Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2021

Бронхопулмонална дисплазия. Проследяване и съвременен терапевтичен подход

виж като PDF
Текст A
д-р Н. Габровска, доц. д-р Светлана Велизарова
МБАЛББ ''Св. София", Детска клиника, София


През 1967 г. Northway и съав. правят подробна характеристика на респираторните симптоми, рентгенологичните и хистопатологичните промени при недоносени деца с хронично заболяване на дихателната система. Като основен ятрогенен фактор за белодробното увреждане първоначално се е считала кислородната токсичност. В последствие обаче става ясно, че бронхопулмоналната дисплазия (БПД) е многофакторно заболяване, като е доказана ролята на структурната белодробна незрялост, баро- и волумен травматично увреждане, генетичната предиспозиция, инфекциите и възпалението[1].

Класическо определение
БПД е хронична белодробна болест при недоносените с белодробна незрялост и респираторен дистрес синдром (РДС), лекувани с апаратна вентилация с високи кислородни концентрации, позитивно налягане и с необходимост от допълнителна кислородотерапия след 28-мия ден от раждането. Децата с БПД до 2-годишна възраст боледуват от бронхиолити и пневмонии с обструк­тивен синдром и остра дихателна недостатъчност, налагащи чести хоспитализации. В еволюция се наблюдава бронхиална хиперреактивност (БХР), симптоми на бронхиална астма и тежко протичащи респираторно-синцитиални вирусни (RSV) инфекции[2].

Въвеждането на нови методи за лечение (сърфактант терапия, високочестотна вентилация, екстракорпорална мембранна оксигенация, инхалиране на азотен окис) значително подобри изхода на много критично болни недоносени и доносени деца. Като резултат, повечето преживяват неонаталния период и развиват БПД. Около 10-15% от тях умират през първата година от живота си.

  • Основните фактори, водещи до развитие на БПД, са:
  • Белодробна незрялост.
  • Баротравма.
  • Кислородна токсичност.
  • Персистиращ артериален канал.
  • Хиперхидратация.
  • Недостатъчно овлажняване на вдишвания кислород.
  • Инфекции.
  • Дефицит на вит. Е и вит. А.

Патогенеза
В алвеоларните прегради се отлагат еластинови и фибринови нишки, формират се емфизематозни алвеоларни зони и участъци на ателектаза, атипични алвеоларни епителни клетки, множество макрофаги и хистиоцити, метаплазия и некротични промени в мукозата и съдови изменения. Най-типичният патоморфологичен белег е алвеоларната септална фиброза. Тя има фокален характер и може да обхване 10-75% от белодробния паренхим[3].

Клинична картина
След раждането се установява РДС с клинични прояви на ОДН – тахипнея, тахикардия, епигастрален и интеркостален тираж, ноздрено дишане, акроцианоза с периоди на десатурация. Нуждите от кислород при недонесените с БПД значително се увеличават през първите 2 седмици и перситират през първия месец след раждането. Клиничните прояви при БПД корелират с рентгеноморфологичните изменения[4].

Рентгеноморфологични изменения
Рентгенографията на белите дробове показва ателектази и хиперинфлация, белодробен оток, интерстициален емфизем. Класическото описание на Northway включва 4 стадия:

  • 1-3-ти ден – хиалинно-мембранна болест (аеробронхограма, рентгенов обрив тип „матово стъкло“)
  • 4-10-ти ден – хиповентилация с интерстициален емфизем
  • 11-29-ти ден – фиброзни повлекла и участъци на хипервентилация
  • След 30-ти ден – емфизематозни кистични участъци предимно в долните белодробни дялове.

Хиперинфлацията и интерстициалните изменения корелират с развитието на бронхиална обструкция на по-късен етап. Класическа форма на БПД е описана при недоносени с гестационна възраст 30-34-та гестационна седмица и се отнася за периода преди въвеждане на пренаталната кортикостероидна профилактика и терапията с екзогенен сърфактант, които са животоспасяващи за родените с екстремно ниско тегло и променят клиничното протичане на РДС и последващото развитие на БПД[5].

Според по-новата дефиниция на БПД диагностични критерии са необходимостта от кислород и вентилаторно подпомагане, гестационната възраст и клиничните критерии за тежестта на заболяването (Табл. 1).

