Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Кардиоренален метаболитен синдром и захарен диабет

виж като PDF
Текст A
д-р Вера Карамфилова, проф. д-р Здравко Каменов
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Александровска“, МУ-София


Кардиореналният синдром обхваща спектър от нарушения, включващи сърцето и бъбреците, при които остра или хронична дисфункция в единия орган може да предизвика остра или хронична дисфункция в другия. Включва хемодинамична кръстосана връзка между бъбреците при сърдечна недостатъчност и обратно, сърцето при бъбречна недостатъчност, както и нарушения на редица неврохормонални маркери и възпалителни пътища, характерни за различните фенотипове. Кардиореналният метаболитен синдром е специфична форма на кардиореналния синдром, който се състои от комплекс от сърдечни, бъбречни и метаболитни нарушения, включително инсулинова резистентност, затлъстяване, дислипидемия, артериална хипертония и данни за ранно сърдечно и бъбречно заболяване. Съвместното съществуване на бъбречна и сърдечна недостатъчност при един и същ пациент е свързано с изключително лоша прогноза, като патофизиологичните механизми и точната причина за влошаване, които са в основата на инициирането и поддържането на взаимодействието, са сложни, многофакторни и недостатъчно проучени.

Ключови думи: кардиоренален метаболитен синдром, захарен диабет, диабетна нефропатия, сърдечна недостатъчност

Кардиореналният синдром (КРС) е описан още през 1836 г. от Робърт Брайт и обхваща спектър от нарушения, включващи сърцето и бъбреците, при които острата или хроничната дисфункция в единия орган може да предизвика остра или хронична дисфункция в другия орган[1]. От тогава до сега са постигнати значителни резултати в разбирането на кардиореналната връзка както по отношение на хемодинамичните фенотипове и патофизиологията, така и по отношение на терапевтичните варианти и клиничните резултати. Съвременната класификация на КРС води началото си от 2008 г., когато Acute Dialysis Quality Initiative фенотипизира КРС в две основни групи, кардиоренални и ренокардиални синдроми, базирани върху първоизточника на болестния процес[2]. По-нататъшното разделение включва пет подтипа в зависимост от водещия патогенетичен процес и последователното засягане на различните органи (Табл. 1).

Таблица 1: Класификация на КРС от Консенсусна конференция на Acute Dialysis Quality Initiative
РКС – ренокардиален синдром; СН – сърдечна недостатъчност; ОСН – остра сърдечна недостатъчност; ХБН – хронична бъбречна болест; БН – бъбречна недостатъчност; ХББ – хронична бъбречна недостатъчност; ОКС – остър коронарен синдром; ОБУ – остро бъбречно увреждане; ЛКХ – левокамерна хипертрофия.

Фенотип

Наименование

Описание

Клинични състояния

Тип 1

Остър КРС

СН, водеща до ОБН

ОКС с кардиогенен шок и ОБУ, ОСН с развитие на ОБУ

Тип 2

Хроничен КРС

Хронична СН, водеща до ХББ

Хронична СН

Тип 3

Остър РКС

Остро бъбречно увреждане, водещо до ОСН

СН при ОБУ от обемно натоварване, възпаление и метаболитни нарушения при уремия

Тип 4

Хроничен РКС

ХББ, водеща до хронична СН

ЛКХ и СН от ХББ асоциирана кардиомиопатия

Тип 5

Вторичен КРС

Системни процеси с развитие на СН и БН

Амилоидоза, сепсис, цироза

   

Целта на тази консенсусна класификация на КРС е да се изясни характеристиката на различните варианти, включени в кардиореналната дисрегулация с цел по-точната диагноза и съответно да се приложи правилното лечение. Припокриването на сърдечно-съдовите и бъбречните заболявания се осъществява по различни механизми, които включват хемодинамичните взаимодействия при сърдечна недостатъчност, въздействието на атеросклеротичната болест в двете органни системи, неврохормоналната активация, участието на редица цитокини и развитието на структурни промени в сърцето, които са уникални за прогресията на бъбречните заболявания[3].

Известно е, че сърцето и бъбреците споделят отговорността за поддържане на хемодинамичната стабилност чрез съвместен контрол на сърдечната честота, сърдечния обем и съдовия тонус. Един от механизмите на КРС е свързан със систолната дисфункция на лявата камера, която води до намален бъбречен кръвоток, последван от активиране на редица механизми за задържане на течност и поддържане на съдовия обем. Те по-нататък водят до влошаване на сърдечния капацитет и намаление на помпената функция на сърцето с развитие на сърдечна недостатъчност[4]. Патофизиологията на бъбречната дисфункция в контекста на сърдечните заболявания е много по-сложна от чисто хемодинамичното намаляване на сърдечния дебит, като в нея участие имат симпатикусовата свръхактивност, ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС), различни биохимични медиатори (азотен оксид, простагландини, ендотелини и др.), както и оксидативният стрес[5].

