Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Имунотерапия в лечението на белодробен карцином

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Наталия П. Чилингирова, дм
МУ-Плевен


Ракът на белите дробове все още се счита за водеща причина за смърт, свързана с онкологично заболяване и дълго време е бил предизвикателство както за изследователите, така и за клиницистите. Последното десетилетие се определя като време за научен и клиничен прогрес, който на практика промени лечебния подход при рака на белия дроб и пренаписа терапевтичните парадигми, като представи нови лечебни подходи, а именно таргетните и имунотерапиите. Тази статия има за цел да опише накратко някои от основните и най-важ­ни постижения на имунотерапията, които промениха рутинната клинична практика, като акцентира на тези основни повратни моменти.

Ключови думи: рак на белия дроб, недребноклетъчен белодробен карцином, дребноклетъчен белодробен карцином, имунотерапия, чекпойнт инхибитори

Ракът на белия дроб е на първо място по заболеваемост и водеща причина за смърт при мъжете, като съществува тенденция за непрекъснато нарастване на честотата и при жените. В началото на 20-ти век е бил сравнително рядко диагностицирано заболяване, докато в края на века се превръща в едно от най-тежките и чести онкологични заболявания. Като социално-значимо заболяване поради широкото разпространение, водещо до икономически, социални и демографски щети, при рака на белия дроб броят на заболелите се изравнява почти с този на починалите – над 2 млн. нови случая и 1.7 починали (1 от 4 смъртни случая от рак се пада на рака на белия дроб), като всяка година повече хора умират от рак на белия дроб, отколкото от колоректален рак, рак на гърдата и на простатата взети заедно. Честотата на новите случаи и смъртността от рак на белия дроб видимо се увеличава от 1930 г. насам[1]. За 2018 г. ракът на белия дроб е най-често диагностицираното онкологично заболяване (11.6% от всички случаи) и водеща причина за смърт (18.4% от всички случаи), като тенденциите се запазват и в следващите години[2].

С 4 064 новодиагностицирани случаи и 3 594 починали, за 2013 г. в България ракът на белия дроб е най-честото злокачествено заболяване при мъжете и е шесто по честота при жените, като представлява 19.1% от всички злокачествени заболявания при мъжете и 5.1% от тези при жените. Най-честото злокачествено заболяване при мъжете и шесто по честота при жените през 2012 г. Тенденциите в заболяемостта и смъртността показват увеличение и при двата пола и са по-високи от средните за Европа. Около 70% от пациентите все още се диагностицират в напреднал (III, IV) стадий на заболяването[3], което неминуемо извежда ключовата роля на лекарственото лечение като терапевтичен подход на избор.

Докато преди 10 години средната преживяемост на пациент с мета­статичен недребноклетъчен белодробен карцином е около година, то днес, с наличните иновативни терапии, бихме могли да се похвалим с напредък. Опитите на съвременната медицина да се подобри прогнозата доведоха не само до по-добро разбиране на етиологията му, но и на подлежащите генетични и имунологични механизми за развитие и ре­зистентност към лечение на всеки отделен тумор. Логично, в терапевтичен аспект, редом с конвенционалната химиотерапия и таргетна такава, все по-голямо внимание се обръща на ролята на имунотерапията в лечението на белодробния карцином. Имунотерапията може да се дефинира като широк клас терапевтични подходи, целящи да повишат имуномедиираното унищожаване на туморните клетки и сега се приема като третото основно направление в терапията на белодробния карцином след химио- и таргетната терапия. От исторически аспект се приема, че имунотерапията има минимален ефект при рака на белия дроб, в резултат на което се наложило схващането, че белодробният карцином е неимуногенен[4]. Подобна теза обаче бива опровергана преди няколко години, когато на базата на многоцентрови рандомизирани проучвания и продължили дълго преди това научни разработки се доказва, че имунотерапията всъщност има място в лечението на белодробния карцином и би могла да промени терапевтичните възможности и перспективи.

Именно затова в последните години имунотерапията се развива като обещаваща област на научни изследвания и в частност с потенциални ползи за претретирани пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином. Има различни начини да се активира имунната система и те се класифицират в следните категории: модификатори на биологичния отговор (напр. цитокини, колонии стимулиращи фактори), моноклонални антитела, ваксини и клетъчна имунотерапия (дендритни клетки – DC, NK-клетки, Т-клетки). Понастоящем в терапевтичен аспект освен стандартните химиотерапевтични режими разполагаме с таргетна терапия (моноклонални антитела – bevacizumab, ramucirumab и necitumumab) и checkpoint инхибитори (atezolizumab, nivolumab и pembrolizumab, като pembrolizumab е показан и за първа линия на лечение).

