Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Изследване на BRCA 1/2 статус при високостепенен овариален карцином. Етично задължение, а не терапевтична възможност

виж като PDF
Текст A
д-р Ася Консулова, дм1,2*, д-р Мариела Борисова, дм2,3, д-р Красимира Желязкова4, д-р Красимир Николов1, д-р Ярослава Маринчева1,2, д-р Елица Валериева2,5, д-р Христина Ивановска2,6, д-р Благовеста Генева1, д-р Теодор Попов1, д-р Ангел Йорданов7*, дм
1Комплексен онкологичен център, гр. Бургас; 2Жените в онкологията – България; 3EXTRO-Lab, Department of Therapeutic Radiology and Oncology, Medical University of Innsbruck; Tyrolean Cancer Research Institute; 4АМСЦМП „Виталити”, гр. Варна; 5САГБАЛ „Д-р Щерев”, гр. София; 6СБАЛОЗ „Марко А. Марков”, гр. Варна; 7УМБАЛ „Д-р Георги Странски”, гр. Плевен; *Автори с еднакъв принос


Много научни публикации през последните години определиха ролята на патогенните мутации в гените BRCA 1/2 като ключови не само за предикция при лечение на пациентките с високостепенен овариален карцином (ВСОК), но и като основен прогностичен фактор с голямо клинично значение. Тези данни доведоха до промяна в съвременното разбиране и рутинна клинична практика: изследването за мутации в BRCA 1/2 се наложи като диагностична процедура, а не като възможно изследване при рецидив на болестта. Поради липсата на организирано изследване чрез национална реимбурсация, търсенето на мутации в BRCA 1/2 към момента е само възможност при решение на лекуващия екип.

Обобщавайки данните от голяма онкологична институция смятаме, че търсене на мутации в BRCA 1/2 не трябва да се счита като възможност, а е етично задължение още при диагноза на ВСОК. Описанието на трудностите в този процес идентифицира и места за подобрение, както и липса на ключови звена, чието организиране би подобрило лечебно-диагностичния процес на жените с ВСОК в България.

Ключови думи: високостепенен овариален карцином, BRCA 1, BRCA 2, лечение, обща преживяемост

 
Въведение

Около 10-15% от пациентките с епителен овариален карцином (ЕОК) са свързани с носителство на патологични мутации в гените BRCA 1 или 2 (mBRCA 1/2) като при високостепенните ЕОК (ВСОК), които са с най-агресивно клинично поведение и къса преживяемост, този процент нараства до 20[1,2]. От друга страна, около 40% от наследствените карциноми се дължат на носителство на герминативни мутации в BRCA 1/2 (gmBRCA 1/2)[3], въпреки че носителството на мутации в тези гени в общата популация е под 1%[4]. Освен значение за дефиниране на група с висок риск от развитие на ОК, насочваща към провеждане на селективен скрининг с цел риск-редуцираща хирургия при здрави носители на gmBRCA 1/2[5,6] мутациите в тези гени имат и предиктивно значение. С данните за дефицит на хомоложната рекомбинация при носителство на мутации (вкл. mBRCA 1/2) и разработване на поли-АДФ рибоза полимеразните инхибитори (PARP инхибитори), които не позволяват репарация на увредите в ДНК, търсенето на тези мутации се наложи в клиничната практика за избор на лечение при платина-чувствителен рецидив на болестта.

Поддържащо лечение с PARP инхибитори след отговор към платина-съдържаща химиотерапия (ХТ) вече е възможно и като част от началното поведение след диагноза на ВСОК. По тази причина молекулярно-генетичната информация за статус на BRCA 1/2 се наложи като необходима част от началната диагноза на болестта, а не само при прогресия или рецидив в хода на проследяване след начално лечение.

