Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2021

Ползи от употребата на липозомна форма на витамин D при жени със синдром на поликистозните яйчници и инсулинова резистентност

виж като PDF
Текст A
Веселина Яначкова1, Радиана Стайнова2, Светослав Стоев3 
1САГБАЛ „Д-р Щерев“, София 2Катедра „Фармацевтични науки”, Фармацевтичен факултет, МУ-Пловдив 3Катедра „Фармацевтични науки и социална фармация”, Фармацевтичен факултет, МУ-Плевен


Въведение
Витамин D е мастно-разтворим витамин и прохормон, с основна роля в костния метаболизъм, в частност – калциево-фосфорната хомеостаза. Наред с това обаче притежава и редица други извънкостни биологични ефекти, които се реализират благодарение на т.нар. рецептори за витамин D (VDR), разположени в различни тъкани, включително яйчник, ендометриум, млечни жлези, β-клетки на панкреаса, скелетни мускули, мастна тъкан и т.н. Установено е, че в яйчниковата тъкан вит. D3 стимулира продукцията на: прогестерон с 15%, естрадиол с 9% и естрон с 21%[1-4].

Приема се, че вит. D има физиологична роля в репродукцията, включително фоликулогенезата, лутеинизацията, посредством ефекта на антимюлеровия хормон (AMH) и производството на прогестерон в човешките гранулозни клетки. Вит. D3 повлиява глюкозната хомеостаза именно посредством рецепторите VDR в β-клетките на панкреаса и скелетните мускули. С всичко това се обяснява значението на витамин D по отношение на репродукцията, инсулиновата секреция и инсулиновата чувствителност[1-9].

При човека основната част от количеството на вит. D3 идва от синтезата му в кожата под действието на ултравиолетовите лъчи (UVB) – от 7-дехидрохолестерол се получава превитамин D3. Само 10-20% от общото количество се набавят с храната. Под действието на ензима 25-хидроксилаза в черния дроб се образува 25(ОН)D3, който е и маркер за нивото на вит. D в организма. Чрез още едно метаболитно стъпало под действие на бъбречната 1-алфа-хидроксилаза се образува 1.25(ОН)2D3 – метаболитно активната форма на хормона. Тази хидроксилация зависи от няколко фактора: паратхормон (РТН), ниво на калций (Са) и фосфор (Р), както и самия 1.25(ОН)D3. Благодарение на свързването си с тъканните рецептори, активната форма на витамина осъществява своите ефекти[1-4].

При намален внос на витамина с храната, намалено излагане на слънчева светлина или когато се наблюдават нарушения в неговата синтеза, или дефект в неговия рецептор, настъпва състояние на дефицит[1-4].

Цел

Целта на настоящото проучване е:

  • Да се сравни степента на повлияване на нивата на 25(ОН)D3 след употреба на липозомна форма на вит. D3, спрямо конвенционална лекарствена форма (перорални капки маслен разтвор) холекалциферол при пациентки със СПЯ.
  • Да се оцени ефектът на коригираните нива на 25(ОН)D3 по отношение на индекса на телесна маса (ИТМ) и ИР при пациентки със СПЯ.
  • Материали и методи
  • Дизайн на проучването

Проведено е моноцентрово, проспективно проучване, за което е използвана базата данни на Медицински комплекс „Д-р Щерев“, София. Анализирани са антропометричните и клинични показатели на 70 жени със СПЯ и доказан с лабораторно изследване дефицит на вит. D3. Пациентките са разделени на случаен принцип в две групи по 35 жени, на база провеждано лечение с вит. D3. На едната група (интервенционална) е приложенa липозомна форма на вит. D3, а на другата група (контролна) – конвенционална форма на холекалциферол (перорални капки, маслен разтвор). Приложената доза е съобразена със серумните нива на витамина, като за двете групи е идентична. Останалата лекарствена терапия беше еднаква за двете групи.

Лабораторни методи
Анализирани бяха следните показатели: ИТМ, серумни нива на 25(ОН)D3, кръвна захар на гладно, IRI на гладно, НОМА-IR индекс, изходно и 3 месеца след стартиране на терапията с вит. D3. Нивата на кръвната захар бяха определени посредством хексокиназен метод (Cobas 6000) с референтен интервал – 3.9-6.1 mmol/l. ИТМ беше изчислен на базата на приетото съотношение kg/m2. Нивата на 25(ОН)D3 бяха определени на базата на Electrochemiluminescence immunoassay – ECLIA имуноанализ (Cobas 6000) с референтен интервал: 50-120 nmol/l. Нивата на IRI бяха определени посредством ЕCLIA (Cobas 6000) с референтен интервал 2.6-25.0 mU/l. HOMA-IR беше определен посредством: (кръвна захар на гладно×IRI на гладно)/22.5; референтни стойности: нормален HOMA-IR <2.5; рискова зона 2.5-5.0; висока инсулинова резистентност (HOMA-IR) >5.0.

