Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Персонализирано лечение на рака на дебелото черво. Прогностична стойност на тумор-инфилтриращи лимфоцити при пациенти с колоректален карцином

виж като PDF
Текст A
С. Драганова, А. Контилев
„Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда“- Отделение по медицинска онкология, гр. София


Персонализираната медицина е едно от най-бързо развиващите се направления в последните години. С развитието на молекулярната биология и генетика се изясняват все повече сигналните пътища, които са двигател на всички биохимични процеси в клетката и задвижват болестния процес. В последните години стана ясно, че имунната система и имунният отговор имат важно значение за възникването и развитието на раковите заболявания. Много анализи показват, че оценката на тумор-инфилтриращи лимфоцити имат прогностична и предиктивна стойност при много видове неоплазми.

Ключови думи: колоректален карцином, тумор-инфилтриращи лимфоцити, TILs, обща преживяемост

Колоректалният карцином е един от най-често срещаните видове рак в световен мащаб както за мъже, така и за жени, с 5-годишна преживяемост приблизително 50% в зависимост от туморния стадий. Въпреки че напредъкът в скрининга и лечението значително е подобрил преживяемостта от колоректален карцином (КРК), клиничните резултати варират в широки граници при пациенти с тумори, диагностицирани в един и същи стадий, като рецидив на заболяването се наблюдава при 20-30% от пациентите с карцином в начален стадий[1]. Към настоящия момент прогнозата на пациентите се определя от класификацията на UICC-TNM системата. 5-годишната преживяемост за пациенти с колоректален карцином варира от почти 100% за пациенти, диагностицирани в първи стадий на заболяването, до по-малко от 5% при пациенти в IV стадий[2].

Важна роля играят и мутациите в онкогените и тумор-супресорните гени като TP53, KRAS, BRAF, APC и B-Catenin, които допринасят за канцерогенеза. KRAS и NRAS мутационен статус е предиктивен за ефективността на анти-EGFR-антитела с клинична полза, ограничена до пациенти с немутирали (див тип) KRAS- или NRAS-гени. Повече от една трета от КРК имат мутации в KRAS екзон 2, а в още 15% от туморите са намерени мутации в KRAS екзони 3 и 4 и NRAS екзони 2, 3 и 4, предиктивни за резистентност към терапия с анти-EGFR антитела. Новите технологии за молекулярно характеризиране на КРК доведоха до бързо развитие на персонализираната терапия, пример за която е Цетуксимаб моноклонално IgG1 антитяло, насочено специфично срещу рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR). Клиничното изпитване FIRE3 е многоцентрово, рандомизирано фаза ІII изпитване, изследващо с директно сравнение 5FU, Фолинова киселина и Иринотекан (FOLFIRI) в комбинация или с Цетуксимаб, или с Бевацизумаб при пациенти с метастатичен колоректален карцином с див тип KRAS екзон 2.

RAS статусът e бил оценен в туморни проби от 407 пациенти, от които 342 са имали тумори с див тип RAS[3]. Пациентите, които са получили Цетуксимаб заедно с ФОЛФИРИ са показали значително по-дълга обща преживяемост сравнени с тези получили Бевацизумаб към същата комбинация от химиотерапия. Свободната от прогресия преживяемост е била подобна и в двете рамена, но при пациенти с PFS>6 месеца, PFS (по време на лечението) и OS са били по-високи в рамото с Цетуксимаб[4].

Мутации могат да възникнат и в системата за възстановяване на несъответствието на ДНК в туморните клетки, което може да доведе до микросателитна нестабилност (MSI). При колоректалния карцином 15% до 20% oт туморите са с микросателитна нестабилност и 80% до 85% са с микросателитна стабилност (MSS), до голяма степен припокриваща се с хромозомна нестабилност[5,6].

