Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2021

Мукополизахаридоза тип II синдром на Хънтър

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Радка Тинчева
Ръководител на експертен център за редки болести в педиатрията към СБАЛДБ "Проф. Иван Митев", гр. София


Обикновено симптомите на синдрома на Хънтър не се манифестират при раждането. Ранните симптоми включват ингвинални и пъпни хернии, инфекции на горния дихателен тракт, чести отити на средното ухо. След на­трупване на глюкозаминогликаните в рамките на първите две години започва проявата на характерната симптоматика – специфичен лицев дисморфизъм и ставни контрактури. Продължителността на живота е ограничена до десет или дванадесет години при тежко засегнатите пациенти, докато тези с по-лека форма на болестта могат да доживеят до ранна зряла възраст[11].

Мукополизахаридозите са група наследствени разстройства на катаболизма на гликозаминогликаните, които се натрупват в клетъчните лизозоми[15]. Познати са няколко типа и подтипа мукополизахаридози, всеки от които се различава с определен дефицит на лизозомен ензим: МПЗ I – синдром на Хърлер с дефицит на алфа-L-идуронидаза, МПЗ II – синдром на Хънтър: дефицит на идуронат-2-сулфатаза, МПЗ III – синдром на Санфилипо III A, B, C и D – дефицит на един от четирите ензима, необходими за разграждане на хепаран сулфата, МПЗ IV A и B – синдром на Моркио: дефицит на N-ацелтилгалактозамин-6-сулфатаза и съответно на бета-галактосидаза, МПЗ VI – синдром на Марото-Лами: дефицит на арилсуфатаз B, МПЗ VII – синдром на Слай: дефицит на бета-глукуронидаза[16].

Синдромът на Хънтър има честота 1 на 162 000 живородени. Генът, кодиращ идуронат-2-сулфатаза, е локализиран върху дългото рамо на X хромозомата (Xq28). Заболяването е Х-свързано и пациентите са предимно от мъжки пол. Идентифицирани са над 300 генни мутации, но връзка между отделните мутации и клиничния фенотип не е точно определена.

Повечето пациенти със синдром на Хънтър имат точкови мутации или малки делеции и инсерции в I2S гена, което причинява мисенс-мутации (замяна на една аминокиселина с друга), нонсенс мутации (замяна на кодон кодиращ аминокиселина със стоп кодон) или мутации с промяна на рамката на четене в последователността на нуклеиновата киселина или променени сплайсинг места[7].

Патофизиология
Идуронат-2-сулфатазата разгражда глюкозаминогликаните дерматан сулфат и хепаран сулфат, важни елементи на съединителната тъкан[15]. Този ензим специфично разделя сулфатната група, намираща се на 2-позиция L-идуроновата киселина в дерматан сулфата и хепаран сулфата. Натрупването на дерматан сулфат и хепаран сулфат води до увреждане на редица клетъчни процеси, индукция на възпалителния отговор и микроглиално активиране.

Клинична картина
Синдромът на Хънтър е прогресираща хетерогенна болест с различно начало и тежест на клиничната картина, засягаща множество системи и представяща се с широк спектър от клинични симптоми. Не е установена генотип фенотип корелация. В зависимост от тежестта на клиничната картина синдромът се проявява като лека форма с бавна прогресия на засягане на ЦНС и класическа тежка форма, която е по-честа[13] (Фиг. 1, 2).
Ранното поставяне на диагнозата е усложнено от факта, че пациентите показват широка и разнообразна гама от клинични прояви[6].

фигура 1:

Лека форма на болестта на Хънтър

  • Чертите могат да са нормални в детството или могат да бъдат леко дисморфични, но с времето външният вид става все по-разпознаваем като МПЗ II.
  • Различна продължителност на живота.
  • Смъртта обикновено настъпва в резултат от сърдечни или респираторни усложнения.
  • Нормално психическо развитие.