Anti-CTLA-4: Моноклоналните антитела срещу CTLA-4 пречат на връзката между CTLA-4 и неговите лиганди (CD80/CD86), в резултат на което се блокира сигналът за инхибиране от CTLA-4 и последващото увеличаване на активацията и пролиферацията на туморно специфичните Т-клетки, което позволява да се осъществи ефективен имунен отговор срещу тумора[5]. С този механизъм на действие на база на няколко клинични проучвания ipilimumab е одобрен за лечението на меланома[6], а в последствие и за белодробния карцином. При checkpoint инхибиторите при част от пациентите първоначално се наблюдава прогресия на заболяването в образните изследвания съгласно Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), след което отговор към терапията (наблюдавано в проучванията с меланом)[7], което извежда използването и на модифициран RECIST. По отношение на токсичността се наблюдават най-често диария, колит, хипофизарна дисфункция – реакции, свързани с инхибирането на CTLA-4[8].

Anti-PD-1 и anti-PD-L1: PD-1 (programmed death receptor 1) е рецептор на повърхността на Т-клетките, част от B7-CD28, експресиран на T-клетки, B-клетки, NK-клетки, активирани моноцити и дендритни клетки. Ролята на PD-1 е да ограничи автоимунитета като съинхибира контролните пунктове, експресирани върху Т-клетките и други имунни клетки, включително тумор инфилтриращи лимфоцити[9]. Има два лиганда: PD-L1/B7-H1 (programmed death receptor ligand 1) и PD-L2/B7-DC (programmed death receptor ligand 2)[10].

На база на наличните научни данни и данните от клиничната практика към момента, биха могли да се направят няколко извода по отношение на приложението на имунотерапията.

  
Имунотерапия във втора линия на лечение

Имунотерапията демонстрира сигнификантна полза по отношение на общата преживяемост при авансиралия НДРБД. Инхибирането на PD-1 оста първоначално показва успехи при претретирани пациенти с напреднал белодробен карцином, както и при меланома и реално постави началото на ерата на имунотерапията в това онкологично направление. Бива одобрен nivolumab, както и други PD-1 и PD-L1 инхибитори като втора линия на терапия при авансирал и метастатичен белодробен карцином. Чек пойнт инхибиторите доказват значими ползи и терапевтично предимство в сравнение с крайъгълния камък на лечение до онзи момент във втора линия, а именнo docetaxel. От 2016 г. те са общодостъпни за ежедневната клинична практика (nivolumab, pemprolizumab), в последствие и atezolizumab. По-добрият отговор на лечение при тежко претретирани пациенти, които демонстрират изнесените първоначално данни за имунотерапия при група пациенти с НДРБД на редица научни събития през 2012 и 2013 г., логично повдигат въпроса за ползата от този терапевтичен подход в първа линия на лечение.

  
Имунотерапия в първа линия на лечение

Pembrolizumab доказва значителна полза при пациенти с НДРБД и висока PD-L1 експресия (>50%), като резултатите са изнесени в проучването KEYNOTE-024, където pemprolizumab е сравнен спрямо одобрения за дадената хистология платина базиран режим при пациенти с висока PD-L1 експресия и без данни за активиращи EGFR мутации или ALK пренареждане. Към юли 2017 г., при средно проследяване на пациентите от 25.2 месеца, 73 пациенти в рамото с pembrolizumab и 96 в рамото с химиотерапия са починали. Средната OS е 30 месеца (95%CI) при pembrolizumab и 14.2 месеца (95%CI, 9.8-19.0 месеца) при химиотерапията (HR, 0.63; 95%CI, 0.47-0.86). 82 пациенти от рамото с химиотерапия преминават в това с pembrolizumab. Като се вземе предвид и това HR за OS за pembrolizumab спрямо химиотерапия е 0.49 (95%CI, 0.34-0.69). Свързани с лечението странични реакции от 3 до 5 степен са по-редки в рамото с pembrolizumab, сравнено със стандартната химиотерапия (31.2% спрямо 53.3% респективно)[11]. Резултатите на проучването по всички първични и вторични цели практически променят подхода на лечение при така селектираната група от пациенти с авансирал или метастатичен белодробен карцином. Логично се постави въпросът за идентифицирането на маркери за отговор към имунотерапия, като акцентът е поставен върху тестването за PD-L1 експресия. Обръща се внимание и на други маркери (като TMB, MSI), като е трудно да се определи универсален такъв, който да отговори на всички критерии. По-скоро съвкупността от изследване на няколко маркера би имала най-голяма стойност за отговор към терапията. Важно е да се отбележи, че при пациенти с активиращи мутации или ALK пренареждане препоръчителният избор на първа линия терапия е таргетната, като внимателно се мониторира терапевтичният отговор.