Критерии за включване в проучването
Жени с доказан СПЯ (клинични белези, лабораторни изследвания и ултразвукова характеристика на яйчниците).
Възраст <35 години.
Доказан с лабораторно изследване дефицит на вит. D3.

Статистически методи
Статистическият анализ на данните е извършен със софтуерен пакет IBM SPSS, версия 19.0. Данните за количествените величини, следващи нормално разпределение, са представени като средна аритметична (mean) и стандартно отклонение (SD), а за тези с не-Гаусово разпределение като медиана (25-75-ти персентил). Стойностите на статистическата значимост (р) са получени при използване на Independent Samples T-test или Mann-Whitney U-тест, съответно за величините с нормално или не-Гаусово разпределение. За ниво на статистическа значимост е прието p<0.05.

Резултати
Средната възраст на изследваните жени, както и антропометричните и клинични изходни показатели са сходни при двете групи (Табл. 1).
При пациентките приемащи липозомна форма вит. D3 се наблюдават сигнификантно по-високи стойности на 25(ОН)D3 на третия месец от началото на терапията, а именно 41.60 (7.71) nmol/l спрямо контролната група пациентки – 35.80 (7.84) nmol/l, р=0.03. При тези пациентки са налице и сигнификантно по-ниски нива IRI на гладно – 10.20 (8.50-14.20) mU/l спрямо 12.30 (9.87-17-50) mU/l, р=0.023, по-нисък среден НОМА-IR индекс – 2.10 (1.87-3.03) спрямо 2.69 (2.16-3.73), р=0.021. Таблица 1 и 2 обобщават изходните показатели и резултатите, получени след проведеното тримесечно лечение.

Обсъждане
ИР е основната характеристика при жените със СПЯ, независимо от това дали те са с нормално или наднормено тегло. Задължителна компонента е при 70-95% от жените със СПЯ и затлъстяване и при 30-75% от тези със СПЯ и нормално телесно тегло. Високият инсулин не е само симптом на СПЯ – той е и основен двигател на състоянието. Високият инсулин може да наруши овулацията и да бъде в основата на повишената продукция на тестостерон. ИР може да се разглежда като свързващо ниво между наднорменото тегло и менструалните нарушения[10-16].

Допуска се, че дефицитът на вит. D3 играе роля и в патогенезата на ИР. Комитетът на Institute of Medicine (IOM) дефинира през 2010 г. дефицита на вит. D3 при ниво на 25(ОН) D3 <20 ng/ml (50 nmol/l). The Еndocrine society използва други граници, а именно <30 ng/ml (75 nmol/l). Не са дефинирани нормални референтни граници на 25(ОН)D3 по време на бременност.

Голямо внимание трябва да се обръща и на понятието субклиничен дефицит (стойности между 25-75 nmol/l). Разглежда се като „тиха епидемия“ и твърде често остава неразпознат. Засяга 30-50% от популацията, като е по-чест при жени в репродуктивна възраст, бебета и стари хора[2-4]. Честотата на дефицита на вит. D3 при жени със СПЯ е 67-85%. В България при направено популационно проучване през 2009 г., с изследване на лица от различни възрастови групи (20-80 г.) и пол, е установено, че 75.8% от изследваните лица имат недостатъчност или дефицит на вит. D3, като това се наблюдава по-често при жените[1]. Ниските нива на 25(OH)D могат доведат до подчертана изява на симптомите при жени със СПЯ, включително ИР, ановулация, менструални нарушения, хиперандрогенизъм, затлъстяване[13-16].

Установено е, че суплементацията с вит. D3 може да намали абнормно повишените нива на антимюлеровия хормон, да повлияе благоприятно ИТМ и инсулиновата чувствителност при пациентките със СПЯ. Всичко това води до положителен ефект по отношение на менструалните нарушения и овулацията[13-16].