фигура 2:
Тежка форма на болестта на Хънтър

  • Начало на признаците и симптомите към 2 до 4-годишна възраст.
  • Продължителност на живота 10 дo 15 години.
  • Смърт – обикновено в резултат на сърдечни и респираторни усложнения.
  • Изоставане в НПР.

Ранните симптоми включват:

  • Ингвинална и пъпна хернии.
  • Чести инфекции на средното ухо.
  • Ринорея.
  • Кожни изменения – „портокалова кора“.

фигура 3

Кога да се усъмним за синдром на Хънтър?

Симптомите на синдрома на Хънтър обикновено се проявяват между 2 и 4-годишна възраст, но могат да варират в широки граници. Ранното диагностициране е ключово, за да се започне лечение преди натрупването на субстрат и непоправимо увреждане на много органи и системи[19].

Характерни симптоми на синдрома на Хънтър (Фиг. 3)

  • Макроцефалия.
  • Лицев дисморфизъм – груби черти на лицето, дебели устни; макро­глосия.
  • Повтарящ се среден отит.
  • Хронична ринорея.
  • Обструкция на горните дихателни пътища (увеличени сливици и аденоиди).
  • Уголемен корем от хепатоспленомегалия.
  • Пъпна или ингвинална херния.
  • Изоставане в нервно-психическото развитие.
  • Ставни контрактури с начало около двегодишна възраст с първо засягане на интрафалангеалните стави.
  • Деформация на гръбначния стълб.

Тежката форма на синдрома на Хънтър се характеризира със силно намалени когнитивни способности, забавяне или връщане назад в развитието и поведенчески проблеми. При пациенти с по-слабо изразени признаци обаче нервната система е по-малко засегната – диагностицирането изисква изследване на множество функции, като изследванията са съобразени със съответната възраст на пациента[22].

Грубите черти на лицето са често първият и най-показателен клиничен симптом на MPS и се срещат и в двата фенотипа на MPS II с различни степени на тежест. Те могат да бъдат видими още през първите месеци след раждането при някои пациенти[2,14].

Биохимична и молекулярна дигноза
Както при всички мукополизахаридози, общото ниво на пикочни глюкозаминогликани се увеличава при синдрома на Хънтър, повишава се количеството на дерматан сулфат и хепаран сулфат. Това е първа и предварителна диагноза за синдрома на Хънтър и трябва да се верифицира с допълнителен тест. Златният стандарт в диагностиката на мукополизахаридоза тип 2 е измерването активността на идуронат-2 сулфатазата. Ензимната активност може да бъде измерена в култивирани фибро­бласти, левкоцити, плазма/серум, филтърна хартия и хорионни въси за пренатален анализ. Въпреки че няма ясна връзка между остатъчните нива на ензима и тежестта на заболяването, обикновено пациенти с тежка форма имат много ниски или нулеви нива на ензима[9]. Анализът на мутацията може да се използва, за да се потвърди синдромът на Хънтър при мъжете. Генетичният анализ е също така единственият начин за идентифициране на женските носители. Пренаталната диагноза е възможна в хорионни въси или амниотична течност.

Основни клинични прояви на синдрома на Хънтър[6]
Малформациите на скелетната система[17]

Участие на скелета обикновено настъпва по-рано в по-тежката форма и се характеризира с изменения в:

  • Череп – макроцефалия, проминиращи фронтални тубери, плътна калвария, J-образна sella turcica.
  • Гръден кош – широки ключици и ребра, човковидно изменени тела на прешлените с кифотична деформация на гръбначния стълб със или без сколиоза, одонтоидна хипоплазия, като последната води до атлантоаксиална нестабилност.
  • Тазови кости – с плитки ацетабулуми със сублуксация или дислокация на главите на бедрената кост, с окръгляване и изтъняване на илиачните кости.
  • Крайници – хипопластични епифизи и груби диафизи, скелетна дисплазия с растежен дефицит.
  • Стави – тежки, прогресиращи ставни контрактури, синдром на карпалния тунел, валгусна деформация, дисталният радиус е извит към хипопластичната улна, метакарпалните кости са къси и тънки с проксимална изтъняваща форма на “куршум”. Артрозата е много често при пациенти с MPS II. Тя е резултат от натрупаните GAGs в костите, хрущялите, които стимулират разграждане на хрущяла[21].

