Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2020

Синдром на Айзенменгер. Анатомия, клиника, терапия

виж като PDF
Текст A
Мила Пенева, Борис Петров, Нина Гочева
НКБ, гр. София


Синдромът на Айзенменгер (СА) представлява най-напредналата и тежка форма на белодробната артериална хипертония (БАХ), хемодинамично следствие на вродени сърдечни малформации (ВСМ) при възрастни. Съг­ласно дефиницията на European Respiratory Sosciety (ERS) 2015 синдромът на Айзенменгер включва всички големи, нерестриктивни и некоригирани интра- и екстракардиални дефекти, които започват като ляво-десен шънт и с времето прогресират до значимо покачване на белодробното съдово съпротивление (БСС), което от своя страна провокира обръщане на шънта (дясно-ляв) или бидирекционен, като цианозата, вторичната еритроцитоза и мултиорганното засягане са често срещани[1]. Точното разпространение на СА сред населението не е напълно известно, но по данни на големите центрове за ВСМ при възрастни е около 4%. С напредъка на сърдечната хирургия през последното десетилетие, кардиологията и феталната морфология, както и навременната оперативна или интервенционална корекция на вродените сърдечни малформации, честотата на СА сред населението се очаква значително да се редуцира[2]. Дефинитивното лечение на СА включва комбинирана белодробна и сърдечна трансплантация или белодробна трансплантация с корекция на дефекта. Имайки предвид ограничения ресурс на донори и все още субоптимални дългосрочни резултати, съвременната медицина предлага алтернатива с таргетирана терапия за БАХ, с подобрение на функционалния клас, прогресията на заболяването и прогнозата[3]. Нарастващите знания за патофизиологията на СА и успешната терапия на БАХ днес предлагат надежда за значимо удължаване живота на пациентите.

Ключови думи: синдром на Айзенменгер, вродени сърдечни малформарции, белодробна артериална хипертония, специфична таргетна терапия

    
Въведение

Европейското кардиологично дружество (ESC) класифицира БАХ при СА в група 1 (подгрупа 1.4.4) като състояние с белодробна артериална хипертония при вродени сърдечни малформации. Съгласно дефиницията на ERS 2015 синдромът на Айзенменгер включва всички големи, нерестриктивни и некоригирани интра- и екстракардиални дефекти, които започват като ляво-десен шънт и с времето прогресират до значимо покачване на белодробното съдово съпротивление и обръщане на шънта в дясно-ляв или бидирекционен, като цианозата, вторичната еритроцитоза и мултиорганното засягане са често срещани[1].

От хемодинамична гледна точка белодробната хипертония (БХ) и БАХ в частност се дефинират като повишение на средното пулмонално артериално налягане (mPA) ≥25 mmHg в покой, оценено чрез дясна сърдечна катетеризация. Критериите за БАХ (на прекапилярно ниво), към която спада и БАХ при ВСМ и СА, включва освен повишението на средното белодробно налягане, също така и изискването за нормални стойности на вклиненото пулмокапилярно налягане (ВКПН/PCWP) ≤15 mmHg (наличието на този критерий изключва причини, дължащи се на левостранна сърдечна патология), съпроводено от високо бело­дробно съдово съпротивление (БСС)/PVR) ≥3 WU при липсата на друга етиология за БХ, например БХ при белодробни болести (група 2 според Европейското дружество на кардиолозите), хронична тромбоемболична БХ /CTEPH, класифицирана в група 4 според ESC/ERS, както и БХ с неясни и/или мул­тифакторни механизми – група 5 на ESC/ERS. Обобщено БАХ, в това число БАХ – ВСМ, изисква mPA ≥25 mmHg в покой при PCWP ≤15 mmHg и PVR ≥3 WU.

