Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2021

Вътречерепни кръвоизливи при новородени деца

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ралица Георгиева
Университетска детска болница, София


Голяма част от неонаталните хеморагични лезии на ЦНС са свързани с перинатални събития, но не трябва да се забравят и по-редките причини – генетични дефекти, инфекции, аномалии и др. Диагнозата трябва да е комплексна с оценка на общото състояние, неврологичния статус, данните от образните изследвания, лабораторни, хемостазеологични и генетични резултати.

Образни изследвания при неонатални мозъчни кръвоизливи

  • Ултразвуковото изследване на мозъка най-често през предната фонтанела като акустичен прозорец е изключително удобно и достъпно, дори и при интензивно болни пациенти.
  • Диагностичните възможности са в зависимост от локализацията на кръвоизлива. Има висока чувствителност и специфичност при интравентрикуларни, перивентрикуларни и паренхимни кръвоизливи, но с ултразвука трудно се диагностицират субдурални, субарахноидални и малкомозъчни кръвоизливи, макар че за последните чувствителността може да се повиши с използване на алтернативен достъп през задната и мастоидната фонтанели.
  • Компютърната аксиална томография (КАТ) има добра диагностична стойност при остри хеморагии, но не трябва да се забравят негативните ефекти на йонизиращите лъчения в неонаталния период.
  • Магнитно-ядреният резонанс (МЯР) е метод на избор при диагностика на субакутни кръвоизливи, съдови аномалии, тумори и е предпочитан метод на образно изследване, когато е технически възможно.

Мозъчни кръвоизливи, свързани с недоносеността
Перивентрикуларни/интравентрикуларни кръвоизливи (ПВК/ИВК) – най-честата форма на вътречерепен кръвоизлив при недоносените деца. Честотата им е около 20-25% от преждевременно родените, но тя се влияе съществено от гестационната възраст и теглото. Недоносените новородени деца с тегло под 750 g имат два пъти по-висок риск от развитие на ИВК в сравнение с тези с тегло 1001-1500 g.

Характерни особености на ПВК/ИВК са:

  • Настъпват най-често през първите 48 часа след раждането.
  • Клиничната симптоматика е многообразна – от безсимптомни или с дискретни клинични прояви до мълниеносно протичане с тежки хемодинамични и дихателни нарушения.
  • Ултразвуковото изследване е много бърз и надежден метод за диагноза и проследяване на ИВК.

Рискови фактори за възникване на ИВК

  • Недоносеност – произхождат от съдовете на герминативния матрикс, който е най-добре развит в периода 20-25 гест. седмица. След това той постепенно инволюира и изчезва до 36 гестационна седмица. Съдовете на герминативния матрикс са тънкостенни, без офор­мена базална мембрана, имат чисто ендотелна структура, без гладкомускулни елементи, еластин или колаген. Ендотелните клетки са с висока метаболитна активност, имат 3-5 пъти повече митохондрии и са много чувствителни към исхемични увреждания.
  • Особености на церебралната венозна система – венозната конгестия и стаза предразполагат към хеморагично венозно инфарциране в перивентрикуларните зони, анатомични варианти на дълбоката венозна система с нарушен дренаж на v. Thalamostriata[39,40].
  • Липсваща или несъвършена авторегулация на мозъчния кръвоток при недоносени деца и такива с различни форми на неонатален дистрес. Това позволява директна връзка между флуктуациите на артериалното налягане и колебанията в мозъчния кръвоток, като особено важна в патогенезата на интравентрикуларните кръвоизливи е последователността: исхемия с последваща реперфузия. Много изследвания установяват и връзка между ниския кръвоток в горна празна вена и настъпването на интравентрикуларни/перивентрикуларни кръвоизливи.
  • Биохимични фактори – значителната хиперкапния води до дилатация и повишаване на кръвотока в мозъчните съдове и респективно риска от руптурата им.

Клиничната картина е неспецифична и най-сигурният метод за диагноза на ИВК е серийното ултразвуково изследване. Удобна за практиката е ултразвуковата класификация на JJ Volpe, която дефинира 4 степени на тежест[44].

  • I степен ИВК – субепендимен кръвоизлив, локализиран в герминативния матрикс.
  • II степен ИВК – коагулум в латерлния вентрикул, заемащ по-малко от 50% от обема на вентрикула, като последният е с нормални размери или леко дилатиран.
  • III степен ИВК – коагулум в латералния вентрикул, заемащ над 50% от обема на вентрикула, като последният е разширен в различна степен.
  • IV степен ИВК – наличие на иатравентрикуларен кръвоизлив и перивентрикуларна хиперехогенна зона, която най-вероятно е резултат на хеморагично венозно инфарциране.