Кардиореналният метаболитен синдром (КРМС) е специфична форма на КРС, който се състои от комплекс от сърдечни, бъбречни и метаболитни нарушения, включително инсулинова резистентност, затлъстяване, дислипидемия, артериална хипертония, микроалбуминурия, както и данни за ранно сърдечно и бъбречно заболяване (Фиг. 1)[6].

Фигура 1: Патофизиологични механизми на кардиореналния метаболитен синдром (Модифицирано по Connell, 2014)

     
Кардиоренален метаболитен синдром

  • Централен обезитет.
  • Инсулинова резистентност.
  • Хипертония.
  • Дислипидемия.
  • Протеинурия и/или намалена бъбречна функция.

Затлъстяването е световен здравен проблем, който засяга милиони хора по света и е водеща причина за редица заболявания, в това число ЗД2 и сърдечно-съдови заболявания, като факторът, който ги обединява, е най-често инсулиновата резистентност. Съществува силна връзка между инсулиновата резистентност и сърдечната недостатъчност. Основните фактори, допринасящи за развитието на общата и миокардната инсулинова резистентност са оксидативният стрес, хипергликемията, дислипидемията, нарушената секреция на адипокини и цитокини, абнормното активиране на РААС и симпатикусовата нервна система[7].

Сърдечната инсулинова резистентност се очертава като един от водещите фактори за развитието на сърдечна недостатъчност и придобива все по-голямо значение поради епидемичното увеличение както на затлъстяването, така и на ЗД2. Освен класическите механизми на системната инсулинова резистентност, на ниво миокард се включват и допълнителни фактори, в това число нарушена калциева сигнализация, нарушен метаболизъм на субстрати, митохондриална дисфункция, стрес на ендоплазматичния ретикулум, нарушени взаимодействия между миокарда и съдовия ендотел и редица други[8]. Клиничните проучвания показват, че рискът за сърдечно-съдови събитията се увеличава от два до четири пъти при пациенти със ЗД2, като сърдечно-съдовите заболявания са основната причина за смърт и представляват около 50% от всички смъртни случаи с диабет[9].

От друга страна, диабетната нефропатия (ДН) е едно от основните усложнения на захарния диабет и водеща причина за краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност. Повече от 30% от пациентите с диабет развиват ДН след 10 до 20 години от началото на заболяването, което е свързано с 10-30% увеличение на разходите за лечение[10]. ДН се характеризира с увеличение на мезенгиалния матрикс, задебеляване на гломерулните и тубулните базални мембрани, което в крайна сметка прогресира до гломерулосклероза и тубуло-интерстициална фиброза.

Персистиращата хипергликемия допринася за тези процеси като активира редица вазоактивни и хормонални пътища, в това число РААС, ендотелин, протеинкиназа – и MAP-киназа, транскрипционни фактори като NF-B и други, водещи до промяна в генната експресия на редица растежни фактори и цитокини[10]. Клинично ДН се проявява с артериална хипертония, протеинурия и нарушена бъбречна функция.

Микроалбуминурията е често усложнение на диабета, като се счита за силен предиктор за последващо развитие на ДН. Освен това тя е свързана с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти и смъртност. Проучванията показват, че пациентите с диабет и микроалбуминурия или протеинурия имат 2-10 пъти по-бърза прогресия на коронарната болест на сърцето, съдови заболявания и атеросклероза[11].

Общите принципи на терапевтично поведение при КРС се базират на основните патофизиологични механизми, отговорни за поддържането и усилването на структурните и функционални разстройства при сърдечна и бъбречна недостатъчност, в това число възпалението, баланса между азотния окис и свободните радикали, симпатикоадреналната система и РААС[12]. Основните групи медикаменти, които намират приложение, са диуретиците, ангиотензин рецепторните блокери (АСЕ-инхибиторите), ангио­тензин-2 рецепторните блокери (ARB), директните ренинови блокери, калциевите антагонисти, бета-блокерите и инотропните медикаменти.

 
Медикаментозна терапия на КРМС и захарен диабет 2

При пациентите със ЗД2, сърдечна недостатъчност и ДН беше предложен нов акцент на лечение в контекста на кардиореналния метаболитен синдром, като целта е да се приложи комплексен и индивидуален подход чрез оптимизиране на терапията за ЗД2, сърдечната недостатъчност и подобряване на бъбречната функция.

Метформинът е високоефективен медикамент, с дългогодишна история в терапията на ЗД2, с доказани ползи като нисък риск от хипогликемия, не причинява наддаване на тегло и може да намали сърдечно-съдовите събития и смъртност. Препоръчва се като първа линия на терапия за повечето пациенти със ЗД2, като се добавя към активната промяна в начина на живот[13]. Не малка част от пациентите обаче не успяват да постигнат адекватен контрол само с метформин, като често е необходимо добавянето на втори и трети медикамент. Предвид влиянието на гликемичния контрол върху сърдечно-съдовата система, през 2008 г. Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) очерта необходимостта от задълбочени изследвания за сърдечно-съдова безопасност за новите медикаменти в лечението на ЗД2[14].