Представяме данните от пациенти, провеждащи лечение в Комплексен онкологичен център – Бургас. Те подкрепят тази световна практика и в България. Така се надяваме допълнително да подкрепим мотивацията за въвеждане на национална политика за реимбурсация на молекулярно-генетичното изследване като част от диагностичния алгоритъм при ВСОК.


Какво се случва в България?

Според данни от Българския раков регистър всяка година има ≈800 новодиагностицирани случая в България[7]. Стандартизираната по възраст преживяемост на пациентките, диагностицирани с ОК до 2007 г. в България, е по-ниска от средната за Европа (Фиг. 1), независимо от период на проследяване и възраст при диагноза[8].

Фигура 1: 5-годишна стандартизирана по възраст относителна преживяемост при пациентки с ОК в България и Европа според Европейската информационна система за рака (European Cancer Information System, ECIS)

  
Клинично поведение при ВСОК

Системното лекарствено лечение при ОК води до висок процент на клиничен отговор в >80%, но при все това >70% от пациентките развиват последващ рецидив на болестта в рамките на 3 години след лечение. Преди ерата на търсене на мутации в BRCA, лечението с bevacizumab беше единствена терапевтична възможност за поддържащо лечение. При пациенти с доказана патогенна мутация в BRCA1/2 (mBRCA 1/2) и платина-чувствителен рецидив от ОК може да се прилага последващо поддържащо лечение с PARP-инхибитори. PARP-инхибиторите, които са одобрени за лечение на ОК в стадии III и IV, са olaparib, rucaparib и niraparib. Първият одобрен в света и към момента единствено реимбурсиран в България е olaparib, който е и най-широко проученият PARP инхибитор. PARP инхибиторите се използват като поддържащо лечение след постигане на отговор от II или последваща линия платина-базирана ХТ при пациенти с ОК с установени патологични варианти на mBRCA ½[9].

Вече има данни за ефект от лечение и след I линия, като са в ход множество проучвания за място в ранните етапи на лечение и при липса на носителство на mBRCA 1/2. Към момента при платина-резистентна болест PARP инхибицията не се прилага рутинно, но вече има първите окуражаващи данни за полза при пациенти с gmBRCA ½[10]. Този клас медикаменти намира място при лечение и на други карциноми, свързани с gmBRCA 1/2, като карцином на гърда, панкреас, простата и други. PARP-инхибиторите се прилагат и като поддържащо лечение след II линия и при пациентки с платина-чувствителен рецидив на ОК с „див“ тип (немутирал) варианти на BRCA 1/2, тъй като вече има данни за удължаване на преживяемостта и при тази група пациентки[11].

Всички тези данни обосновават логично мястото на генетичното изследване на BRCA 1/2 още при диагноза на ВСОК, когато се изгражда началният скелет на планувания терапевтичен континуум. В днешно време решения за лечение, без наличие на цялата необходима информация, са инсуфициентни и не обхващат изцяло възможностите на съвременната медицина.


Материали и методи

Обект на настоящия анализ са всички пациенти, при които е проведен молекулярно-генетичен анализ (МГА) за търсене на соматични (s) или герминативни (g) mBRCA 1/2 от кръв или туморна тъкан в Комплексен онкологичен център – Бургас, за периода декември 2016 – юли 2020 г.

Всички пациентки са подписали информирано съгласие за провеждане на изследването. До месец 09.2019 г. всички изследвани пациентки са само с платина-чувствителен рецидив от ВСОК, които преди МГА са получили поне две линии системна химиотерапия. Изследваните след м. 09.2019 г. пациентки обхващат и пациенти с метастатичен HER2 негативен карцином на гърда (КГ), мъже с КГ и новодиагностицирани пациентки с ВСОК. Всички пациентки са от бялата раса и само при две пациентки има пряка родствена връзка (майка и дъщеря). В настоящия анализ са включени само пациентки с ВСОК, като предвид различните критерии на подбор за МГА, пациентите са разделени в две групи: изследване преди и след м. 09.2019 г.