Ултразвуковото изследване дава отлични възможности за проследяване на находката относно:

  • Резорбция на коагулумите в латералните вентрикули.
  • Наличие и степен на постхеморагична вентрикулна дилатация.
  • Динамика на постхеморагичната вентрикулна дилатация и прогресия до постхеморагична хидроцефалия.
  • Еволюция на промените в перивентрикуларните зони, които са от съществено значение за прогнозата.

Възможностите за превенция на ПВК/ИВК са ограничени: пренаталната профилактика с кортикостероиди намалява честотата на ИВК III и IV степен, осигуряване на максимално щадящо родоразрешение, адекватна кардио-пулмонална ресусцитация и дихателна реанимация, ограничаване на условията за значителни флук­туации на мозъчния кръвоток. От значение е постигането на добра синхронизация с респиратора при новородените деца на механична вентилация, има данни и за превантивната роля на индометацин, приложен през първато седмица.

Церебеларни кръвоизливи
Те са на второ място по честота при недоносените деца след интраве­н­трикуларните хеморагии. В едно изследване на 1 120 недоносени деца са установени при 13%, а интравентрикуларни кръвоизливи – при 20%[51]. Ултразвуковата диагностика е трудна, чувствителността се подобрява при изследване през задната или мастоидната фонтанела.

При изследване с МЯР на недоносени деца често се обективизират малки безсимптомни в неонаталния период малкомозъчни кръвоизливи, които обаче при дългосрочно проследяване са причина за 5-6 пъти повече неврологични абнорм­ности на 3-6 годишна възраст[35].

Точковидни лезии на бялото мозъчно вещество – линеарни или клъстерни промени в бялото мозъчно вещество, визуализиращи се с МЯР[15]. Линеарните по-често са хеморагични, а клъстерните са предимно маркер на глиоза или морфологичен образ на перивентрикуларна левкомалация[5,25,41].

Вътречерепни кръвоизливи при доносени деца
Клинични прояви на вътречерепните кръвоизливи при доносени деца:

  • Важна е информацията за общото състояние на новороденото дете и предхождащите заболявания (сепсис, тромбоцитопения, алоимунизация).
  • Често протичането е безсимптомно.
  • Най-честите клинични прояви са: нарушения на съзнанието, гърчове, мускулна хипотония, повишено вътречерепно налягане.
  • Гърчовете често се явяват през първите 48 ч. след раждането.

Неонатален хеморагичен инфаркт

Честотата при доносени новородени е 1/6000, диагностицират се най-често през първата седмица от живота. Рискови фактори са: вродени сърдечни малформации, фетален дистрес, хеморагична диатеза[1,2].

  • Идиопатичен интрапаренхимен кръвоизлив – най-честата клинична изява е с неонатални гърчове.Локализацията е предимно супратенториална – фронтални, темпорални или париетални дялове.
  • Хеморагична еволюция на артериален церебрален инфаркт – артериалните инфаркти най-често са в зоната на лявата средна мозъчна артерия[21,31]. Според някои автори в 53% настъпва хеморагична транс­формация[1], докато според други изследователи това е много рядко – около 5% от случаите[21,31].
  • Тромбоза на церебрален венозен синус – по-честа е в неонаталния период в сравнение с други периоди на детството. Основни предразполагащи фактори са менингит и дехидратация[7,49]. Визуализирането на едностранен таламичен кръвоизлив почти винаги е свързано с наличие на тромбоза на мозъчен венозен синус[13]. В тези случаи може да е налице и съпътстващ интравентрикуларен кръвоизлив, като това е най-честата причина за интравентрикуларни кръвоизливи при доносени деца[14].
  • Хипоксично-исхемична енцефало­па­тия – перинаталната асфик­сия и исхемичната енцефалопатия са предразполагащи фактори за поява на вътречерепни кръвоизливи, като по литературни данни честотата е от 8 до 39%, предимно субдурални хематоми[32,34].

