Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Как да достигаме желания LDL-таргет при лечение на дислипидемиите?

виж като PDF
Текст A
Людмила Владимирова-Китова
МУ-Пловдив


Агресивното поведение в клиничната липидология убедително доказа своите клинични ползи за разлика от хипертензиологията и диабетологията. Абсолютната стойност на основния таргет (LDL-холестерола) вече не подлежи на съмнение на базата на медицина на доказателствата. Дискусията сега е какъв терапевтичен алгоритъм да следваме, за да постигнем тези желани LDL-таргетни стойности за всяка рискова категория пациенти. Най-трудно се достигат тези нива според последните ръководни правила при високорисковите (LDL-таргет <1.8 mmol/l) и много високорискови пациенти (LDL-таргет <1.4 mmol/l), където в повечето случаи се стига до комбинирана терапия.

 
Ниските LDL-таргети са клинично оправдани

Агресивното понижаване на LDL-холестерола намери място в новите ръководни правила за дислипидемии от края на август 2019 г. на Европейското дружество по кардиология[7], които го отличават от тези през 2016 г. При пациенти с умерен, висок и много висок риск таргетите са по-ниски, като само при тези с нисък риск не са променени. От друга страна, новите препоръки фиксират едновременно ≥50% редукция на LDL-холестерола и успоредно с това достигане и на абсолютната стойност. Това налага по-агресивно поведение от преди при всички тези пациенти (Табл. 1)[1-4].

Таблица 1: Корекция в LDL-таргетите в новите Европейски препоръки[7]

Рискови категории

Нови (2019) LDL-C прицелни стойности

Предходни (2016) LDL-C прицелни стойности

Много висок риск, включително Т2DM

Редукция на ≥50% LDL-С и ≤1.4 mmol/L (<55 mg/dl) Атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване и още едно събитие, в рамките на 2 години: LDL-C прицелни стойности <1.0 mmol/L (<40 mg/dL)

<1.8 mmol/L (<70 mg/dL) или ≥50%, ако изходните стойности са 1.8-3.5 mmol/L (70-135 mg/dL)

Висок риск, включително Т2DM

≥50% редукция и <1.8 mmol/L (<70 mg/dL)

<2.6 mmol/L (<100 mg/dL) или ≥50%, ако изходните стойности са 2.6-5.1 mmol/L (100-200 mg/dL)

Умерен риск

<2.6 mmol/L (<100 mg/dL)

<3.0 mmol/L (<115 mg/dL)

Нисък риск

<3.0 mmol/L (<115 mg/dL)

<3.0 mmol/L (<115 mg/dL)

  

Монотерапията със статини в повечето случаи при много високорискови и високорискови пациенти не може да се справи в достигането на тези LDL-таргети[1]. Новото ръководство за дислипидемии[7] ни дава визия за средното намаляване на LDL-холестерола с различните терапии.

Новите поколения статини нямат предимства в агресивността спрямо LDL-таргетите, а в ефекта върху HDL-холестерола (визирайки Pitavastatin) (Табл. 2).

Таблица 2: Интензивност на липидорегулиращата терапия[7]

ЛЕЧЕНИЕ

СРЕДНА

LDL-РЕДУКЦИЯ

Умерено интензивна статинова терапия

≈30%

Високоинтензивна статинова терапия

≈50%

Високоинтензивна статинова терапия плюс Ezetimibe

≈65%

PGSK9 инхибитори

≈60%

PGSK9 инхибитори плюс високоинтензивна статин

≈75%

PGSK9 инхибитори плюс Ezetimibe

≈85%

  

На този етап на познанието терапията със статини е базова терапия, а останалите терапии се препоръчват в контекста на комбинация с тях.

Само в случаи на истински статинов интолеранс може да не даваме статини. През погледа на клинициста той е много рядък след като изключим всеки един предразполагащ фактор за неговата поява – хипотиреоидизъм, дефицит на Витамин Д3, алкохол, висока доза статин, креатенинов клирънс.

LDL-холестеролът има както причинен, така и кумулативен ефект върху сърдечно-съдовите събития. Днес максимата „колкото по-ниско, толкова по-добре“ се предeфинира в „колкото по-рано, толкова по-добре“. Фамилните форми на дислипидемии започват лечение още след 10-годишна възраст. Освен ранното лечение при фамилните форми се преследват агресивни таргети, за да се изравни рискът с тези без дислипидемия[2,3].


Статините сами лимитират своя ефект

Статиновата терапия може и в своите най-високи препоръчани дози да достигне до 55-60% намаляване на LDL-холестерола. След 30 години от използването на статините в практиката се установи, че те лимитират своя ефект и при удвояването на дозата не се добавят повече от 6% в редукцията на LDL-холестерола[1]. Причината е в интимните компенсаторни патофизиологични механизми, като реакция на инхибирането на скоросто-определящия етап в чернодробната холестеролова синтеза със статини. Циркулиращите плазмени нива на холестерола имат два основни източника:

  • Производство на холестерол от черния дроб и периферните тъкани.
  • Абсорбцията на диетичния и жлъчен холестерол в стомашно-чревния тракт.