  
История

Първото описание на синдрома е представено през 1897 г. от д-р Виктор Айзенменгер. Той представя случай на 32-годишен мъж с изявена цианоза, барабанни пръсти, сърдечен шум и анамнеза за задух и цианоза от ранна детска възраст[4]. Вследствие внезапната сърдечна смърт на пациента, съпроводена с масивна хемоптиза, е проведена аутопсия, в чийто доклад се описва междукамерен дефект, яздеща аорта и деснокамерна хипертрофия, като не се споменава терминът белодробна хипертония. През следващите 60 години при налична незначителна информация относно механизма на заболяването, последното е било известно като комплекс или реакция на Айзенменгер[4]. През 1951 г. в статията си за British Medical Journal д-р Паул Лоод описва наблюденията си върху патофизиологията на кохорта от 727 души с различни вродени сърдечни малформации – 127 от тях се представят като „комплекс на Айземенгер” (КА). Базирайки се на разнообразието от анатомични дефекти с фенотип на КА, той дефинира общия патофизиологичен механизъм – пулмонална хипертония с „обърнат” системен шънт – като синдром на Айзенменгер (АС). В допълнение създава първото определение за Айзенменгер синдром – “белодробна хипертония, предизвикана от висока белодробната съдова резистентност, свързана с пулмонално-системен или бидирекционен шънт на предсърдно аоротопулмонално или камерно ниво”[5]. Това определение е валидно и днес.

  
Епидемиология

Сърдечните малформации са най-често срещаният вроден дефект, като се установяват при ~0.8% от новородените деца[6]. Toчният брой на хората с АС не е известен, но в исторически аспект честотата им е намаляла от ~8% през 50-те години на миналия век до ~4% през 2000 г. при проследяване в центрове в Лондон, Торонто и Цюрих[7]. Друго проучване, проведено в скандинавските страни, също отчита спад на болните с АС – от 2.5 милиона жители/година през 1997 г. до 0.2 милиона жители/година през 2012 г.[7] Според регистрите на CONCOR, Euro Heart Survey и REVEAL броят на пациентите с АС от общия брой пациенти с БАХ е съответно 1.1%, 12.3% и 7.6%[8-10]. Съотношението мъже/жени е почти 1/1.

Пациентите със синдром на Даун представляват 25-50% от популацията на възрастни със СА[11]. Средната продължителност на живот е около 30-35-годишна възраст, като се регистрират немалко случаи на пациенти в напреднала възраст[5]. Важно уточнение е, че въпреки сходните хистопатологични промени, пациентите със СА имат по-добра прогноза от диагностицираните с идиопатична (първична) белодробна хипертония и наследствена белодробна хипертония (REVEAL)[10,12]. Последното се смята, че се дължи на различния тип камерно ремоделиране и давностното, още от неонаталния период, обемно и тензионно деснокамерно обременяване при СА и липсата на физиологично обратно развитие на деснокамерна (ДК) хипертрофия в периода на новороденото[13,14]. Смъртността при тези пациенти е вследствие на внезапна сърдечна смърт, сърдечна недостатъчност, хемоптиза, мозъчен абсцес, тромбемболични събития и усложнения по време на бременност или друга несърдечна оперативна интервенция (Фиг. 1)[15].

Фигура 1: Структура на смъртността при СА през годините[16]

 
Скорошно ретроспективно проучване, включващо 1 546 пациенти със средна възраст 38.7 ± 15.4 год., от 13 различни държави, проследява причините за смъртта при пациенти със СА от 1977 г. до 2015 г., като разделя кохортата на 2 групи – ранна фаза (преди 2006 г.) и късна фаза (след 2006 г.) (Табл. 1)[17]. От общо 558 починали пациенти при 411 е установена причината за смъртта, с водещ причинител сърдечна недостатъчност. Следващи по честота са инфекциите, като най-честите са пневмония (60.7%), сепсис (20.6%), мозъчен абсцес (8.4%) и едва двама пациента са починали от ендокардит (1.9%). При близо половината болни (43.9%) с ВСМ е установена аритмия часове преди смъртта.