Мозъчни кръвоизливи при коагулационни нарушения

Кървене, асоциирано с дефицит на витамин К

Честотата е 35/100 000 живородени деца[33], вътречерепните кръвоизливи обикновено се наблюдават при т.нар. късна форма на кървене, свързано с вит. К дефицит, проявяваща се клинично на възраст 2-12 седмици[52]. В много страни, включително и у нас, вит. К профилактиката се провежда предимно с перорално приложение на вит. К, което изисква много стриктно проследяване и контрол на приема. Най-съществените рискови фактори са: новородено дете на естествено хранене и непроведена или непълна профилактика с витамин К. Рядка причина може да е рядка автозомна аномалия – витамин К зависим фактор дефицит тип 2 – точкова мутация на VKORC1 ген, при нея могат да се наблюдават кръвоизливи в темпоралния дял[11,30]. Най-честите локализации на мозъчните кръвоизливи при дефицит на витамин К са: субдурални 56%, интрапаренхимни 31%, множествени 13%. Леталитетът е около 20%, а морбидитетът 53%[4,53].

Фетална и неонатална алоимунна тромбоцитопения

Честотата е около 1/1000 живородени деца, наблюдава се предимно в Кавказката популация[12], дължи се на несъвместимост на майчините и фетални тромбоцитни антигени и наличие на майчини алоантитела. Най-честият антиген е HPA-1. Вътречерепни кръвоизливи се наблюдават при 1:10 000 раждания, като повечето от тях настъпват пренатално – 54% преди третия триместър и 67% преди 34 гестационна седмица[37]. При втора бременност се засягат около 80% от новородените деца. Леталитетът достига до 35% през първите 4 дни след раждането, а тежки неврологични усложнения се наблюдават при 54%. Профилактиката се осъществява с пренатален ултразвуков контрол, проследяване на феталния тромбоцитен брой, приложение при майката на имуноглобулини от втори триместър[24,38], а при новороденото дете веднага след раждането имуноглобулини, тромбоцитен концентрат, както и родоразрешение с Цезарово сечение[17].

Ятрогенна коагулопатия
ЕСМО асоциирани мозъчни кръвоизливи се диагностицират при 8.2 до 23% от пациентите, а аутопсионно се установяват при 53%[47].

Генетични фактори и мозъчни неонатални кръвоизливи
Мутации на гени, повлияващи структурата на колагена

Тип IV колаген алфа 1 (COL4A1) и тип IV колаген алфа 2 (COL4A2) вериги формират основните компоненти на мeмбраните в бъбреците, очите и съдовете[6,26]. Имат основна роля за поддържането на съдовия тонус и интегритета на съдовете. Мутации на COL4A1 гена се асоциират с церебрална микроангиопатия и фамилна поренцефалия, неонатални и в по-голяма възраст вътречерепни кръвоизливи, аневризми, нефропатия, очни заболявания[42]. Началото на изява може да е още във феталния период – мозъчни кръвоизливи и формиране на поренцефални кисти, поренцефалия, левкоенцефалопатия[45]. Мутациите на COL4A2 се асоциират със спорадична и фамилна поренцефалия, като често развитието им е още в пренаталния период. Тези данни са важни, тъй като тестване за генни мутации трябва да се обсъжда при всички новородени с рано офор­мени поренцефални кисти, неясни случаи на хемипареза, както и при новородени с вътречерепни кръвоизливи с неясна етиология[45].

Мутации на гени, повлияващи кръвосъсирването
Най-честата форма е т.нар. фактор V Leiden мутация, но при суспектна клинична констелация е добре да се изследва диагностичен панел за тромбофилия. В някои изследвани групи с артериален инфаркт на средната мозъчна артерия се установява значимо по-висока честота на генетични дефекти, обуславящи протромботични състояния

Инфекции
Мозъчни хеморагии се установяват при тежки бактериални неонатални инфекции като най-честите патогенетични фактори са тромбоцитопенията, която е значителна при Грам негативните сепсиси и коагулационни нарушения с комплексна генеза. Вътречерепни кръвоизливи се наблюдават и при инфекции на ЦНС, често при херпес симплекс вирусните енцефалити[29]. Херпес симплекс вирусът има тропизъм към ендотела на мозъчните съдове и в ранните фази от развитие на заболяването се визуализират обширни хеморагични некрози, които на образните изследвания трудно се отличават от паренхимни кръвоизливи. С мозъчни кръвоизливи често се усложнява и менингоенцефалитът, причинен от HPeVs, human parechovirus, с подлежащ механизъм на вирус индуцирана коагулопатия. Често се намират и точковидни кръвоизливи в corpus callosum, radiation optica и церебралните педункули[43]. Подобни промени са описвани и при ротавирусни и ентеровирусни енцефалити, както и при инфекции, причинени от цитомегаловирус, парвовирус В19 и Listeria monocytogenes[50].