Засягане на сърдечно-съдовата система
Клапно сърдечно заболяване, последвано от хипертрофия на лявата камера[5]. Обективно се установяват сърдечен шум, кардиомиопатия и аортна или митрална регургитация. Засягането на дихателните пътища е основна причина за смъртта (65%), последвана от сърдечно засягане (16%).

Дихателна система
Дихателните проблеми при пациенти с болестта на Хънтър са резултат от натрупан неразграден субстрат в горните дихателни пътища[4]. Хроничните инфекции на горните дихателни пътища са чести от много ранно детство. Затрудненото дишане води до сънна апнея, която трябва да се лекува в тежки случаи с допълнителен кислород[13]. Децата често имат нужда от тонзилектомия и отстраняване на аденоидите за намаляване на обструкцията на дихателните пътища. Повтарящите се ушни инфекции водят до инфекция на средното ухо и последваща загуба на слуха.

Стомашно-чревен тракт
Засягането на стомашно-чревния тракт често води до дискомфорт и намалено качество на живот[15]. Черният дроб и слезката са увеличени още в кърмаческия период поради отлагане в тях на глюкозаминогликани.
Хепатоспленомегалията причинява повишено вътрекоремно налягане, което води до ингвинална и пъпна херния.

Лечение
Симптоматично[15]

Противовъзпалителна терапия
Подтискане на метаболитното възпаление с противовъзпалителни средства може да помогне на пациентите да се справят с болковия дискомфорт, като по този начин подобряват качеството им на живот.

Хирургични интервенции, палиативни грижи
Хирургичното лечение е с висок риск поради проблемите при даването на анестизия и се прилага само по жизнени индикации.

Терапевтичен ефект имат физиотерапията, кинезитерапията, из­пол­зване на ортезни средства. Целта е ограничаване на контрактурите в ставите, увеличаване на мускулната сила и подпомагане на ежедневни дейности.

Ензимзаместващо лечение
Конвенционалната ензимзамест­ва­ща терапия за болестта на Хънтър се прилага ежеседмично чрез интравенозни инфузии на рекомбинантна идуронат-2 сулфатаза „Елапразе“[8,20].

Този метод на лечение е на разположение от 2006 г. и в България се прилага от около 10 години. Той води до намаляване на органомегалията, честотата на респираторни инфекции, намаляване грубостта на лицето, подобрен обхват на движение в ставите[24]. Тези соматични промени подобряват качеството на живот на някои пациенти. Конвенционалната ензимзаместваща терапия не преминава кръвно-ликворната бариера и няма ефект върху промените в ЦНС и когнитивното увреждане. Съгласно националният консенсус за диагноза, лечение и проследяване на пациенти с болест на Хънтър тази терапия се прилага при всички пациенти с доказано заболяване[1].

Интратекални инжекции на ензима – целù се преодоляване на кръвно-ликворната бариера. Инфузия се прави директно в цереброспиналната течност на пациентите чрез използване на постоянно интратекално устройство за доставка на лекарството[10]. Проследяването на пациенти, лекувани по този начин, показва по-бавна и по-малко тежка прогресия на неврологичната симптоматика.

Трансплантация на хематопоетични стволови клетки
При трансплантацията на хематопоетични стволови клетки, здрави донорски клетки се получават от костния мозък, пъпна кръв или стволови клетки от периферна кръв и се трансплантират на пациенти, за да се осигури кръстосана корекция на ензима в дефицитните тъкани[18]. През 1982 г. е лекуван по този начин за първи път пациент с болест на Хънтър. Подобрения в подбора на донори и режимите при процедурата намаляват смъртността при трансплантацията на хематопоетични стволови клетки до по-малко от 5%. Ефикасността на трансплантацията на хематопоетични стволови клетки върху висцералните органи е добре документирана – нормализира се хепатоспленомегалията, подобрява се удебеляването на аортната клапа и се увеличава еластичността на ставите, което позволява увеличаване мобилността за пациента[23].