Таблица 1: Структура на смъртността при СА през годините[16]

 
Белодробният тромбоемболизъм и инсултът преобладават при тромбоемболичните инциденти, които са съответно 29.4% и 38.2%. Хематемеза е установена при 3% от починалите, като при две от аутопсиите се открива руптура на белодробната артерия[16].

   
Анатомия и патофизиология

Класификацията на ERS поставя пулмонална хипертония при ВСМ/PAH  – CHD в група 1 като тип асоциирана БАХ и отделно подразделя тази група на четири клинични подгрупи (Фиг. 2).

Фигура 2: Клинична класификация на БАХ  – ВСМ/PAH-CHD съгласно ESC/ERS[1]

 
Ефектът на шънта върху белодробното съдово кръвообращение зависи пряко от неговата локализация и размер, като те оказват различен по вид обременяване (обемно, тензионно или комбинирано) върху субпулмоналната камера и белодробното русло и поради това непосредствено модифицират профила на заболеваемостта и смъртността (Фиг. 3).

Фигура 3: Анатомо-патофизиологична класификация на вродените системно-белодробни шънтове, асоциирани с белодробната артериална хипертония съгласно ESC/ERS[1]

 
Най-често със СА се свързват междукамерните дефекти, междупредсърдните дефекти, атриовентрикуларните септални дефекти и персистиращият ductus arteriosus[17]. Данните показват, че при пациенти с големи (нерестриктивни) междупредсърдни дефекти (МПД/ASD) еволюцията на белодробната съдова болест (БСБ) е по-благоприятна, като дори при 6-17% от пациентите се развива след 40-годишна възраст, докато при големи некоригирани междукамерните дефекти (МКД/VSD), БСБ се развива още през първата година[18]. Другият определящ фактор за прогнозата при ВСМ е размерът на дефекта. Например едва 3% от пациентите с неголеми МКД (диаметър ≤1.5 cm) развиват СА. От друга страна, всички пациентите с некоригирани големи МКД (диаметър ≥1.5 cm) развиват АС. Скорошна публикация описва подобна корелация и при МПД[19]. Развитието на СА при пациенти с комплексен вроден сърдечен дефект (truncus arteriosus, транспозиция на големи съдове и междукамерен дефект или единична камера без обструкция на бело­дробния кръвоток) е свързано с 10-12 пъти повишение на смъртността[20].

Водещите етапи в механизма на развитието на БАХ при ВСМ са следните – вазоконстрикция, съдово ремоделиране на белодробното русло (пролиферация на съдовия гладкомускулен слой) и впоследствие усложнено с автохтонна тромбоза[21,22]. Последното води до покачване на белодробното съдово съпротивление над системното и обръщане на шънта, чийто резултат е системна артериална десатурация и хронична хипоксия.

Основните етапи в развитието на СА са представени на Фиг. 4.

Фигура 4: Основните етапи в развитието на СА, асоциирани с белодробната артериална хипертония[23]

 
Ключов патофизиологичен момент е индуцирането на пулмонална ендотелна дисфункция, вследствие продължителната експозиция на белодробната съдова мрежа на повишен кръвоток и повишено налягане в белодробната съдова мрежа. От една страна, това е свързано с разрушаване на екстрацелуларния матрикс под действието на еластаза и матриксните маталопротеинази и отделянето на растежни фактори, които от своя страна индуцират хипертрофия и пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, включително и на съдове без изразен гладкомускулен (ГМ) слой, с формиране на неоинтима[23]. Така увредената белодробна съдова мрежа е и предпоставка за адхезия на левкоцити и тромбоцити с последващо оформяне на възпалително и хиперкоагубилитетно състояние с тенденция към тромбоза[23]. От друга страна, описаното състояние се характеризира с дисбаланс в отношението вазоконстриктори (ендотелин – 1/endothelin – 1, тромбоксан) и вазодилатори (азотен оксид, вазоактивен пептид и простагландин I2), измествайки равновесието в посока вазоконстрикция и последващо ремоделиране[24]. Доказателството за това идва от проучвания, показващи, че нивата на циркулиращият ендотелин корелират с тежестта на заболяването (Фиг. 5)[25].