Травматични вътречерепни кръвоизливи
При пролонгирани, трудни, инструментални раждания най-честите кръвоизливи са в задна черепна ямка[48]. Получава се ексцесивно конфигуриране и разкъсване на субдуралните венозни съдове с формиране на субдурални кръвоизливи. Безсимптомно протичащи субдурални кръвоизливи се установяват при някои изследвания в около 26% от асимптомните новородени доносени деца и са локализирани в задна черепна ямка или задната част на хемисферите[20].

Кръвоизливи, свързани с вродени мозъчни тумори
Най-чести в неонаталния период са тератомите, представляващи около 30% от вродените мозъчни тумори (проявяващи са до втория месец след раждането). Диагностицираните при УЗ контрол преди 22 г.с., обикновено са тератоми и хамартоми, а след 32 г.c. – астроцитоми, глиобластоми. В тератомите могат да се наблюдават множество точковидни калцификати, по-малко са на брой при първичните невроектодермални тумори[8,10,16,19,27,46].

УЗ образ е най-често на хиперехогенно образувание, наподобяващо хематом, но често структурата е хетерогенна. Добри диагностични възможности има феталният ядрено-магнитен резонанс.

Съдови аномалии
Пиална AV фистула – асоциира се с наследствена хеморагична телангиектазия[18] и синдром на Klippel-Trenaunay-Weber[3]. Дуралните артерио-венозни фистули съставляват около 10% от артерио-венозните фистули при деца. Когато още след раждането е налице значим артерио-венозен шънт, клиничното представяне е с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност поради обемно натоварване[36].

Интракраниални аневризми
Описани са само 27 случая на неонатални интракраниални аневризми. Развитието им в неонаталния период се асоциира с генетични заболявания, като неврофиброматоза тип 1, Ehlers-Danlos синдром тип IV[36].

Състояния, имитиращи вътречерепни кръвоизливи в неонаталния период
Малформация на дурален синус понякога се изявяват в неонаталния период с белези на повишено вътречерепно налягане и сърдечна недостатъчност. При образуване на тромб е налице висок риск от венозна исхемия и кръвоизлив. В голяма част от случаите се наблюдава спонтанен регрес и прогнозата е добра в 70% от случаите[23].
Интракраниален хемангиом – мо­же да симулира субакутен екстра­аксиален хематом. Често новородените са с макроцефалия и белези на повишено вътречерепно налягане[9].
Малформация на Галеновата вена – честотата е 1:25 000 раждания, представлява вродена комуникация между интракраниалните артерии и персистираща ембрионална вена на Markowski, прекурсор на Галеновата вена, довеждаща до артерио-венозна фистула с висок поток[28]. В зависимост от анатомичните варианти се наблюдава хетерогенна клинична картина – високодебитна сърдечна недо­статъчност, макроцефалия, белези на повишено вътречерепно налягане, хидроцефалия. Диагнозата се поставя с МЯР, но има и някои типични ултразвукови критерии – окръглена хипоехогенна формация, разположена зад третия вентрикул с положителен доплер сигнал. n

книгопис:

  1. Bruno CJ, Beslow LA, Witmer CM et al, Hemorrhagic stroke in term and late preterm neonates, Arch Dis Child Fetal Neonatal ed, 2014; 99; F48-53.
  2. Cole L, Dewey D, Letourneau N et al., Clinical characteristics, risk factors and outcomes associated with neonatal hemorrhagic stroke:a population based case control study, JAMA Pediatr, 2017; 171; 230-8.
  3. Dunn WK, Jaspan T, Case report :cerebral arterio-venous fistula in the Klippel – Trenaunay-Weber syndrome, Clin Radiol, 1993; 48;134-6.
  4. Elalfy MS, Elagouza IA, Ibrahim FA et al., Intracranial haemorrhage is linked to late onset vitamin K deficiency in infants aged 2-24 weeks, Acta Paediatr 2014; 103; e273-6.
  5. Guo T, Duerden EG, Adams E et al., Quantitative assessment of white matter injury in preterm neonates: association with outcomes, Neurology, 2017; 88; 614-22.
  6. Guold DB, Phalan FC, van Mil SE et al., Role of COL4A1 in small-vessel disease and hemorrhagic stroke, N Engl J Med, 2006; 354; 1489-96.
  7. Hedlund GL Cerebral sinovenous thrombosis in pediatric practice, Pediatr Radiol, 2013; 43; 173-88.
  8. Isaacs HI, Perinatal brain tumors: a review of 250 cases, Pediatr Neurol, 2002; 27; 249-61.
  9. Jalloh I, Dean AF, O Donovan DG et al., Giant intracranial hemangioma in a neonate, Acta Neurochirurgica, 2014;156;1151-4.
  10. Jellinger K, Sunder –Plassmann M, Connatal intracranial tumors, Neuro­paediatrie, 1973; 4;46-63.
  11. Oldenburg J, von Brederlow B, Freigin A et al., Congenital deficiency of vitamin K dependentcoagulation factors in two families presents as a genetic defect of the vitamin K-epoxide reductase-coplex.Thromb Haemostasis 2000; 84;937-941.
  12. Kamphius MM, Paridaans NP, Porcelijn L, Lopriore E, Oepkes D, Incidence and consequences of neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review, Pediatrics, 2014; 133; 715-72.
  13. Kersbergen KJ, de Vries LS, van Straaten HLMI et al., Anticoagulation therapy and imaging in neonates with a unilateral thalamic hemorrhage due to cerebral sinovenous thrombosis, Stroke, 2009; 40; 2754-6.
  14. Kersbergen, de Vries, Wu YW, Hamrick SEG, Miller SP et al, Intraventricular hemorrhage in term neonates caused by sinovenous thrombosis, Ann Neurol, 2003; 54; 123-6.
  15. Kersbergen KJ, Benders MJNL, Groenendaal F et al., Different patterns of punctate white matter lesions in serially scanned preterm infants.PLoS One 2014; 9; e108904.
  16. Kotulska K, Borkowska J, Mandera M et al., Congenital giant cell astrocytomas in patients with tuberous sclerosis complex, Child Nervous System, 2014;30;2037-42.
  17. Kovalnikaya A, Tiwari P, Bussel JB, Imaging and management of fetuses and neonates with alloimmune thrombocytopenia, Pediatric Blood Cancer, 2017, 64.
  18. Krings T, Ozanne A, Chng SM et al., Neurovascular phenotypes in hereditary haemorrhagic telangiectasia patients, according to age-Review of 50 con­se­cutive patients aged 1 day – 60 years, Neuroradiology, 2005; 47; 711-20.
  19. Laura-Kamionowska M, Szymannska K, et al., Congenital glioblastoma coexisting with vascular developmental anomaly, Folia neuropathological, 2013;51;333-9.
  20. Looney CB, Smith Jk, Merck LH et al., Intracranial hemorrhage in asymptomatic neonates:prevalence on MR images and relationship to obstetric and neonatal risk factors, Radiology, 2007; 242; 535-541.
  21. Machado V, Pimentel S, Pinto F, Nona J, Perinatal ischemic stroke: a five year retrospective study in a level III maternity.Einstein (Sao Paulo), 2015; 13; 65-71.
  22. Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD et al., Human parechovirus causes encephalitis with white matter injury in neonates, Ann Neurol, 2008; 64; 266-73.
  23. Merzoug V, Flunker S, Drissi C et al., Dural sinus malformation in fetuses: Diagnostic value of prenatal MRI and follow-up, Eur Radiol, 2008; 18; 692-9.
  24. Murphy MF, Busssel JB, Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia, Br J hematology, 2007; 136; 366-378.
  25. Niwa T, de Vries LS, Benders MJNL et al.,Punctate white matter lesions in infants:new insights using susceptibility-weighted imaging, Neuroradiology, 2011;53;669-79.
  26. Poschl E, Schlotzer-Schrehardt U, Brachvogel B et al., Collagen IV is essential for basement membrane stability but dispensable for initiation of its assembly during early development, Development, 2004;131;1619-28.
