Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2021

Хиперурикемия и предсърдно мъждене

виж като PDF
Текст A
д-р А. Боризанова, чл. кор. проф. д-р. А. Гудев 
Клиника по кардиология, УМБАЛ „Царица Йоанна-ИСУЛ”, МУ-София


Въведение
Пикочната киселина е краен продукт на пуриновия метаболизъм – образува се от ксантина чрез ензима ксантин оксидаза, преминавайки през няколко стъпки, и се екскретира с урината. Ендогенната синтеза е основно в черния дроб, тънкото черво, мускулите и съдовия ендотел[1,2]. Екзогенно се внася в значими количества с червено месо, морски продукти, алкохол, мазни храни, подсладени напитки и др.[3-5]. Повишените нива на пикочна киселина са отличителна лабораторна находка при туморен разпад, левкемия, лимфом, миелопролиферативни заболявания. Лечението на хиперурикемията се разделя в две категории: намалена продукция с инхибиране на ксантин-оксидаза (алопуринол, фебуксо­стат) и повишена екскреция чрез урикозурици (бензбромарон и др.).

Съвременните научни доклади отреждат нова роля на хиперурикемията, различна от познатата ни до момента каузална за подагра и нефролитиаза. Това е именно връзката ù с кардиометаболитните заболявания (Фиг. 1)[6]. Редица клинични и експериментални проучвания подкрепят идеята, че пикочната киселина е независим рисков фактор, прогнозиращ развитие на болестта заедно с познатите ни традиционни рискови фактори[7-11]. Точният механизъм, по който пикочната киселина води до кардиометаболитни заболявания, все още не е напълно изяснен. Според наличните данни към момента се предполагат следните механизми: оксидативен стрес, намалена бионаличност на азотен окис, възпаление, ендотелна дисфункция и др.[12-15] (Фиг. 1).

фигура 1:
Взаимодействие на пикочна киселина и кардиометаболитни заболявания. Модифицирано по Lee и колектив. Clin Hypertens 2020

Хиперурикемия и предсърдно мъждене

Асоциацията между хиперурикемията и ПМ е добре известна, но не е ясна връзката дали е каузална или се касае за епифеномен. Първият доклад за връзката между серумната пикочна киселина и перманентно ПМ е от Гърция през 2010 г.[16]. Оттогава над 100 статии са публикувани по тази тема. Първоначално е установена асоциация между ПМ и високите нива на пикочна киселина, в последствие започва да се търси ролята на пикочната киселина във възникването на ПМ. В проведен мета-анализ от 6 кохортни проучвания се установява сигнификантно повишен риск за възникване на ПМ при пациенти с хиперурикемия (RR=1.49, 95%CI 1.24-1.79, P<0.001)[17]. Като продължение на цитираните резултати друг колектив прави мета-анализ за оценка на връзката експозиция–ефект между пикочна киселина и ПМ. Включени са 11 проучвания с над 500 000 пациенти. Установява се линейна зависимост както при нормо-, така и при хиперурикемични пациенти и ПМ. Още повече, че прагови стойности на пикочна киселина над 5.0 mg/dl значително увеличават риска от ПМ[18].

Какви са механизмите на възникване на ПМ при хиперурикемия?
В свой редакторски коментар по тази тема Li и Dobrev през 2016 г. представят схематично предполагаеми механизми на хиперурикемия – индуцирано ПМ. Според тях повишените нива на пикочната киселина могат да предизвикат патофизиологични промени, водещи до възникване на ПМ чрез инфламаторно и неинфламаторно медиирани механизми (Фиг. 2)[19].

Плътните линии показват доказан механизъм, докато прекъснатите – предполагаем. DADs, късни следдеполаризации; SERCA, саркоплазмен ретикулум (SR) Ca2+-ATPase; RyR2, рианодинов рецептор тип 2; UA, пикочна киселина; pERK, фосфорилирана (активирана) екстрацелуларна сигнално-регулирана киназа; ER, ендоплазмен ретикулум.