Фигура 5: Патофизиологични пътища при белодробна артериална хипертония

   
Клинична картина и усложнения

Синдромът на Айзенменгер, характеризиращ се с хронична хипоксия, е системно заболяване с полиорганно засягане. При пациенти с ВСМ клиничен белег за обръщане на шънта в дясно-ляв е компенсиране на изявената сърдечна недостатъчност по ляв тип с изява на цианоза първоначално при усилие, впоследствие и в покой[26]. В зависимост от локализацията на дефекта (претрикуспидален или посттрикуспидален) клиничната изява варира във времето. Поради водещо обемно обременяване на дясната камера/ДК и на бело­дробно артериално кръвообращение, клинична изява на СА при МПД зависи пряко от комплайънса на ДК и степента на покачване на БСР. Поради тази причина поставянето на точната диагнозата обикновено варира между 30-40-годишна възраст. Пациентите с МКД и персистиращ дуктус артериозус се характеризират с едновременно тензионно и обемно обременяване с по-бързо покачване на БСС и по-ранна диагноза[27].

Първите симптомите при пациентите със СА обикновено се проявяват при физически усилия, а с напредване на заболяването – и в покой.

Повечето болни имат понижен функционален капацитет – задух и умора, като данните сочат, че >90% от пациентите са във II функционален клас по Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA), а ~50% са в III или IV клас[24]. Клиниката и някои чести усложнения са представени на Фиг. 6.

Фигура 6: Клинична картина и усложнения при СА

 
Дрезгав глас или стенокардна симтпоматика се срещат при пациенти със силно дилатирана белодробна артерия, която компресира съответно левия рекурентен ларингиален нерв или лявата коронарна артерия.

Вторичната еритроцитоза, дължаща се на повишено производство на еритропоетин, е физиологичен, адаптивен отговор към хроничната хипоксемия и е подходящият термин за описание на увеличената маса на червените кръвни клетки[28,29]. Повишените нива на хематокрита обаче водят до хивервискозитет и свързаните с него симптоми – световъртеж, главоболие, миалгия и парастезии[30].

Често срещани са и коагулационните нарушения с дефицит на вит. К зависимите фактори – II, V, VII, IX и фактор V, както и дефицит на фактора на von Willenbrand, сумарно допринасящи за склонността към кървене[31,32]. СА представлява едновременно състояние на повишена съсирваемост и възникване на тромбози, както и тенденция към застрашаващи кръвоизливи (хемоптиза, епистаксис, кървене от ГИТ). Именно това налага включването на антикоагулант при тези пациенти при налични строги индикации – предсърдно мъждене, тромбоза на БА, сърдечна недостатъчност и емболични инциденти[22].


Диагноза

Съгласно ESC/ERS диагностицирането на СА следва стандартния алгоритъм на поведение при БХ и изисква мултидисциплинарен подход с водеща роля на съвременните образнодиагностични и инвазивни методики[1]. Ключов момент освен определянето типа на дефекта е и точната функционална и хемодинамична оценка на БАХ[33].

Анамнезата за известен сърдечен шум от детска възраст и постепенната поява на задух, цианоза и описаните по-горе симптоми навеждат мисълта към търсене на ВСМ. От физикалния статус установяването на акцентуиран и раздвоен втори тон, трети тон, систолно-диастолен шум от МКД или МПД (при СА следва да не се чува) или холосистолен шум ляво парастернално вследствие трикуспидална регургитация, или диастолен шум при пулмонална регургитация. Шиен венозен зас­той, хепатомегалия с претибиални отоци са белег на изявена сърдечна недостатъчност. Лабораторни показатели за мултиорганно засягане включват повишени чернодробни ензими, коагулационни нарушения, еритроцитоза с вторична тромбоцитопения, напредваща ренална дисфункция с покачване стойностите на креатинина. Стойностите на NT pro-BNP служат за мониториране на ефекта от терапията, а също и за оценка на прогнозата. ЕКГ белези за изразено деснокамерно обременяване – дясна електрична ос с S1S2S3 в I, II, III отвеждане, R/S >1 във V1, R/S <1 във V6, ST депресия и отрицателни Т вълни във V1-4 и долните отвеждания II, III, aVF, дълбоки S зъбци в латералните отвеждания I, aVL и Р – pulmonale, в случай на уголемено дясно предсърдие (ДП).

