокортикоиди като преднизон, циклоспорин, калциневринови инхибитори – такролимус и сиролимус, метотрексат, микофенолат мофетил и инхибитор на CD20 – ритуксимаб. Те се използват за лечение специално на автоимунен хепатит, ентеропатия, тубуло-интерстициален нефрит, интерстициална белодробна болест, кератоконюнктивит[1,5,13]. При лечение на хипопаратиреоидизма в рамките на АПС-1 трябва да се има предвид, че кандидиазата потиска активността на 25-хидроксилазата в черния дроб, поради което средство на избор е активният метаболит на витамин D  – 1.25(ОН)D3 (препарат Rocaltrol). От критична важност е да се изключи хипопаратиреоидизъм при надбъбречнокорова недостатъчност, тъй като глюкокортикоидното лечение може да обуслови рязко снижение на серумния калций със сериозни последици особено при деца. Снижение на калциемията може да настъпи и при заместителна естрогенна терапия за овариални нарушения след пубертета. Съществен терапевтичен проблем представлява кандидозата при АПС-1 – лечението с амфотерицин В и кетоконазол изисква строг контрол на надбъбречната функция поради риска от медикаментозен хипокортицизъм. Наличието на малабсорб­ция трябва да се има предвид за коригиране дозировката на лекарствените средства[1,5].

В заключение, АПС не са механичен сбор от няколко болестни единици, а представляват съвкупни, динамични системи, които могат да се повлияват както взаимно, така и от факторите на околната среда. Спирането на автоагресията в един ранен, обратим стадий би предотвратило множествения деструктивен процес и последствията от него.

 
 

 
 
книгопис:
1.    Husebye ES, Anderson MS, Kampe O. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N Engl J Med 2018; 378: 1132-1141.
2.    Sperling M, Yau M. Autoimmune Polyglandular Syndromes. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279152/
3.    Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(8): 2843-2850.
4.    Anderson MS, Su MA. AIRE expands: new roles in immune tolerance and beyond. Nat Rev Immunol 2016; 16(4): 247-258.
5.    Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009; 265: 514-529.
6.    Finnish-German APECED Consortium. An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. Nat Genet 1997; 17: 399-403.
7.    Schmidt MB. Eine biglandulare Erkrankung (Nebennieren und Schilddruse) bei Morbus Addisonii. Verh Dtsch Ges Pathol 1926; 21: 212-221.
8.    Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 2068-2079.
9.    Dalin F, Nordling Eriksson G, Dahlqvist P, et al. Clinical and immunological characteristics of autoimmune Addison’s disease: a nationwide Swedish multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102: 379-389.
10.    Grozeva G. Autoimmune Polyglandular Syndromes and diabetes. Science Endocrinology 2010; 2: 77-78.
11.    Grozeva G, Atanasova I, Lozanov B. Autoimmune polyendocrine syndrome type III-A in patients with thyroid autoimmune diseases. Endocrinology 2001; VI, 2: 24–28.
12.    Weetman A, DeGroot LJ. Autoimmunity to the Thyroid Gland, in Endotext, L.J. De Groot, et al., Editors. 2000: South Dartmouth (MA).
13.    Kisand K, Peterson P. Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy. J Clin Immunol 2015; 35(5): 463-478.