Резултати

От всички 78 пациенти, при които е проведен МГА на BRCA 1/2 до м. 07.2020 г., обект на настоящия анализ са 68 пациентки с ВСОК (65 със серозен, 1 със светлоклетъчен и 2 с ВСОК и поне още една карциномна локализация). От останалите 10 изследвани, 7 пациентки са с луминален или тройнонегативен метастатичен карцином на гърда, 1 е с двойна карциномна локализация (карцином на гърда и белодробен карцином) и 2 пациенти са с карцином на гърда при мъжа. Поради различните характеристики на изследваните пациентски популации, данните за тях са разделени в две групи. Характеристиките на пациентите и тяхната болест са обобщени в Табл. 1А (преди м. 09.19) и Табл. 1 Б (след м. 09.19).

Таблица 1А: Характеристика на пациентите, включени в анализа до м. септември 2019 г.

 

Всички

mBRCA1

mBRCA2

Див тип BRCA

Брой (%)

40 (100%)

14 (35%)

3 (7,5%)

23 (57,5%)

Средна при диагноза, години (от-до)

56,5 год,

(32-82)

53,1 год,

(32-71)

61,3 год,

(55-65)

58,1 год,

(34-82)

Среден брой линии на лечение преди МГА, (от-до)

2,7 (2-6)

2,6 (2-6)

3,3 (2-4)

2,7 (2-5)

Само с перитонеални метастази, (%)

4 (10%)

2 (14%)

0

2 (9%)

Ретроперитонеални ЛВ, (%)

20 (50%)

8 (57%)

2 (67%)

9 (39%)

Висцерализация, (%)

23 (58%)

6 (43%)

1 (33%)

15 (65%)

2-years средна ОП, %

86,8%

91,7%

100%

86,4%

Лечение с PARP инхибитори

20

12

3

5

Средна продължителност на лечение, мес, (от-до)

10,5 (2-34)

12,3 (2-34)

11,3 (5-17)

5,4 (2-8)

   

Таблица 1Б: Характеристика на пациентите, включени в анализа след м. септември 2019 г.

 

Всички

mBRCA1

mBRCA2

Див тип BRCA

Брой (%)

28 (100%)

9 (32,1%)

-

19 (67,9%)

Средна при диагноза, години (от-до)

55,0 год, (40-73)

60,9 год,(46-69)

-

57,4 год,(40-73)

Среден брой линии на лечение преди МГА, (от-до)

0,04 (0-1)

0

-

0,05 (0-1)

Само с перитонеални метастази, (%)

7 (25%)

3 (33,3%)

-

4 (21,1%)

Ретроперитонеални ЛВ, (%)

14 (50%)

7 (77,8%)

-

7 (36,8%)

Висцерализация, (%)

6 (21,4%)

2 (22,2%)

-

4 (21,1%)

Лечение с PARP инхибитори

4

3

-

1

Средна продължителност на лечение, мес, (от-до)

4 (1-6)

3,7 (1-5)

-

6 (6-6)

     

Дискусия

Представените данни са изключително оскъдни и предварителни към момента. Проследяването на пациентките, изследвани след септември 2019 г., е в рамките на няколко месеца и е недостатъчно за заключения относно преживяемост. Прави впечатление обаче промяната в диагностично-лечебния подход през последните месеци, която се забелязва и в други третични центрове за лечение на ОК в България. Все още изследване на кръв или туморна тъкан за търсене на mBRCA 1/2 се провежда след консултация с медицински онколог в началото на системно лечение с цел предикция, а не като част от диагностичния процес. Липсва към момента изградена стратегия за рутинен МГА, базиран на хистология, който да бъде провеждан още при диагноза, след начално оперативно лечение или тъканна верификация. По тази причина, както на много места в България, търсенето на mBRCA 1/2 се инициира от медицински онколог, а не от патолог или гинеколог. Вероятно това би могло да се промени в бъдеще, особено при възможност за изследване чрез рутинна процедура, която да бъде реимбурсирана и въведена като национално валидна стратегия.