Ехокардиографските признаци за повишено налягане в системата на а. пулмоналис включват[1,34]:

  • Върхова скорост на трикуспидална регургитация >2.8 m/s, като при скорост 2.9-3.4 m/s вероятността за БХ е висока.
  • Отношение дясна камара/лява камера ДК/ЛК >1 с дисфункция на септум тип „D”.
  • Пулмонална артерия – диаметър над 25 mm и време на акцелерация (индиректни данни за средното пулмонално налягане) <105 мс.
  • Долна празна вена и дясно предсърдие – диаметър над 21 mm без инспираторен колапс, площ на ДП в телесистола >18 cm2.
  • Визуализиране на шънта с определяне на посоката и определяне отношението Qp/Qs.

Сърдечното магнитнорезонасно из­­­следване помага за уточняване ло­кализацията и големината на дефекта, оценка на ДК функция, кръвотока и размерите на белодробните съдове[34].

Инвазивната оценка включва дясна и лява сърдечна катетеризация с измерване на системните и бело­дробни налягания (систолно, средно и диастолно), БСР и ПССР (периферна съдова резистентност), PCWP, наляганията в ДК и ДП, както и изчисление на кръвотока през пулмоналното кръвообращения по метода на Фик или с термодилуционен катетър. При пациенти над 40-годишна възраст с оглед изключването на подлежаща коронарна болест е показано провеждане и на коронарна ангиография (СКАГ). Стандартните протоколи при пациенти с БАХ изискват провеждане на вазореактивен тест със 100% O2, като критериите за положителен тест (спад на mPAP<10 mmHg и задържане на mPAP<40 mmHg с увеличен или непроменен сърдечен дебит) не се прилагат при PAH – CHD. В случая се изчислява Qp/Qs, като липсата на спад в mPAP не означава директно липсата на понижение в БСС, а вероятно се дължи на увеличение на кръвотока през шънта[33].


Терапия

Класическата терапия при ВСМ, в това число СА, разчита на стандартна терапия за сърдечна недостатъчност (СН) с оптимално дозиране на различни класове диуретици (най-вече бримкови) и алдостеронови антагонисти, за да не се потенцира дебитът на дясно-левия шънт, се избягва приложение на дигоксин. Използването на АСЕ инхибитори/ARB антагонисти, както и бета-блокери, подлежи все още на строго проучване, като на този етап при липса на строги индикации (аритмии или контрол на честота) тази група медикаменти се избягват поради възможност за спад в системното съдово съпротивление (ССС) и увеличение на кръвотока през шънта[3].

Специфичната таргетна терапия при СА включва ендотелин рецепторни антагонисти (endothelin receptor anta­gonists – ERA), фосфодиестеразни инхибитори (phosphodiesterase in­hi­bitors – PDE-5i), простациклинови препрати и техните аналози, както и стимулатори на гуанилат циклазата (Фиг. 7).