Основавайки се на тези базисни патофизиологични механизми на липидната хомеостаза настъпи ренесанс към групата на блокерите на холестероловата адсорбция, какъвто е Ezetimibe. Поради факта че 50% от холестерола (от храната и от жлъчката) се абсорбира в тънките черва, тази група се оказва много подходяща в комбинация със статините за постигането на LDL-таргет с близо 20% допълнителна редукция към тази на статина. В ресничестата мембрана на ентероцита холестеролът се свързва с транспортер протеин Niemann-Pick C1-Like 1, навлиза в цитоплазмата и ендоплазмения ретикулум и се естерифицира до холестерилов естер[8]. Свободният холестерол и холестерилови естери формират хиломикрони, които чрез мезентериалната лимфа, навлизат кръвоносната система.

Нивата на холестерола в серума се регулират въз основа на интерактивна връзка между продукцията на чернодробния холестерол и абсорбцията на чревния холестерол. Статиновата терапия намалява серумния LDL-C чрез инхибиране на производството на чернодробен холестерол чрез инхибиране на степента, ограничаваща скоростта на синтеза на холестерол, катализирана от HMG-CoA редуктазата. В отговор на намаляването на производството на чернодробен холестерол, черният дроб регулира регулаторните нива на чернодробните LDL рецептори, което води до повишаване на отстраняването на LDL-C от кръвта. Освен това проучванията показват, че в отговор на статиновото лечение има компенсаторно увеличение на абсорбцията на чревния холестерол, вероятно чрез индуциране на генна експресия на такива протеини като NPC1L1.


Логичната комбинирана терапия на дислипидемиите

Статиновата терапия понижава нивата на LDL-C холестерол с 35-60%. Докато инхибирането на производството на чернодробен холестерол от статини води до компенсаторни механизми: Повишаване на производството на чернодробни LDL рецептори и повишено поемане на серумния LDL-C в черния дроб, увеличаване на абсорбцията на чревния холестерол, понижаване експресията на HMG-CoA редуктазата. По подобен начин при животински модели лечението с езетимиб като монотерапия е показало, че индуцира експресията на HMG-CoA редуктазата[5,6,9].

Следователно по-логично е вместо удвояване на дозата на статиновото лечение и вероятни само 6% допълнителна редукция на LDL-холестерола, прибавянето на 10 mg Ezetimibe, което води до близо 20% допълнително понижаване. Поради всички тези причини и доказателствен материал в последните Европейски препоръки[7] тази комбинация е задължителен етап след достигането на максимално толерирана доза статин.


Заключение

Комбинираното лечение на чистата хиперхолестеролемия, използвайки инхибитори на абсорбцията на холестерол като езетимиб със статини, дава допълнителен ефект върху понижаването на серумните нива на холестерола, като повлиява компенсаторните механизми, лимитиращи статиновото лечение. Според Европейските препоръки[7] това комбинирано лечение е желан първи етап при необходимост от комбинирано лечение в терапевтичния алгоритъм на пациенти с чиста хиперхолестеролемия. Допълващите се механизми на статин и Ezetimibe имат много добър краен терапевтичен ефект върху нивата на LDL-холестерола.
 
 
 

 

  
книгопис:
1.    Vavlukis M1, Vavlukis A2. Adding ezetimibe to statin therapy: latest evidence and clinical implications. Drugs Context. 2018 Jul 9;7:212534. doi: 10.7573/dic.212534.
2.    Torimoto K, Okada Y, Mori H, Hajime M, Tanaka K, Kurozumi A, et al. Efficacy of combination of Ezetimibe 10 mg and rosuvastatin 2.5 mg versus rosuvastatin 5 mg monotherapy for hypercholesterolemia in patients with type 2 diabetes. Lipids Health Dis. 2013;12:137.
3.    Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation. 2002;106:1943–8.
4.    Qin J, Wang LL, Liu ZY, Zou YL, Fei YJ, Liu ZX. Ezetimibe protects endothelial cells against oxidative stress through Akt/GSK-3β pathway. Curr Med Sci. 2018;38:398–404.
5.    Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, Hanson ME, Lowe RS, Lin J, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis. 2012;223:251–61.
6.    Kurobe H, Aihara K, Higashida M, Hirata Y, Nishiya M, Matsuoka Y, et al. Ezetimibe monotherapy ameliorates vascular function in patients with hypercholesterolemia through decreasing oxidative stress. J Atheroscler Thromb. 2011;18:1080–9.
7.    ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk European Heart Journal (2019) 00, 178 ESC/EAS GUIDELINES doi:10.1093/eurheartj/ehz455
8.    Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–81.
9.    Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, Mega JL, Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol. 2006;48:438–45.