Понастоящем са разработени различни лекарствени форми с вит. D. Съвременна стратегия за оптимизиране на пероралната бионаличност е разработването на наноразмерни лекарство-доставящи системи, каквито са липозомите. Те имат редица предимства като: биосъвместимост, биоразградимост и неимуногенност[17]. Микрокапсулираният в липозоми вит. D3 е перорална лекарствена форма, съдържаща 2000 IU/ml холекалциферол и естествен лецитин. Това е водоразтворима форма на витамин D, където активно вещество се включва в наноносители – липозоми. Включеният в липозомни лекарство-доставящи системи вит. D3, осигурява по-добра и по-бърза абсорбция. Микрокапсулираният витамин е в готова форма, която няма нужда да бъде разграждана от жлъчните киселини[12]. Мембраните на липозомите са изградени от фосфолипиди – амфифилни молекули, близки по стоеж до липидите, изграждащи клетъчните мембрани, което ги прави лесно разпознаваеми от клетките на чревния епител. Поради структурното сходство липозомите лесно проникват в тях[17].

Размерът на липозомите е по-малък от клетките на чревния епител, затова и включеният в наноносителите витамин се абсорбира в чревните клетки непроменен. Самият процес протича много бързо. Осигурявайки висока бионаличност, активната съставка се усвоява от клетката по-бързо, което резултира в по-бързо възстановяване на нормалните нива на вит. D3. В сравнение с други форми на витамин D3, микрокапсулираната форма остава активна в кръвната плазма 2.5 пъти по-дълго[12].
Направеният анализ потвърждава именно по-бързо постигане на таргетни стойности в нивата на 25(ОН)D при употреба на липозомна форма на витамин D3. Суплементацията с вит. D3 допринася за по-бързо подобрение в инсулиновата чувствителност, което е потвърдено и в други проучвания. Независимо от това че някои проучвания показват обратната връзка между нивата на витамин D3 и метаболитните нарушения при СПЯ, все още не може да се направят окончателни заключения за тази зависимост.

Заключение
Резултатите от направения анализ показват, че пациентките, лекувани с липозомна форма на вит. D3, постигат по-бърза компенсация в нивата на 25(ОН)D3, като това от своя страна при равни условия, води до благоприятен ефект върху ИТМ, както и значително подобрение в метаболитния профил, в частност инсулиновата чувствителност. n

книгопис:
1. Българско дружество по ендокринология, Препоръки за диагностика, профилактика и лечение на дефицит и недостатъчност на витамин D, 2019.
2. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Weaver CM. An Endocrine Society clinical practice guideline. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30.
3. World Health Organization: Vitamin D supplementation in pregnant women, 2012, Geneva Sun H.
4. Modlin R, Liu P. UCLA Health, Non-Classical effects of vitamin D
5. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and β cell dysfunction. Am J of Clin Nutr. 2004;79(5):820-5.
6. Hoseini SA, Aminorroaya A, Iraj B, Amini M. The effects of oral vitamin D on insulin resistance in pre-diabetic patients. J Res Med Sci. 2013;18(1):47-51.
7. Kim SH, Reaven G. Obesity and insulin resistance: an ongoing saga. Diabetes. 2010;59(9):2105-6.
8. Szymczak-Pajor I, Śliwińska A. Analysis of association between vitamin D deficiency and insulin resistance. Nutrients. 2019;11(4):794.
9. Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Human reproduction. 2018;33(9):1602-18.
10. Azziz R, Carmina E, Dewailly D. et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertility and sterility. 2009;91(2):456-88.
11. Saleem F, Rizvi SW. New therapeutic approaches in obesity and metabolic syndrome associated with polycystic ovary syndrome. Cureus. 2017;9(11).
12. Šimoliūnas E, Rinkūnaitė I, Bukelskienė Ž, Bukelskienė V. Bioavailability of different vitamin D Oral supplements in laboratory animal model. Medicina. 2019;55(6):265.
13. Tehrani HG, Mostajeran F, Shahsavari S. The effect of calcium and vitamin D supplementation on menstrual cycle, body mass index and hyperandrogenism state of women with poly cystic ovarian syndrome. J Res Med Sci. 2014;19(9):875-80.
14. Lin MW, Wu MH. The role of vitamin D in polycystic ovary syndrome. Indian J Med Res. 2015;142:238–40.
15. Rashidi H, Ghaderian SB, Moradi L. The effect of vitamin D3 on improving lipid profile, fasting glucose and insulin resistance in polycystic ovary syndrome women with vitamin D deficiency. Middle East Fertility Society Journal. 2018;23(3):178-83.
16. Miao CY, Fang XJ, Chen Y, Zhang Q. Effect of vitamin D supplementation on polycystic ovary syndrome: A meta analysis. Experimental and therapeutic medicine. 2020;19(4):2641-9.
17. Момекова Д. Липозомите. Иновативна платформа за повишаване на пероралната бионаличност на лекарствени вещества и нутрицевтици. Medinfo 2020;1:266.