Фигура 7: Специфична таргетна терапия и механизъм на действие на медикаментите

 
Ендотелин-1 играе основна роля в структурните и функционалните нарушения на белодробните съдове и в прогресията на БАХ при вроден сърдечен дефект и СА. Ефектите му се проявяват след взаимодействие с рецепторите ERA и ERB, такива са босентан и мацитентан (Bosentan и Macitentan), които проявяват неселективно действие и амбрисентан с таргет ERA. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване ВREATHE-5 (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5) е единственото проучване при пациенти със СА, което показва, че босентан сигнификантно редуцира белодробната съдова резистентност и подобрява физическия капацитет в сравнение с плацебо (Фиг. 8)[35]. Босентан има добра поносимост и няма неблагоприятни ефекти върху системната артериална кислородна сатурация, поради което се счита за медикамент на първи избор при пациенти със СА в III-IV ФК. При 10% от пациентите обаче се наблюдава повишаване на чернодробните аминотрансферази, което е до голяма степен обратимо състояние чрез понижаване дозата или временно преустановяване на терапията.

Фигура 8: Резултат от BREATH-5[26]

Поради тази причина се препоръчва извършване на ежемесечни лабораторни контролни тестове[3].

За разлика от босентан, за амбрисентан няма рандомизирани или проспективни проучвания при пациенти със СА. Ретроспективно проучване на Цукерман показва подобрение в 6-минутен пешеходен тест/6-minute walking test (6MWT) без значими големи събития или артериална десатурация при пациенти с ВСМ[3].

Сред инхибиторите на фосфодиестераза-5 са поставени тадалафил и силденафил. Публикувани са две малки рандомизирани проучвания, оценяващи ефекта на PDE-5i при общо 48 пациенти. Данните показват подобряване на 6MWT, на функционалния клас (Фиг. 9) и в инвазивно измереното налягане в белодробната артерия (БА), както и в ехокардиографските параметри[36,37]. Резултатите са подкрепени и от други проспективни проучвания[38,39]. Въпреки това доказателственото ниво на ERA при пациенти със СА остава по-ниско от това на PDE-5i, въз основа на което се определят като втори медикамент на избор[38].

Фигура 9: Проучване със Силденафил[26]

Риосигуат (Riociguat) е относително нов медикамент за лечение на БАХ. Поради значимия хипотензивен ефект комбинираното му прилагане с PDE- 5i е противопоказано. Все още той е медикамент на избор от трета линия, наблюдаван е в комбинация с други препарати[3].

Клиничната употреба на простациклините се разширява през последните години благодарение на производството на стабилни аналози, които имат различни фармакокинетични свойства, но проявяват подобни фармакодинамични ефекти. Непрекъснатата интравенозна терапия с един от най-добре проучените синтетични простациклини – епопростенол значимо подобрява функционалния клас, кислородната сатурация и физическия капацитет и понижава белодробната съдова резистентност. Данните обаче са твърде ограничени и в момента епопростенол е трети медикамент на избор при СА. Други проучени са трепростинил за субкутанно или интравенозно приложение, с очаквани дълготрайни ефекти, сходни с тези на епопростенол, както и на илопрост с интравенозна, перорална или аерозолна форма. Сред най-новите медикаменти за проучване за лечение на БАХ е селексипаг – перорален простациклинов IP-рецепторен агонист, с обнадеждаващи резултати от фаза 2 на пилотно рандомизиранао клинично проучване за спад в БСС след 17-седмична терапия. Въпреки това на този етап липсват категорични данни за ефективността на медикамента при пациенти със СА[3].

 
Заключение

Синдромът на Айзенменгер представлява мултисистемно заболяване със значителен морбидитет и морталитет. Напредъкът на съвременните образнодиагностични методики и иновациите в лечението на БАХ при СА със специфична таргетна терапия водят до подобрение във функционалния клас, хемодинамичния профил и 6-MWT без значима десатурация. Непрестанното търсене на различни механизми за развитието БАХ в тази връзка и при СА, променят тенденцията за възприемане на това състояние като нелечимо.
   