Освен TNM класификацията има и други фактори, които играят роля при определянето на прогнозата на тези пациенти. Например KRAS мутациите и TP53 мутациите са свързани с относително лоша прогноза[7,8]. Ниска експресия на p21 и на циклин D1, както и високата експресия на p53 са свързани с по-висок риск от развитие на рецидив на заболяването[9]. Обратно, тумори с микросателитна нестабилност (MSI) имат относително добра прогноза[10]. TNM класификацията, генетични фактори и микросателитен статус на тумора са важни детерминанти на прогнозата за пациенти с колоректален карцином. През последните години стана по-ясно, че микросредата на тумора също е от значение за прогнозата за тези пациенти[11]. Доказано е, че наличието на тумор-инфилтриращи лимфоцити (TIL) играе важна роля за определяне на преживяемостта на пациенти с колоректален рак[12].

Имунният отговор е пряко замесен в поведението на тумора, тъй като влияе на всичките му фази на развитие и растеж. Тумор-инфилтриращите лимфоцити (TILs) в хистопатологичния анализ на КРК често се определят като фактор предпазващ от развитието на самия тумор[13]. TILs посредничат при привличането, узряването и активирането на имунните клетки, които потискат туморния растеж. Туморната инфлтрация от Т-лимфоцити е високо информативен прогностичен фактор за преживяемостта от КРК и е независим от традиционните про­гностични показатели[14]. Многобройни проучвания демонстрират, че видът, плътността и мястото на тумор-инфилтриращите лимфоцити в първичните тумори са прогностични фактори за преживяемост без заболяване (DFS) и обща преживяемост (OS) при КРК и намекват за основна функция на имунната система в туморната микросреда[15]. При солидни тумори туморната микросреда включва извънклетъчна стромална среда и различни клетъчни компоненти като стромални, ендотелни и имунни клетки. Някои тумори са силно инфилтрирани от имунни клетки, докато при други се откриват само фини инфилтрации. Плътността, местоположението и организирането на тези имунни клетки във и около тумора при диагнозата са фактори, които са свързани със степента на имунен отговор. Предполага се че увеличеният брой на имунни клетки е свързан с по-благоприятен клиничен резултат[16].

В повечето проучвания TILs се оценява като непрекъснат параметър на единичен туморен участък, оцветен с хематоксилин и еозин. Дефинират се два типа инфилтрираши лимфоцити – интратуморни и стромални. Интратуморните TILs са като интраепителни мононуклеарни клетки в гнездата на туморните клетки или в директен контакт с туморната клетка, а стромалният TILs – като лимфоцити в туморната строма без директен контакт с туморните клетки[17].

През 2020 г. Gregory E. Idos и съавтори изготвят мета-анализ, включващ 43 клинични проучвания, публикувани от 1997 до 2017 г., с 21 015 пациенти с хистологично верифициран колоректален карцином, при който е определяна степента на TILs и връзката  с изхода от заболяването.

Включени са проучвания, при които прогностичното значение на интратуморалните TILs, както подтиповете: CD3, CD8, FOXP3, CD45R0 лимфоцити, са определени в рамките на солидния туморен център, инвазивната граница и туморната строма. Резултатите показват, че високите нива на TILS в сравнение с ниските нива са имали подобрена обща преживяемост (OS) с HR от 0,65 (р=<0.01). В допълнение, хистологично локализирани CD3+ Т-клетки в туморния център са свързани с по-добра преживяемост без заболяване (DFS) (HR=0.46, 95%CI 0.36–0.61, p=0.05) и CD3+ клетки се свързват с подобрена преживяемост без заболяване (HR=0.57, 95%CI 0.38–0.86, р=0.05). CD8+ Т-клетките в туморния център имат статистически значима прогностична стойност за преживяемост без заболяване и обща преживяемост с HRs съответно 0.65 (p=0.02) и 0.71 (p<0.01). И накрая, FOXP3+ Т-клетките в туморния център са свързани с подобрена прогноза за преживяемост без заболяване (HR=0.65, p<0.01) и обща преживяемост (HR=0.70, p<0.01). Тези находки предполагат, че TILs и специфичните TIL служат като прогностични биомаркери за колоректален карцином[18].