Инфламаторно-зависимите механиз­ми включват активация на макрофаги и фибробласти с резултат повишено колагеново натрупване и формиране на субстрат за риентри механизъм на ПМ. В детайли този механизъм включва следните етапи: макрофагите могат да поглъщат кристали пикочна киселина и това води до активация на NLRP3 инфламазоми. Активирани по този начин в макрофагите инфламазомите са отговорни за матурацията на интерлевкин-1ß. Секрецията на IL-1β от макрофагите води до пролиферация и диференциация на фибро­бластите в миофибробласти, които секретират цитокини, хемокини и растежни фактори, включително TGFβ1[20]. Това води до повишена колагенова продукция и депозиране в екстрацелуларния матрикс на протеини, промотиращи фиброза. По този начин, увеличавайки колагеновото натрупване и формирането на фиброза (структурно ремоделиране), се очаква да се улесни развитието на риентри кръгове чрез хетерогенно забавяне в провеждането. Това определя каузалната роля на пикочната киселина в развитието на ПМ.

Неинфламаторните ефекти са свързани с промени в кардиомиоцитите на акционния им потенциал, водещ до забавяне в провеждането и риентри механизъм, или с формиране на късни следдеполаризации, водещи до фокални електрични импулси. В детайли тези ефекти включват следните механизми: пикочната киселина води до повишаване на експресията на Kv1.5 – субединицата в предсърдни миоцити у мишки[21]. Уратното захващане чрез UATs в кардиомиоцитите води до повишена експресия на KCNA5 (ген кодиращ Kv1.5 каналите). Обратната регулация на Kv1.5 протеините повишава ултрабързите IKur и съкращава предсърдния акционен потенциал. Скъсеният предсърден акционен потенциал води до формиране на субстрат за риентри, поддържащо ПМ.

Какъв е опитът в България?
В епидемиологично проучване проф. Кътова и колектив изследват честотата на хиперурикемия по пол, възраст и основни заболявания, свързани с повишени нива на пикочна киселина. Данните са обобщени в национално проучване сред 1 242 български пациента. Авторите установяват, че 33.9% от изследваните пациенти имат хиперурикемия, което го поставя сред най-често срещаните състояния. В допълнение, повишените нива на пикочна киселина са и значителен рисков фактор за ПМ. Това само по себе си е първото проведено епидемиологично проучване за честотата на хиперурикемията сред българската популация, което показва и асоциация между повишени нива на пикочна киселина и ПМ[22].

В наше проучване сред пациенти в средна възраст изследвахме пикочна киселина и проведохме speckle-tracking ехокардиография. За достоверност на получените резултати редица състояния и заболявания, свързани с хиперурикемия, бяха изключващ критерии като захарен диабет, бъбречно заболяване, инфекции, туморни заболявания, подагра, лечение с диуретици и т.н. За двугодишния период на проучването от 963 пациенти, хоспитализирани за симптоматично ПМ, едва 70 пациенти отговориха на строгите включващи критерии – възраст 40-60 год., структурно здраво сърце от конвенционалната ехокардиография, синусов ритъм. Пациентите с ПМ (новодиагностицирано и пароксизмално) ги сравнихме със 30 здрави контроли, адаптирани по възраст, пол. Установихме, че пациентите с ПМ имат нарушена механика на ляво предсърдие и завишени нива на пикочна киселина, в сравнение със здравите контроли, като тези промени са по- изразени в групата с Пароксизмално ПМ. Тези резултати показват връзката между пикочната киселина и ПМ и подкрепят докладваните до момента данни и в редица други проучвания. Те не дават информация дали се касае за каузалност или е епифеномен. Отговор на този въпрос биха дали големи проспективни проучвания с дълъг период на наблюдение.