Усложнения в неонаталния период: постнатални тежко протичащи инфекции, сепсис, перивентрукулна левкомалация, интравентрикуларна хеморагия, вентрикуломегалия, слухово увреждане, ретинопатия на недоносеното.

Усложнения в детска и юношеска възраст: бронхиална астма, протрахирано протичащи респираторни инфекции с бронхиална обструкция, изоставане в растежа, пулмонална хипертония и cor pulmonale[6].

Поведение след изписване от неонатологичното отделение

Бронхопулмоналната дисплазия е най-честото усложнение на преждевременно родените деца и остава основен проблем в детските неонатологични и пулмологични звена. Решението за изписване от неонатологичното отделение трябва да се основава на задълбочена оценка на състоянието на детето и спазване на определени изисквания, включително респираторна и хранителна стабилност, както и обучение на родителите.

Респираторни заболявания
Заболяванията на дихателните пътища са често срещани през първите две години от живота. Те могат да включват широк спектър – от тежки случаи, изискващи интензивно лечение и кислородотерапия, до случаи, които се овладяват в домашни условия. Децата с БПД могат да се нуждаят от кислородна терапия в продължение на месеци, те могат да страдат от бавно и прогресивно влошаване на дихателния статус или да имат обостряния, които почти винаги са свързани с вирусни инфекции или бронхиална хиперреактивност. Отказът от храна, умората при хранене, повишената дихателна честота са преддиктори. Факторите, които могат да допринесат за влошаване, включват претоварване с течности и сърдечна декомпенсация (cor pulmonale), характерни за тежки случаи на БПД. Трябва да се предприемат мерки за предотвратяване на инфекция с RSV и за избягване на престой в потенциално заразна среда като детски ясли и градини.
Ако респираторните прояви не се подобрят при стандартно лечение, трябва да се изключи гастроезофагеален рефлукс (ГЕР), тъй като той е по-чест при децата с БПД[6].

Сърдечно-съдови нарушения
Съдовата хипоплазия и увреждането на белодробната микроваскуларизация, свързани с БПД, могат да доведат до развитието на белодробна хипертония. Диагнозата обикновено се поставя след 2-рия месец, обикновено след изписването на бебето от неонатологичното отделение. По този начин скрининговите програми за белодробна хипертония трябва да включват две или три ехокардиографии през първата година от живота и допълнителни ехокардиографии преди и след прекратяването на допълнителната кислородотерапия.
Децата с БПД могат да развият артериална хипертония, причината за която остава неясна. Обичайно се регистрира между втория и четвъртия месец след изписването, обикновено е лека и с добър терапевтичен отговор. Артериалното кръвно налягане трябва да се измерва периодично по време на проследяването.
Съобщава се за хипертрофия на лявата камера при някои пациенти, понякога във връзка с употребата на дексаметазон[7].

Нарушения на растежа
Хранителните грижи са ключов фактор при проследяването на деца с БПД. Обикновено те имат неадекватен растеж, който може да е резултат от недохранване, неоптимална оксигенация и увеличен разход на енергия. От съществено значение е параметрите на растежа да бъдат стриктно наблюдавани поне през първата година от живота.
Децата с БПД често се хранят незадоволително поради ниското си тегло или поради умора в резултат на затруднено дишане. Бавното наддаване на тегло е тясно свързано с дихателни увреждания[8]. Доказано е, че маргиналната хипоксемия причинява забавяне на растежа, така че трябва да се постигне адекватна оксигенация.

Невроразвитие
Нарушенията на невроразвитието са по-чести при деца с анамнеза за БПД. Рискът се увеличава при продължителна механична вентилация, при тежък интравентрикуларен кръвоизлив (степен 3-4)[9]. Нарушението може да засегне зрителното и слуховото възприятие, говора, паметта, способността за учене и двигателната функция. Разпро­странението на разстройството с дефицит на вниманието е по-високо при деца с БПД[10].

Фармакотерапия след изписване
Медикаменти обикновено се използват за справяне с респираторни симптоми, въпреки че липсва утвърден лекарствен протокол. Лечението трябва да се определя за всеки отделен случай (т.е. прилага се персонализирана медицина) въз основа на респираторните прояви, допълнителните нужди от кислород и резултатите от растежа. Наблюдението на лечението е важно, за да се установи продължителността му и да се следи за потенциални странични ефекти[11].