Към момента МГА в България е възможен единствено чрез програми, спонсорирани от фармацевтичната индустрия и целящи откриване на пациенти, подходящи за лечение с PARP-инхибитори. МГА обаче има много разнопосочни цели: освен важността на тази информация относно лечение на вече диагностицирания ВСОК, носителство на герминативна патогенна мутация, насочва внимание и към преките кръвни родственици на пациентката, поради наличие на риск от развитие на различни карциноми, вкл. ВСОК при все още здрави индивиди. Те биха могли да бъдат подложени на селективен скрининг или превантивна риск-редуцираща хирургия при определена възраст като така бъде намален рискът от развитие на летална онкологична болест. Освен това, развитие на втора карциномна локализация при пациентка с вече диагностициран ВСОК и носителство на gmBRCA 1/2 може да инициира селективен скрининг и/или превантивна риск-редуцираща хирургия и за карцином на гърда примерно. Както и обратното: в нашата серия пациенти две от жените освен ВСОК са имали карцином на гърда и/или панкреас и носителството на генетична патогенна мутация в BRCA 1/2, установено след развитие на втора карциномна локализация, а именно ВСОК.

Така МГА показва ново „генетично“ лице на хистологичния ВСОК. Стъпвайки на основата на хистологията, могат да бъдат подбрани пациентите, при които да се проведе МГА. Стратифицирането на ВСОК според статуса на BRCA 1/2 ще доведе до промяна в клиничното и терапевтичното поведение и до вече доказано подобрение на преживяемостта. Тези данни посочват и нуждата от специалисти, участващи в подбора на индивиди за МГА, неговото провеждане и интерпретацията на резултатите. В България има остра нужда от специалисти в тази област, които да интерпретират получени резултати, да установяват рисковите групи, подлежащи на изследване и скрининг и да проследяват здрави индивиди и техните родственици с носителство на високорискови за карцином гени.

Всички тези неясноти водят до обсъждане на МГА и регистрация на тези случаи към момента само при пациенти с диагностицирана онкологична болест. На този етап обаче е време лечението на пациенти с ВСОК в България да бъде подобрено и да бъде осигурен регулярен достъп до МГА. Това е право на пациентите, което трябва да бъде достъпно още при диагноза, а не обсъждано като евентуална възможност на последващ етап.
 
 
 

 
книгопис:
1.    Norquist BM, Harrell MI, Brady MF, Walsh T, Lee MK, Gulsuner S, et al. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma. JAMA Oncol. 2016;2:482–90.
2.    Ledermann, Jonathan A., Yvette Drew RK. Homologous recombination deficientcy and ovarian cancer. Eur J Cancer. 2016;60:49–58.
3.    Alsop K, Fereday S, Meldrum C, DeFazio A, Emmanuel C, George J, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: A report from the Australian ovarian cancer study group. J Clin Oncol. 2012;30:2654–63.
4.    4Gabai-Kapara E, Lahad A, Kaufman B, Friedman E, Segev S, Renbaum P, et al. Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;11:14205–10.
5.    Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, Ledermann JA. Ovarian cancer. Lancet. 2014;384(9951):1376–88.
6.    Finch APM, Lubinski J, Møller P, Singer CF, Karlan B, Senter L, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32:1547–53.
7.    Валерианова З. АТ, (редактори). ВМ. Заболяемост от рак в България, 2014 и 2015. Български национален раков регистър. София [Internet]. 2017; Available from: https://www.sbaloncology.bg/assets/files/rakov_registar/rakov_registyr_2017.pdf
8.    ECIS. European Cancer Information System. Incidence and moratlity estimates 2018. 2018.
9.    Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;3(9):2495–505.
10.    Kaufman B, Shapira-Frommer R, Schmutzler RK, Audeh MW, Friedlander M, Balmaña J, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015.
11.    Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017.