Заключение
Предсърдното мъждене е най-честата аритмия, свързана с неблагоприятни понякога катастрофални последици за човешкото здраве. Основните направления в предотвратяването им е ранната диагноза и правилното лечение на аритмията. Ключова е първичната профилактика с контролиране на рисковите фактори за ПМ. На този етап са оскъдни данните за възможността за редукция на риска от възникване на ПМ чрез лечение на хиперурикемията. Но въпреки това, те са в позитивна насока и създават оптимистични нагласи за бъдещи резултати от големи рандомизирани проучвания. n

книгопис:
1. El Ridi R, Tallima H. Physiological functions and pathogenic potential of uric acid: a review. J Adv Res. 2017;8:487–93.
2. Chaudhary K, Malhotra K, Sowers J, Aroor A. Uric acid – key ingredient in the recipe for cardiorenal metabolic syndrome. Cardiorenal Med. 2013;3:208–20.
3. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett W, Curhan G. Purine-rich foods, dairy and protein intake, and the risk of gout in men. N Engl J Med. 2004;350:1093–103.
4. Faller J, Fox IH. Ethanol-induced hyperuricemia: evidence for increased urate production by activation of adenine nucleotide turnover. N Engl J Med. 1982;307:1598–602.
5. Perez-Pozo SE, Schold J, Nakagawa T, Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Lillo JL. Excessive fructose intake induces the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric acid in the hypertensive response. Int J Obes. 2010;34:454–61.
6. Lee, S.J., Oh, B.K. & Sung, KC. Uric acid and cardiometabolic diseases. Clin Hypertens 26, 13 (2020).
7. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality the NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992. National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2000;283:2404–10.
8. Yoo TW, Sung KC, Shin HS, Kim BJ, Kim BS, Kang JH, et al. Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome. Circ J. 2005;69:928–33.
9. Lee JW, Cho YK, Ryan M, Kim H, Lee SW, Chang E, et al. Serum uric acid as a predictor for the development of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy subjects: a 5-year retrospective cohort study. Gut Liver. 2010;4:378–83.
10. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J Kidney Dis. 2007;50:239–47.
11. Kuwabara M, Niwa K, Hisatome I, Nakagawa T, Roncal-Jimenez CA, Andres-Hernando A, et al. Asymptomatic hyperuricemia without comorbidities predicts cardiometabolic diseases: five-year Japanese cohort study. Hypertension. 2017;69:1036–44.
12. Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, Nakagawa T, Roncal C, Mu W, et al. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int. 2005;67:1739–42.
13. Chao HH, Liu JC, Lin JW, Chen CH, Wu CH, Cheng TH. Uric acid stimulates endothelin-1 gene expression associated with NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells. Acta Pharmacol Sin. 2008;29:1301–12.
14. Yu MA, Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Kang DH. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. J Hypertens. 2010;28:1234–42.
15. Corry DB, Eslami P, Yamamoto K, Nyby MD, Makino H, Tuck ML. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress via the vascular renin-angiotensin system. J Hypertens. 2008;26:269–75.
16. Letsas KP, Korantzopoulos P, Filippatos GS, et al. Uric acid elevation in atrial fbrillation.Hellenic J Cardiol. 2010;51:209–13.
17. Zhang C, -H, Huang D, -S, Shen D, Zhang L, W, Ma Y, J, Wang Y, -M, Sun H, -Y: Association Between Serum Uric Acid Levels and Atrial Fibrillation Risk. Cell Physiol Biochem 2016;38:1589-1595. doi: 10.1159/000443099.
18. Zhang, J, Zheng, R, Li, H, Guo, J. Serum uric acid and incident atrial fibrillation: A systematic review and dose–response meta-analysis. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020; 00: 1–9. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13374.
19. N. Li, D. Dobrev, Hyperuricemia: A causal player or a bystander linking inflammatory signaling and atrial fibrillation?, IntJ Cardiol (2016).
20. Heijman, J., Voigt, N., Nattel, S., and Dobrev, D. (2014). Cellular and molecularelectrophysiology of atrial fibrillation initiation, maintenance, and progression.Circ. Res. 114, 1483–1499. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302226.
21. N. Maharani, Y.K. Ting, J. Cheng, A. Hasegawa, Y. Kurata, P. Li, et al., Molecular mechanisms underlying urate-induced enhancement of Kv1.5 channel expression in HL-1 atrial myocytes, Circ. J. 79 (2015) 2659–2668.
22. Katova TM, I Simova, YT Yotov, GNK Peeva КG. Hyperuricemia and Cardiovascular Risk in The Bulgarian Population. Annal Card Cardiov Ther: ACCT:101, 2020.