Генна терапия
Генната терапия има за цел да достави нормалния ген до клетките гостоприемници чрез специфичен вектор, ex vivo, чрез интравенозна инфузия или интратекална инжекция и той да започне да произвежда ензим с нормална активност[7]. Известно е, че дори много ниски нива на идуронат-2 сулфатазата ще доведат до драматично клинично подобрение. Тъй като болестта на Хънтър се причинява от генетичен дефект само в един ген, генната терапия може да предложи постоянно решение за пациентите.

Очаква се тя да бъде по-добра както от ензимзаместващата терапия, така и от трансплантацията на хематопоетични стволови клетки поради по-голямата ефикасност при лечението на симптомите на ЦНС[3]. Генната терапия би могла да бъде еднократно лечение, предлагащо по-голям потенциал от конвенционалното или интратекалната ензимзаместваща терапия и може да избегне някои от най-сериозните усложнения на трансплантацията на хематопоетични стволови клетки[12].

Терапия за намаляване на субстрата
Друга възможност за лечение е терапията за намаляване на субстрата. Тя има за цел да намали синтеза на глюкозаминогликани, което позволява корекция на дисбаланса между образуването и разрушаването на глюкозаминогликаните. Генистеин (4'5,7 трихидрокси изофлавон) е соев изофлавон, който се смята, че е способен да намали експресията на гени, кодиращи един или повече ензими, участващи в синтеза на глюкозаминогликаните[19]. Генистеин модулира клетъчния цикъл в допълнение към модифицирането на метаболизма на глюкозаминогликаните.

Генистеинът също е свързан с подобряване еластичността на съединителната тъкан и увеличаване на обхвата на движение в ставите на пациенти с мукополизахаридоза тип II. Все още няма убедителни данни, показващи, че това лечение може да премине през кръвно-ликворната бариера достатъчно, за да подобри неврологичните симптоми.

Ранното започване на лечението е решаващо за всяка от тези терапии и то е по-малко ефективно с напредването на болестта. Понастоящем никоя терапия не коригира напълно заболяването, затова хирургичните интервенции – ортопедични, на горните дихателни пътища и сърдечните нарушения, са необходими като поддържащо лечение[15]. Изменената анатомия може да усложни общата анестезия при пациенти със син­дрома на Хънтър. Тази високорискова процедура трябва да бъде провеждана само от анестезиолози, които имат опит с пациенти с мукополизахаридози и само в големи центрове. Поради широкото разпро­странение на проблеми с горните дихателни пътища, третирането със седативи трябва да се извършва само в обстановка, подходяща за обща анестезия.

Диагнозата, лечението и проследяването на пациентите с мукополизахаридоза тип II се извършват от мултидисциплинарен екип в експертен център с опит по отношение на заболяването[15]. Той включва специалисти в областта на клиничната генетика, ортопедията, анестезиологията, гастроентерологията, ортодонтски специалист, УНГ специалист, невролог, логопед, офтал­молог, пулмолог и кардиолози. На семейството трябва да се предложи медико-генетична консултация по отношение на бъдещи репродуктивни планове.
Независимо от избраната опция за лечение, ключът към успешен резултат е ранното лечение, което може да бъде реализирано само при условие, че се постави ранна диагноза. n

книгопис:

  1. Тинчева Р., Д. Авджиева, И. Синигерска, А. Кадъм, И. Литвиненко, М. Дикова, С. Стефанов, П. Янева, А. Телчарова, Консенсус за диагноза, проследяване и лечение на пациенти с мукополизахаридоза тип ІІ (синдром на Hunter). Педиатрия 2014, 1, 33-37.
  2. Annibali R, Caponi L, Morganti A, et al. Hunter Syndrome (Mucopolysaccharidosis type II), severe phenotype: long term follow- up on patients undergone to hematopoietic stem cell transplantation. Minerva Pediatrica. 2013;65(5):487–496.
  3. Braulin EA, Harmatz PR, Scarpa M, et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis. 2011;34(6):1183–1197.
  4. Burton BK, Giugliani R. Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls. Eur J Pediatr. 2012;171(4):631-639.
  5. Clarke Lorne A.: The mucopolysaccharidoses: a success of molecular medicine. Expert Rev. Mol. Med.Vol. 10, e1, January 2008,
  6. Cox TM. Substrate reduction therapy for lysosomal storage diseases.Acta Paediatr. 2005;04(s447):69–75.
  7. Fecarotta, S., Gasperini, S. & Parenti, G. New treatments for the mucopolysaccharidoses: from pathophysiology to therapy. Ital J Pediatr 44, 124 (2018).
  8. Jones SA, Almassy Z, Beck M, et al. Mortality and cause of death in mucopolysaccharidosis type II—a historical review based on data from the Hunter Outcome Survey (HOS) Journal of inherited metabolic disease. 2009;32(4):534–543
  9. Leighton SE, Papsin B, Vellodi A, et al. Disordered breathing during sleep in patients with mucopolysaccharidoses. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2001;58:127–138.
  10. Martin R, Beck M, Eng C, et al. Recognition and diagnosis of Mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome). Pediatrics. 2008;121:377–386.
  11. Muenzer J, Beck M, Eng CM, et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009;124(6):e1228–e1239
  12. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS et al, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 3421-52.
  13. Oussoren E, Brands MMMG, Ruijter GJG, et al. Bone, joint and tooth development in mucopolysaccharidoses: relevance to therapeutic options. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. 2011;1812(11):1542–1556
  14. Patel P, Suzuki Y, Tanaka A, et al. Impact of enzyme replacement therapy and hematopoietic stem cell therapy on growth in patients with Hunter syndrome. Mol Genet Metab Rep. 2014;1:184–196.
  15. Piotrowska E, Jakobkiewicz-Banecka J, Baranska S, et al. Genisteinmediated inhibition of glycosaminoglycan synthesis as a basis for gene expression targeted isoflavone therapy for mucopolysaccharidoses. Eur J Hum Genet. 2006;14:846–852.
  16. Scarpa, M., Almássy, Z., Beck, M. et al. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J Rare Dis 6, 72 (2011).
  17. Simonaro CM, D’Angelo M, He X, et al. Mechanism of glycosaminoglycan-mediated bone and joint disease: implications for the mucopolysaccharidoses and other connective tissues diseases. Am J Pathol. 2008;172:112–22.
  18. Stapleton M, Kubaski F, Mason RW, et al. Presentation and Treatments for Mucopolysaccharidosis Type II (MPS II; Hunter Syndrome). Expert Opin Orphan Drugs. 2017;5(4):295-307.
  19. Vellodi A, Young E, Cooper A, et al. Long-term follow-up following bone marrow transplantation for Hunter disease. JIMD. 1999;22:638–648.
  20. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267–277.
  21. Biffi A. Gene therapy for lysosomal storage disorders: a good start. Hum Mol Genet. 2016;25:R65–R75. Brama I, Gay I, Feinmesser R, et al. Upper airway obstruction in Hunter syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1986;11:229–235. Dean CJ,
  22. Bockmann MR, Hopwood JJ, et al. Detection of mucopolysaccharidosis type II by measurement of iduronate-2-sulfatase in dried blood spots and plasma samples. Clin Chem. 2006;52(6):643–649. Holt J, Poe MD, Escolar ML, et al. Early clinical markers of central nervous system involvement in mucopolysaccharidosis type II. J Pediatrics. 2011;159(2):320–326.