 

 
 

 
книгопис:
1.    2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. (n.d.).
2.    Gerhard-Paul Diller, Marc-André Körten, Ulrike M.M. Bauer, Oliver Miera, Oktay Tutarel, Harald Kaemmerer, Felix Berger, Helmut Baumgartner and German Competence Network for Congenital Heart Defects Investigators – Current therapy and outcome of Eisenmenger syndrome: data of the German National Register for congenital heart defects,European Heart Journal, Volume 37, Issue 18, 7 May 2016, Pages 1449–1455.
3.    Heba Nashat, Aleksander Kempny, Colm McCabe,Laura C Price, Carl Harries, Rafael Alonso-Gonzalez,Michael A Gatzoulis,Stephen J Wort,Konstantinos Dimopoulos. Eisenmenger syndrome: current perspectives – Dove Press Journal /02.02.2017/.
4.    Partin C. The evolution of Eisenmenger's eponymic enshrinement. Am J Cardiol. 2003;92(10):1187–91.
5.    5. Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. Br Med J. 1958;2:755–762.
6.    Van der Linde D, Konings EE, Slager MA, Witsenburg M, Helbing WA, Takkenberg JJ, Roos-Hesselink JW. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2011;58(21):2241–2247.
7.    Oechslin EN, Harrison DA, Connelly MS, Webb GD, Siu SC. Mode of death in adults with congenital heart disease. Am J Cardiol. 2000; 86: 1111–1116.
8.    Duffels MG, Engelfriet PM, Berger RM, van Loon RL, Hoendermis E, Vriend JW, et al. Pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease: an epidemiologic perspective from a Dutch registry. International journal of cardiology. 2007;120:198–204.
9.    Engelfriet PM, Duffels MG, Moller T, Boersma E, Tijssen JG, Thaulow E, et al. Pulmonary arterial hypertension in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Heart. 2007;93:682–687.
10.    Barst RJ, Ivy DD, Foreman AJ, McGoon MD, Rosenzweig EB. Four- and seven-year outcomes of patients with congenital heart disease-associated pulmonary arterial hypertension (from the REVEAL Registry) The American journal of cardiology. 2014;113:147–155.
11.    Rare Disease Database – NORD.
12.    Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Transplant. 1996;15(1 Pt 1):100–5.
13.    Hopkins WE. The remarkable right ventricle of patients with Eisenmenger syndrome. Coron Artery Dis. 2005;16(1):19–25.
14.    Hopkins WE, Waggoner AD. Severe pulmonary hypertension without right ventricular failure: the unique hearts of patients with Eisenmenger syndrome. Am J Cardiol. 2002;89(1):34–8.
15.    Vongpatanasin W, Brickner ME, Hillis LD, Lange RA. The Eisenmenger syndrome in adults. Ann Intern Med. 1998;128(9):745–55.
16.    Cristel M. Sørensen Hjortshøj, Aleksander Kempny, Annette Schophuus Jensen, Keld Sørensen, Edit Nagy, Mikael Dellborg, Bengt Johansson, Virginija Rudiene, Gu Hong, Alexander R. Opotowsky, Werner Budts, Barbara J. Mulder, Lidia Tomkiewicz-Pająk, Michele D’Alto, Katja Prokšelj, Gerhard-Paul Diller, Konstantinos Dimopoulos, Mette-Elise Estensen, Henrik Holmstrøm, Maila Turanlahti, Ulf Thilén, Michael A. Gatzoulis, Lars Søndergaard Past and current cause-specific mortality in Eisenmenger syndrome. European Heart Journal, Volume 38, Issue 26, 7 July 2017, Pages 2060–2067.
17.    Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M, Rich S, Fishman A. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 16; 43(12 Suppl S):5S-12S.
18.    Kozlik-Feldmann R, Hansmann G, Bonnet D, Schranz D, Apitz C, Michel-Behnke I. Pulmonary hypertension in children with congenital heart disease (PAH-CHD, PPHVD-CHD). Expert consensus statement on the diagnosis and treatment of paediatric pulmonary hypertension. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK. Heart. 2016;102(Suppl. 2):ii42–ii48.