Многото проведени проучвания и установените статистически резултати дават увереност, че тумор-инфилтриращите лимфоцити могат да се използват като прогностичен маркер за преживяемостта при колоректален карцином. Необходими са допълнителни анализи за определяна на стандартизирана рамка за определяне групите на разпределение на TILs и тяхната връзка с изхода на заболяването.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. NCCN Guidelines Insights: Colon Cancer, Version 2.2018. J Natl Compr Cancer Netw. Published online 2018. doi:10.6004/jnccn.2018.0021.
2.     Sameer AS. Colorectal cancer: Molecular mutations and polymorphisms. Front Oncol. Published online 2013. doi:10.3389/fonc.2013.00114.
3.     Arabadjiev J. Diagnosis, treatment and follow-up of metastatic colorectal cancer – new data from meta-analyzes of cetuximab clinical trials. Published online 2020. doi:10.6084/m9.figshare.12894476.v1.
4.     Stintzing S, Fischer von weikersthal L, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer-subgroup analysis of patients with KRAS: Mutated tumours in the randomised German AIO study KRK-0306. Ann Oncol. Published online 2012. doi:10.1093/annonc/mdr571.
5.     De La Chapelle A, Hampel H. Clinical relevance of microsatellite instability in colorectal cancer. J Clin Oncol. Published online 2010. doi:10.1200/JCO.2009.27.0652.
6.     Merok MA, Ahlquist T, Røyrvik EC, et al. Microsatellite instability has a positive prognostic impact on stage II colorectal cancer after complete resection: Results from a large, consecutive norwegian series. Ann Oncol. Published online 2013. doi:10.1093/annonc/mds614.
7.     Conlin A, Smith G, Carey FA, Wolf CR, Steele RJC. The prognostic significance of K-ras, p53, and APC mutations in colorectal carcinoma. Gut. Published online 2005. doi:10.1136/gut.2005.066514.
8.     Børresen-Dale AL, Lothe RA, Meling GI, Hainaut P, Rognum TO, Skovlund E. TP53 and long-term prognosis in colorectal cancer: Mutations in the L3 zinc-binding domain predict poor survival. Clin Cancer Res. Published online 1998.
9.     Belt EJT, Brosens RPM, Delis-Van Diemen PM, et al. Cell cycle proteins predict recurrence in stage II and III colon cancer. Ann Surg Oncol. Published online 2012. doi:10.1245/s10434-012-2216-7.
10.     Guastadisegni C, Colafranceschi M, Ottini L, Dogliotti E. Microsatellite instability as a marker of prognosis and response to therapy: A meta-analysis of colorectal cancer survival data. Eur J Cancer. Published online 2010. doi:10.1016/j.ejca.2010.05.009.
11.     Fridman WH, Galon J, Dieu-Nosjean MC, et al. Immune infiltration in human cancer: Prognostic significance and disease control. Curr Top Microbiol Immunol. Published online 2010. doi:10.1007/82-2010-46.
12.     De La Cruz-Merino L, Henao Carrasco F, Vicente Baz D, et al. Immune microenvironment in colorectal cancer: A new hallmark to change old paradigms. Clin Dev Immunol. Published online 2011. doi:10.1155/2011/174149.
13.     Banerjea A, Ahmed S, Hands RE, et al. Colorectal cancers with microsatellite instability display mRNA expression signatures characteristic of increased immunogenicity. Mol Cancer. Published online 2004. doi:10.1186/1476-4598-3-21.
14.     Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science (80- ). Published online 2006. doi:10.1126/science.1129139.
15.     Galon J, Angell HK, Bedognetti D, Marincola FM. The Continuum of Cancer Immunosurveillance: Prognostic, Predictive, and Mechanistic Signatures. Immunity. Published online 2013. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.008.
16.     Arabadjiev J. Tumor-infiltrating lymphocytes – their importance for the course and effect of breast cancer treatment. Literature review. Published online 2020. doi:10.6084/m9.figshare.12849866.v1.
17.     Arabadjiev J, Draganova S, Dakova P, Dimitrova-Gospodinova E. Prognostic and predictive value of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. Med Mag. 2020;(78):83-89. doi:10.6084/m9.figshare.12849905.v1.
18.     Idos GE, Kwok J, Bonthala N, Kysh L, Gruber SB, Qu C. The Prognostic Implications of Tumor Infiltrating Lymphocytes in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep. Published online 2020. doi:10.1038/s41598-020-60255-4.