  
Комбинирани режими

Комбинацията на имуно-химиотерапия е супериорна спрямо химиотерапия, независимо от нивото на PD-L1 експресия. Резултатите са от проучването KEYNOTE-189 – първа линия комбинация carboplatin pemetrexed, със или без pembrolizumab при пациенти, негативни за EGFR и ALK, неплоскоклетъчен НДРБД, независимо от експресията на PD-L1. Към септември 2018 г. при средно време на проследяване на пациентите от 23.1 месеца, актуалната средна OS (95%CI) е 22.0 (19.5 до 25.2) месеца в рамото на комбинация с pembrolizumab спрямо 10.7 (8.7 до13.6) месеца в рамото с комбинация на химиотерапия и плацебо (HR, 0.56; 95%CI, 0.45-0.70). Средната (95%CI) PFS е 9.0 (8.1-9.9) месеца и 4.9 (4.7 до 5.5) месеца респективно (HR, 0.48; 95%CI, 0.40-0.58). Ползи за OS и PFS в рамото с pembrolizumab са наблюдавани независимо от PD-L1 експресията или наличието на чернодробни или мозъчни метастази. Честотата на странични ефекти степен 3-5 е сходна в двете рамена – комбинация с pembrolizumab (71.9%) и в рамото с плацебо (66.8%)[12]. Супериорни са резултатите на комбинацията carboplatin-taxane със или без pembrolizumab при авансирал плоскоклетъчен НДРБД независимо от експресията на PD-L1 (KEYNOTE-407). Тези проучвания демонстрират сигнификантно подобрение в свободната от прогресия преживяемост (PFS), общата преживяемост (OS), степента на отговор при комбинацията на химио- и имунотерапия, при сравнително ниско увеличение на общата токсичност на проведеното лечение. Логично остава дискутабилен въпросът дали пациенти с висока PD-L1 експресия могат да започнат с комбинация имуно-химиотерапия или само имунотерапия. Аналогично IMpower130 също показва сигнификантно клинично подобрение в OS и в PFS за комбинацията atezolizumab с chemotherapy спрямо само химио­терапия в първа линия на лечение за пациенти в IV клиничен стадий неплоскоклетъчен НДРБД и без активиращи EGFR мутации или ALK пренареждане[13]. Комбинираните режими определено се налагат като подход и насочват вниманието и към други дори тройни комбинации, напр. проучването IMpower150, което утвърждава приложението на atezolizumab, bevacizumab, palitaxel, carboplatin в първа линия на лечение на пациенти с неплоскоклетъчен НДРБД, където отново е отчетено подобрение в преживяемостта при приложението на тройната комбинация[14].

    
Консолидираща терапия

Консолидиращата терапия с durva­lu­mab сигнификантно подобрява преживяемостта и дефинира нов стандарт за терапевтичен подход при пациенти в III стадий нерезектабилен НДРБД след отчетен ефект от проведената химио-лъчетерапия. В проучването PACIFIC пациенти в нерезектабилен III стадий НДРБД, независимо от PD-L1 експресията, получават durvalumab или плацебо на всеки 2 седмици, ако нямат прогресия след приключването на химио-лъчетерапията. Консолидиращата терапия с durvalumab първоначално получава одобрение от FDA поради подобрената PFS; а по-късно са изнесени и данни за подобрение в OS, без значително нарушаване на качеството на живота. Средната PFS при приложението на Durvalumab е 17.2 месеца, сравнена с 5.6 месеца в рамото с плацебо (HR за прогресия на заболяването или смърт 0.51; 95%CI, 0.41-0.63). Средното време до поява на далечни метастази или смърт е 28.3 месеца в рамото с durvalumab спрямо 16.2 месеца в това с плацебо (HR 0.53; 95%CI, 0.41-0.68)[15].

  
Дребноклетъчният белодробен карцином (ДРБД)

Стандарт в лечението на напредналия extensive-stage ДРБД е терапията с cisplatin или carboplatin плюс etoposide като дълги години никое проучване не можа да отчете резултатите спрямо този режим. Наскоро проучването IMpower 133 демонстрира сигнификантна полза за OS от комбинацията atezolizumab и carboplatin-etoposide (при средно време на проследяване от 22.9  месеца, средна OS – 12.3 месеца за пациенти в рамото с atezolizumab и 10.3  месеца за плацебо групата (HR 0.76; 95%CI, 0.60-0.95; р = .0154), което на практика дефинира нов стандарт за първа линия на лечение при ЕD НДРБД[16,17]. Междувременно проучването CASPIAN също демонстрира сходни резултати на durvalumab в комбинация с cisplatin или carboplatin и etoposide за същата индикация. Durvalumab плюс platinum-etoposide се асоциира със значимо подобрение на OS, HR 0.73 (95%CI, 0.59-0.91; p=0.0047); средна OS е 13 месеца (95%CI, 11.5-14.8) в рамото с durvalumab плюс platinum-etoposide срещу 10.3 месеца (9.3-11.2) в рамото с platinum-etoposide при 34% (26.9-41.0) спрямо 25% (18.4-31.6) от пациентите живи на 18-и месец. Обръща се внимание обаче на малката полза за общата преживяемост на всички гореизброени режими (около 2 месеца в сравнение с химиотерапия), но реалната клинична полза е при група от пациентите. При всички случаи обаче имунотерапията остава единственият нов подход от много години насам, интегриран в лечението на напредналия дребноклетъчен карцином[18].