Инхалаторни бронходилататори
Инхалаторните бронходилататори трябва да се използват само ако се подозира остър епизод на обструкция на дихателните пътища и детето показва добър отговор на терапията. Най-често използваните бронходилататори са бета-2 агонистите с кратко действие със същата дозировка и форми на приложение, използвани при пациенти със симптоми на бронхоспазъм. Тези лекарства могат да предизвикат парадоксален отговор при деца с трахеобронхомалация.
Антихолинергичните агенти (ипратропиев бромид) са по-слаби бронходилататори и въпреки че тяхната употреба не се препоръчва при деца с БПД, те могат да се прилагат в съответствие с указанията за лечение на астматични пристъпи[12].

Инхалаторни кортикостероиди
Няма достатъчно доказателства за тяхното въздействие върху развитието на белите дробове, така че те трябва да се предписват внимателно[13].

Диуретици
Употребата на диуретици е показана при деца с хипоксемия, с белодробен оток или в случай на тежко белодробно заболяване с нарушена хомеостаза.
Фуроземидът е най-широко прилаганият диуретик, но съществуващите доказателства са недостатъчни, за да се препоръча неговата продължителна употреба. Поради потенциално свързаните рискове (алкалоза, хипонатриемия и хипокалиемия, ототоксичност, нефрокалциноза, холелитиаза, остеопения), се препоръчва да се прилага през ден за кратки периоди от време. Ако детето се нуждае от продължителна диуретична терапия, комбинацията от тиазид и спиронолактон е разумна алтернатива за минимизиране на страничните ефекти при стриктно наблюдение и контрол на електролитите[14].

Лечение на белодробна хипертония
Общите мерки включват оптимизиране на дихателния и хранителния статус. Хроничната или интермитентна хипоксемия може да изос­три белодробната хипертония. Кислородното насищане трябва да се поддържа над 94-95%. Трябва да се изключи наличието на съпътстващи заболявания като ГЕР, белодробна аспирация и структурни аномалии на дихателните пътища[15].

Белодробни вазодилататори
Не са провеждани рандомизирани контролирани клинични изпитвания и липсват данни за дългосрочна безопасност и ефикасност. Тяхната употреба се препоръчва за лечение на умерена до тежка белодробна хипертония, когато предишни терапевтични подходи са неуспешни.

Трябва да се изключат заболявания, при които използването на вазодилататори може да бъде рисково (дисфункция на лявата камера, стеноза на белодробна вена или интракардиални шънтове). За тази цел някои автори предлагат сърдечна катетеризация преди започване на лечението. Други предлагат извършване на ехокардиограма или CT ангиограма и запазване на катетеризация за пациенти, които реагират незадоволително на лечението.

Инхалаторен азотен оксид се използва при деца, които се нуждаят от инвазивна вентилационна подкрепа. Въпреки това, поради затруднената логистика, препоръчително е да се използват други вазодилататори, когато е възможно.

Пероралният силденафил е лекарството, което се използва най-широко за лечение на белодробна хипертония, свързана с БПД[16]. При пациенти, които не реагират на силденафил, приложението на небулизиран илопрост може да подобри PH и оксигенацията.

Епопростенолът, доставян интравенозно чрез непрекъсната инфузия, е най-ефективното лекарство срещу белодробната хипертония, но може да доведе до хипотония и да влоши хипоксемията чрез увеличаване на белодробната вазодилатация в неаерираните региони. При тежки случаи към режима може да се добави перорален бозентан или подкожен трепростинил[17].

Кислородна терапия
Основната цел на домашната кислородна терапия при деца с БПД е лечение на хронична или интермитентна хипоксемия, вторична за заболяването. Допълнителният кислород подобрява наддаването на тегло, намалява съпротивлението на дихателните пътища и намалява белодробната хипертония. Честотата на синдрома на внезапна детска смърт и епизодите на обструктивна сънна апнея е по-ниска при деца с кислородна наситеност, която остава над 93%[18].