19.    Cossio-Aranda J, Zamora KD, Nanda NC, et al. Echocardiographic correlates of severe pulmonary hypertension in adult patients with ostium secundum atrial septal defect. Echocardiography. 2016;33(12):1891–1896.
20.    Kidd L, Driscoll DJ, Gersony WM, et al. Second natural history study of congenital heart defects. Results of treatment of patients with ventricular septal defects. Circulation 1993; 87 Suppl:I38–51.
21.    Gerhard-Paul Diller, MD; Michael A. Gatzoulis, MD, PhD Pulmonary Vascular Disease in Adults With Congenital Heart Disease Circulation. 2007;115:1039–1050.
22.    Hajira Basit; Tanner J. Wallen; Bernie N. Sergent. Eisenmenger Syndrome – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507800/.
23.    Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. J. Clin. Invest. 2012;122(12):4306–4313.
24.    Bradford R, Tulloh R. Diagnosis and management of pulmonary hypertension in adult congenital heart disease. Br. J. Cardiac Nurs. 2008;3:138–145.
25.    Rubens C, Ewert R, Halank M, Wensel R, Orzechowski HD, Schultheiss HP, Hoeffken GChest.. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. 2001 Nov; 120(5):1562-9.
26.    Б. Георгиев, Е. Костова, А. Александров, Н. Гочева.Новите възможности за терапия на белодробната артериална хипертония при синдрома на Айзенменгер.( A Clinical Perspective in a New Therapeutic Era of Pulmonary Arterial Hypertensio). Наука кардиология. 2010.
27.    Harald Kaemmerer, Siegrun Mebus, Ingram Schulze-Neick, Andreas Eicken, Pedro T Trindade, Alfred Hager, Erwin Oechslin, Koichiro Niwa, Irene Lang, and John Hess The Adult Patient with Eisenmenger Syndrome: A Medical Update After Dana Point Part I: Epidemiology, Clinical Aspects and Diagnostic OptionsCurr Cardiol Rev. 2010 Nov; 6(4): 343–355.
28.    Gidding SS, Stockman JA III. Erythropoietin in cyanotic heart disease. Am Heart J. 1988; 116: 128–132.
29.    Rosove MH, Perloff JK, Hocking WG, Child JS, Canobbio MM, Skorton DJ. Chronic hypoxaemia and decompensated erythrocytosis in cyanotic congenital heart disease. Lancet. 1986; 2: 313–315.
30.    Perloff JK. Systemic complications of cyanosis in adults with congenital heart disease. Hematologic derangements, renal function, and urate metabolism. Cardiol Clin. 1993; 11: 689–699.
31.    Henriksson P, Varendh G, Lundstrom NR. Haemostatic defects in cyanotic congenital heart disease. Br Heart J. 1979;41(1):23–7.
32.    Wedemeyer AL, Edson JR, Krivit W. Coagulation in cyanotic congenital heart disease. Am J Dis Child. 1972;124(5):656–60.
33.    Kaemmerer H. ,Mebus, S. Schulze-Neick I. et al. The adult patient with Eisenmenger syndrome: a medical update after Dana point part I: epidemiology, clinical aspects and diagnostic options. Curr. Cardiol. Rev. 2010; 6: 343-355.
34.    Frank Hanna, Minerva Pediatrica.Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease and Eisenmenger syndrome: current practice in pediatrics. 21 Jan 2015, 67.
35.    Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114(1):48–54.
36.    Mukhopadhyay S, Nathani S, Yusuf J, Shrimal D, Tyagi S. Clinical efficacy of phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil in Eisenmenger syndrome – a randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study. Congenit Heart Dis. 2011;6(5):424–431.
37.    Singh TP, Rohit M, Grover A, Malhotra S, Vijayvergiya R. A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J. 2006;151(4):e851–e855.
38.    Chau EM, Fan KY, Chow WH. Effects of chronic sildenafil in patients with Eisenmenger syndrome versus idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2007;120(3):301–305.
39.    Garg N, Sharma MK, Sinha N. Role of oral sildenafil in severe pulmonary arterial hypertension: clinical efficacy and dose response relationship. Int J Cardiol. 2007;120(3):306–313.