 
Потенциални маркери

Навлизането на имунотерапията утвърди безпрецедентни за реалната клинична практика, но все още остава нуждата от биомеркери за точна преценка на клиничния отговор. Въпреки че определени маркери вече са валидирани за потенциалната полза от лечение (PD-L1, mismatch repair, микросателитна нестабилност – MSI), то други все още се обсъждат предвид нуждата от ястни предиктори за отговор и резистентност към терапията: мутационен индекс, полимеразни мутации, ракови неоантигени, тумор инфилтриращи лимфоцити, транс­крипционни сигнатури за имунен отговор, маркери за резистентност, както и микробиома.

  
Имуномедиирани нежелани реакции (irAEs)

Нов тип терапия дефинира нова група странични ефекти. Петдесет и повече процента от пациентите, лекувани с чекпойнт инхибитори имат определени нежелани реакции от обрив или локално възпаление до тежки такива като диабет тип 1, тиреоидити и кардиологични проблеми.

Докато честотата на странични реакции е голяма, тежестта им варира, като само малък процент от пациентите реално имат сериозни и животозастрашаващи такива. irAEs зависят от таргетирания сигнален път[19,20].

Имайки предвид прогреса на имунотерапията през последните години, очакванията са този терапевтичен подход да продължи да се развива и да изследва своите възможности не само при авансиралия и метастатичен ДРБД и НДРБД, но и в по-ранните стадии на заболяването, както и в различни режими на комбинация, където трябва да се търси златната среда между ползата и качеството на живот на пациента и токсичността от приложеното лечение.
 
   
 

    
книгопис:
1.    Carole A. Ridge, Aoife M. McErlean, FFRRCSI, Michelle S. Ginsberg, Epidemiology of Lung Cancer Semin Intervent Radiol. 2013 Jun; 30(2): 93–98.
2.    Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, Globocan data 2012.
3.    Valerianova Z, Atanasov T, Vukov M, Cancer Incidence in Bulgaria, 2014 & 2015, Volume XXV 2017.
4.    Holt GE, Podack ER, Raez LE. Immunotherapy as a strategy for the treatment of non-small-cell lung cancer. Therapy 2011;8:43-54.
5.    Pentcheva-Hoang T, Corse E, Allison JP. Negative regulators of T-cell activation: potential targets for therapeutic intervention in cancer, autoimmune disease, and persistent infections. Immunol Rev 2009;229:67-87.
6.    Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23.
7.    Pennock GK, Waterfield W, Wolchok JD. Patient responses to ipilimumab, a novel immunopotentiator for metastatic melanoma: how different are these from conventional treatment responses? Am J Clin Oncol 2012;35:606-11.
8.    Di Giacomo AM, Biagioli M, Maio M. The emerging toxicity profiles of anti-CTLA-4 antibodies across clinical indications. Semin Oncol 2010;37:499-507.
9.    Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol 2012;24:207-12.
10.    Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 2002;8:793-800.
11.    Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol, 2019 Mar 1;37(7):537-546. doi: 10.1200/JCO.18.00149.
12.    Shirish Gadgeel; Delvys Rodríguez-Abreu; Giovanna Speranza et al Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer.
13.    West H, McCleod M, Hussein M et al, Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):924-937.
14.    Mark A. Socinski, Robert M. Jotte Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC N Engl J Med 2018; 378:2288-2301.
15.    Scott J. Antonia, M.D., Ph.D., Augusto Villegas Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC N Engl J Med 2018; 379:2342-2350.
16.    Reck M, Liu SV, Mansfield AS, et al. IMpower133: updated overall survival (OS) analysis of first-line (1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Presented at ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract 1736O.
17.    Horn L, Mansfield AS, Szcesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379:2220-2229.
18.    Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.
19.    Arabella Young, Zoe Quandt and Jeffrey A. Bluestone The Balancing Act between Cancer Immunity and Autoimmunity in Response to Immunotherapy, Cancer Immunology Research, Dec 2018.
20.    June, C., Warshauer, J. & Bluestone, J. Is autoimmunity the Achilles' heel of cancer immunotherapy?. Nat Med 23, 540–547 (2017).