Показания за домашна кислородна терапия
Използването на допълнителен кислород изисква избягване както на хипоксия, така и на кислородна токсичност. Не са провеждани клинични изпитвания за установяване на критериите за SaO2, въз основа на които да се започне или продължи кислородната терапия. Настоящите препоръки се основават на референтни стойности при здрави деца и наблюдателни проучвания върху ефектите на хипоксията[19]. Следвайки указанията на неонатологичните звена, изглежда разумно да се приложи диапазонът на SaO2 от 88-92%, използван във физиологичната дефиниция, като праг за прекратяване на добавянето на кислород с риск от развитие на ретинопатия. След като достигнат пълноценната гестационна възраст и съдовата зрялост на ретината, се прилага допълнителен кислород в количествата, необходими за постигане на SaO2 от 93% или повече, или от 95% и повече при деца с документирана анамнеза за белодробна хипертония или забавяне на растежа[20].

Оборудването, което обикновено се препоръчва, са резервоари за течен кислород заедно с раница за пътуване. Кислородните концентратори осигуряват алтернатива за деца с минимални, но дългосрочни нужди от кислород. Тези устройства могат да произвеждат дебит от 0.1-4 Lpm. Обикновено пациентът се нуждае от ниска скорост на потока (0.5-1 Lpm). При тези скорости на потока не е необходимо овлажняване освен при пациенти с трахеостома.

Мониторинг
Обикновено се осигурява пулсов оксиметър за наблюдение и титриране на нуждите от кислород в дома. Това устройство предлага система за ранно предупреждение, въпреки че този метод има недостатъците на артефактите за движение. Въпреки това той позволява на родителите да имат достъп до непрекъсната информация и намалява броя на медицинските посещения. Ако детето се подобри, скоростта на потока може постепенно да се намалява под строго наблюдение, което води до по-кратка продължителност на домашната кислородна терапия[21].

Прекратяване на кислородотерапията
След като се установи, че SaO2 остава стабилна в стайния въздух (93-95%), препоръчително е устройствата за кислородна терапия да бъдат запазени в дома, особено по време на епидемичните сезони на респираторните инфекции.

Фактори, които трябва да се вземат предвид при прекратяването на домашната кислородна терапия:

  • Дихателна стабилност.
  • Възходящи криви на тегло и ръст.
  • SaO2 във въздуха в помещението се поддържа на 93-95% (денонощно).
  • Липса на белодробна хипертония (документирано от ехокардиография).
  • Прекратяването на подаването на кислород трябва да бъде постепенно.
  • Кислородът не се намалява или спира по време на инфекциозно заболяване.

Имунопрофилактика
При деца с БПД се налагат чести хоспитализации поради екзацербации, засягащи долните дихателни пътища, като резултат на вирусни инфекции (най-често RSV, Influenza, Parainfluenza и др.). Synagis съдържа Palivizumab и е показан за профилактика на заболявания на долните дихателни пътища, предизвиквани от респираторния синцитиален вирус. Профилактиката с Palivizumab се провежда в доза 15 mg/kg с 5 поредни апликации през 28-дневни интервали през есенно-зимния сезон (октомври-март)[22].

Физикална терапия
Използват се различни техники, като вибрации, натиск върху гърдите и корема, упражнения за белодробно повторно разширяване, позициониране за бронхиален дренаж, меки перкусии, принудителна кашлица и стимулиране на зоната на гърдите по Войта.
За домашни грижи се препоръчва тези методи да продължат да се прилагат при деца с тежко заболяване, тъй като физиотерапията на гръдния кош има благоприятни ефекти[23,24].

Хранителна подкрепа
Основната цел на хранителната подкрепа е да оптимизира растежа и развитието. Методите за хранене и съставът на ентералните формули са предмет на дебат. Трябва да се използват формули, специално предназначени за недоносени деца, за да се достави точното количество калории, особено в ранните месеци от живота, а понякога е необходимо да се добавят въглехидрати или мазнини. Децата с БПД имат повишени енергийни нужди. Препоръчва се хиперкалориен режим на хранене ≥150 kcal/kg/дневно. В ранните стадии храненето е парентерално с включване на витамин А и витамин Е като антиоксиданти. Проучвания показват, че приемът на витамин А намалява развитието на БПД и асоциираната смъртност на 36 гестационни седмици. При стабилизирано състояние се започва ранно ентерално хранене с малки млечни порции, постепенно увеличаване на количеството с цел постигане на хранителен толеранс[8].

Профилактика
Профилактиката на БПД включва приложение на екзогенен сърфактант при недоносените, кортикостероиди парентерално, апаратна вентилация с ниски кислородни налягания и по-кратка продължителност, медикаментозно затваряне на ПАК с индометацин и своевременно лечение на майчино-феталните инфекции[6].