Впоследствие няколко големи проучвания съобщиха впечатляващи данни за сърдечно-съдовата безопасност на различни класове антидиабетни медикаменти, включително глюкагоноподобен пептид-1 рецепторни агонисти (GLP-1-RA) и инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер-2 (SGLT-2 инхибитори), ко­ето промени терапевтичната стра­тегия на ЗД2[15,16]. При пациенти със ЗД2, с установено атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или показатели за висок риск, установено бъбречно заболяване или сърдечна недостатъчност се препоръчва лечение с SGLT-2 инхибитор или GLP-1 рецепторен агонист, с доказана полза при сърдечно-съдови заболявания независимо от нивото на HbA1c[12]. Изборът на медикамент се определя основно от придружаващото сърдечно-съдово и/или бъбречно заболяване. При пациенти със сърдечна недостатъчност и хронична бъбречна болест средство на избор са SGLT-2 инхибиторите, а при невъзможност за приложението им – GLP-1 рецепторен агонист с доказан ренопротективен ефект.

В заключение, съществува силна връзка между кардиореналния метаболитен синдром и ЗД2, в центъра на които са затлъстяването и инсулиновата резистентност. Хетерогенната и сложна патофизиология на КРМС, както и асоциацията между сърдечна и бъбречна недостатъчност при пациенти със ЗД2, представляват сериозно предизвикателство в съвременните терапевтични подходи. Основната стратегия трябва да бъде насочена към превенция както на затлъстяването, така и на ЗД2, което е от решаващо значение в усилията за намаляване на разпространението на КРМС.

 

 
 

 
книгопис:
1.    Bright R. Cases and observations illustrative of renal disease accompanied by the secretion of albuminous urine. Guys Hospital Reports. 1836; 4:338–400.
2.    Ronco C, McCullough P, Anker SD, Anand I, Aspromonte N, Bagshaw SM, Bellomo R, Berl T, Bobek I, Cruz DN, Daliento L, Davenport A, Haapio M,Hillege H, House AA, Katz N, Maisel A, Mankad S, Zanco P, Mebazaa A, Palazzuoli A, Ronco F, Shaw A, Sheinfeld G, Soni S, Vescovo G, Zamperetti N, Ponikowski P. Cardio-renal syndromes: report from the Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative. Eur Heart J. 2010;31:703–711.
3.    Rangaswami J, Bhalla V, Blair J, Chang T et al. Cardiorenal Syndrome: Classification, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment Strategies. A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019;139:e840–e878.
4.    Bock J and Gottlieb S. Cardiorenal syndrome: new Perspectives. Circulation. 2010;121: 2592–2600.
5.    P.Hatamizadeh, G. C. Fonarow, M. J. Budoff et al., Cardiorenal syndrome: pathophysiology and potential targets for clinical management, Nature Reviews Nephrology. 2013; 9: 99–111.
6.    Sowers JR, Whaley-Connell A, Hayden MR. The Role of Overweight and Obesity in the Cardiorenal Syndrome. Cardiorenal Med. Jan. 2011;1:5–12.
7.    H. S. Mahapatra, R. Lalmalsawma, N. P. Singh, M. Kumar, and S. C. Tiwari. Cardiorenal syndrome. Iranian Journal of Kidney Diseases. 2009;3 61–70.
8.    Gray S, Kim JK. New insights into insulin resistance in the diabetic heart. Trends Endocrinol Metab. 2011; 22:394–403.
9.    J. B. Buse, H. N. Ginsberg, G. L. Bakris et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement fromthe AmericanHeart Association and the American Diabetes Association. Circulation, 2007;115:114–126.
10.    Maric C, Hall J. Obesity, metabolic syndrome and diabetic nephropathy. Contributions to Nephrology. 2011;170:28–35, 2011.
11.    Dinneen S, Gerstein H. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus: a systematic overview of the literature. Archives of Internal Medicine. 1997;157:1413–1418.
12.    Kundurdjiev A. Cardiorenal syndrome. Ekselsior, Sofia, 2019.
13.    Standards of medical care in diabetes–2020. Diabetes Care. 2020; 43(suppl 1):S98–S110.
14.    Udell JA, Cavender MA, Bhatt DL, Chatterjee S, Farkouh ME, Scirica BM. Glucose-lowering drugs or strategies and cardiovascular outcomes in patients with or at risk for type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 356–366.
15.    Mann JFE, Шrsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, Tornшe K, Zinman B, Buse JB; LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes.N Engl J Med. 2017; 377:839–848.
16.    Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S,Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE;EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373:2117–2128.