Еволюция
Децата с БПД до 2-годишна възраст боледуват от бронхиолити и пневмонии, налагащи болнично лечение. Респираторните симптоми често персистират до предучилищна и юношеска възраст[6]. При проследяване на деца с БПД до юношеството се установява повишен риск от БХР със симптоми на бронхиална астма.

Проследяване на децата от 8 до 18-годишна възраст установява наличието на нарушена белодробна функция във времето, БХР и рестриктивно-обструктивни симптоми. В ранна детска и училищна възраст децата с БПД страдат често от рецидивиращи бронхиални обструкции в хода на инфекции, имат клинични данни за БХР, провокиран от физическо усилие бронхоспазъм и ограничен дифузионен капацитет. Проучвания показват, че спирометричните показатели на децата с БПД в сравнение с деца, родени доносени, във всяка възраст са били понижени със значима обструкция и алвеоларно свръхраздуване. При 50-60% от юношите с БПД максималният ФЕО1 е бил под 80% и е наблюдавана БХР[25].

БПД като хронична белодробна болест води и до изоставане в растежа на децата. Изоставането е по-изразено по отношение на теглото, отколкото на ръста. Децата с БПД са с ниско тегло в сравнение с връстниците си в ранна детска и предучилищна възраст.

Изследвания при ученици с БПД в около 50% установяват ЕКГ данни за дяснокамерна хипертрофия, при голяма част от тях катетеризационно-структурни аномалии на белодробните съдове. При децата с тежка БПД наличието на дяснокамерна хипертрофия и БХ, неповлияващи се от кислородотерапия, се асоциират с лоша прогноза.

Повечето новородени с БПД достигат нормална белодробна функция и развитие. Групата е с висок риск от смърт през първата година (15%) и от значителни дългосрочни усложнения. Причините за смъртност най-често са – тежка ДН, интеркурентна инфекция, екстремна бело­дробна хипертония, cor pulmonale. При преживелите е налице честа хоспитализация по повод на респираторни инфекции, като тези с RSV са животозастрашаващи, бронхиолит и астма. При новородени с БПД често е налице забавено физическо развитие и различни по тежест отклонения в нервно-психическото развитие. Изоставането е най-често през първите 2 години. Сигнификантно подобрение в белодробната функция се наблюдава между 7-10 години с продължаващото развитие на белия дроб. В училищна възраст около 16% от децата с БПД имат оплаквания.

Основни задачи на семейния лекар

  • Проследяване на растежа и развитието на детето, съобразно с коригираната възраст.
  • Хранителен контрол – храненето, което почти винаги е изкуствено, следва да се провежда с хиперкалорийни млечни формули.
  • Провеждане на редовни консултации с детски пулмолог и/или неонатолог за оценка динамиката в белодробния статус и установяване на съпътстващи церебрални увреждания.
  • Профилактика на респираторните инфекции, включ. за RSV инфекция – приложение на Palivizumab (Synagis).
  • Провеждане на редовни консултации с детски кардиолог, офталмолог, невролог.
  • Осигуряване провеждането на физиотерапевтични процедури.
  • Осигуряване на психологическа подкрепа за семейството[6].

В заключение, необходим е мултидисциплинарен подход при деца с установена БПД, ангажираност и адекватно проследяване с цел профилактика на усложненията и осигуряване на възможно най-доброто качество на живот на детето. n

книгопис:

  1. Христова Е. Бронхопулмонална дисплазия. Заболявания на дихателната система. Бобев Д. Генев Е. (ред.) Педиатрия, учебник, Арсо, 1998, 170-171.
  2. Исаев В. Бронхо-пулмонална дисплазия. Клинична пулмология в детска възраст. Шмилев Т. (ред.) Райков, 2013, 560-574.
  3. Илиева В. Петрова П. Бронхопулмонална дисплазия – клиничен опит, патогенеза и превенция. Наука пулмология, бр. 4, 2009, 137-140.
  4. Ничева А. Бронхопулмонална дисплазия в неонаталния период и ранна детска възраст. In spiro, брой № 2 (40) / април 2017.
  5. Eber E. Zach M. Long term sequelae of bronchopulmonary dysplasia (chronic lung disease). Thorax. 2001, 56: 317-323.
  6. Liesbeth Duijts, Evelien R. van Meel, Laura Moschino et all. European Respiratory Society guideline on long term management of children with bronchopulmonary dysplasia, Eur Respir J 2019;
  7. O.A. Koroglu, M. Yalaz, E. Levent, M. Akisu, N. Kültürsay. Cardiovascular consequences of bronchopulmonary dysplasia in prematurely born preschool children.Neonatology, 104 (2013), pp. 283-289.
  8. A. Wemhöner, D. Ortner, E. Tschirch, A. Strasak, M. Rüdiger. Nutrition of preterm infants in relation to bronchopulmonary displasia.BMC Pulm Med, 11 (2011), pp. 7.
  9. J.K. Trittmann, L.D. Nelin, M.A. Klebanoff. Bronchopulmonary displasia and neurodevelopmental outcome in extremely preterm neonates.Eur J Pediatr, 172 (2013), pp. 1173-1180.
  10. E.G. Shepherd, A.M. Knupp, S.E. Welty, K.M. Susey, W.P. Gardner, A.L. Gest. An interdisciplinary bronchopulmonary dysplasia program is associated with improved neurodevelopmental outcomes and fewer rehospitalizations.J Perinatol, 32 (2012), pp. 33-38.
  11. S. Ghanta, K. Tropea, H. Christou. An update on pharmacologic approaches to bronchopulmonary dysplasia. Semin Perinatol, 37 (2013), pp. 115-123.
  12. G. Ng, O. da Silva, A. Ohlsson. Bronchodilators for the prevention and treatment chronic lung disease in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev, 6 (2012), pp. CD003214.
  13. Wright CG, Kirpalani H., Targeting inflammation to prevent bronchopulmonary dysplasia: can new insights be translated into therapies, 2011, Pediatrics; 128;111.
  14. L. Brion, R. Primhak, I. Ambrosio-Pérez. Diuretics acting on the distal renal tubule for preterm infants with (or developing) chronic lung disease.Cochrane Database Syst Rev, 9 (2011), pp. CD001817.
  15. K. Tropea, H. Christou. Current pharmacological approaches for prevention and treatment of broncopulmonary dysplasia.Int J Pediatr, (2012).
  16. A.J. Wardle, R. Wardle, K. Luyt, R. Tulloh. The utility of sildenafil in pulmonary hypertension: a focus on bronchopulmonary dysplasia.Arch Dis Child, 98 (2013), pp. 613-617.
  17. A. Moreno-Galdó, A. Torrent-Vernetta, I. de Mir Messa, S.R. Amigo, F. Gran Piña, S. Gartner, et al. Use of inhaled iloprost in children with pulmonary hypertension.Pediatr Pulmonol, (2014).
  18. L. Askie, D. Henderson-Smart, L. Irwig, J.M. Simpson. The effect of differing oxygen saturation targeting ranges on long term growth and development of extremely preterm, oxygen dependent infants: the BOOST trial.Pediatr Res, 51 (2002), pp. 378A.
  19. D.A. Ellsbury, M.J. Acarregui, G.A. McGuninness, D.L. Eastman, J.M. Klein.Controversy surrounding the use of home oxygen for premature infants with bronchopulmonary dysplasia.J Perinatol, 24 (2004), pp. 36-40.
  20. S. Cherian, I. Morris, J. Evans, S. Kotecha.Oxygen therapy in preterm infants. Paediat Respir Rev, 15 (2014), pp. 135-141.
  21. I.M. Balfour-Lynn, R.A. Primhak, B.N. Shaw. Home oxygen for children: who, how and when?.Thorax, 60 (2005), pp. 76-81.
  22. Medical Digest. Паливизумаб за профилактика на инфекциите на долните дихателни пътища, предизвикани от RSV, при високорискови групи деца. MD, бр.6, год.12, 11.2015, 73-76.
  23. Crane.Physical therapy for neonates with respiratory dysfunction.Phys Ther, 61 (1981), pp. 1764-1773.
  24. Fienady, P.H. Gray. Chest physiotherapy for preventing morbidity in babies being extubated from mechanical ventilation.Cochrane Database Syst Rev, 2 (2002), pp. CD000283.
  25. Vrijlandt E. Duverman E. Pulmonary function testing in premature infants and infants with bronchopulmonary dysplasia. Paediatric Lung Function. 2010, 10; 251-262.