  27. Radkowski MA, Naidich TP, Tomita T et al., Neonatal brain tumors:CT and MR findings, J Comput Assist Tomogr, 1988;12;10-20.
  28. Raybaud CA, Strother CM, Hald JK, Aneurysms of the vein of Galen:embryonic considerations and anatomical features, relating to the pathogenesis of the malformation, Neuroradiology,1989;31;109-28.
  29. Rodriguez-Sainz A, Escalca-Cortina I, Guio-Carrion L et al., Intracerebral hematoma complicating herpes simplex encephalitis, Clin Neurol Neurosurgery, 2013; 115; 2041-5.
  30. Rost S, Freigin A, Ivaskevicius V, Conzelman Eet al., Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2, Nature, 2004; 427; 537-41.
  31. Rutherford MA, Ramenghi LA, Cowan FM, Neonatal stroke, Arch Dis Childhood Fetal Neonatal ed, 2012; 97; F377-84.
  32. Rutherford M, Ramenghi LA, Edwards AD et al., Assessment of brain tissue injury after moderate hypothermia in neonates with hypoxic-ischamic encephalopathy: a nested substudyof a randomized controlled trial.Lancet Neurol 2010; 9; 39-45.
  33. Sankar MJ, Chandraserakan A, Kumar P et al., Vitamin K prophylaxis for prevention of vitamin K deficiency bleeding: a systematic review, J Perinatol 2016; 36 Suppl1 S29-35.
  34. Shankaran S, Barnes PD, Hintz SR et al., Brain injury following trial of hypothermia for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy, Arch Dis Fetal Neonatal Ed, 2012; 97; F398-404.
  35. Tam EWY, Rosenbluth G, Rogers EE, Ferriero DM, Glidden D, Goldstein RB et al., Cerebellar hemorrhage on magnetic resonance imaging in preterm new­borns associated with abnormal neurological outcome, J Pediatr, 2011; 158; 245-250.
  36. Tan A, Svrckova P, Cowan F , Chong W, Mankad K, Intracranial hemorrhage in neonates: A review of etiologies, patterns, and predicted clinical outcomes, European Journal of Pediatric Neurology, 2018, Jul, 22; 4690-717.
  37. Tiller H, Kamphius MM, Flodmark O et al., Fetal intracranial haemorrhagse caused by fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: an observational cohort study of 43 cases from an international multicenter registry, BMJ Open 2013; 3.
  38. Tiller H, Husebekk A, Ahlen MT et al., Current perspectives on fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia – increasing clinical concerns and new treatment opportunities, Int J Womens Health, 2017; 9; 223-234.
  39. Tortora D, Severino M, Malova M et al., Variability of cerebral deep venous in preterm and preterm neonates evaluated on MR SWI venography, AJNR, Am J Neuroradiology, 2016.
  40. Tortora D, Severino MMalova M et al, Differences in subependymal vein anatomy may predispose preterm infants to GMH-IVH, Arch Dis Child Fetal Neonatal ed, 2018; 103; 59-65.
  41. Tortora D, Panara V, Mattei PA et al., Comparing 3T T1-weighted sequences in identifying hyperintense punctate lesions in preterm neonates, Am J Neuroradiol, 2015; 36; 581-6.
  42. Vahedi K, Alamowitch S, Clinical spectrum of type IV collagen (COL4A1) muta­tions: a novel genetic multisystem disease, Curr Opin Neurol 2011; 24;63-8.
  43. Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD et al., Human parechovirus causes encephalitis with white matter injury in neonates, Ann Neurol; 2008; 64; 266-73.
  44. Volpe JJ ,Volpe s neurology of the newborn, 6th ed, Philadelphia, PA, Elsevier.
  45. de Vries LS, Koopman C, Groenendaal F et al., COL4A1 mutation in two preterm siblings with antenatal onset of parenchymal hemorrhage, Ann Neurol, 2009; 65;12-8.
  46. Wakai S, Arai T, Nagai M, Congenital brain tumors, Surg Neurol, 1984;21;597-609.
  47. Wien MA, Whitehead MT, Bulas D et al., Patterns of brain injury in newborns, treated with extracorporeal membrane oxygenation, Am J Neuroradiol, 2017;38;820-6.
  48. Whitby Eh, Griffiths PD, Rutter S et al., Frequency and natural history of subdural haemorrhages in babies and relation to obstetric factors, Lancet, 2004;363;846-851.
  49. Yang JYK, Chan AKC, Callen DJA, Paes BA, Neonatal cerebral sinovenous thrombosis: sifting the evidence for a diagnostic plan and treatment strategy.Pediatrics, 2010;126;e693-700.
  50. Yeom JS, Kim Y-S, Seo JH et al., Distinctive pattern of white matter injury in neonates with rotavirus infection, Neurology, 2015;84;21-7.
  51. Zayek MM, Benjamin JT, Maertens P et al., Cerebellar hemorrhage: a major morbidity in extremely preterm infants, J Perinatology, 2012;32;699-704.
  52. Zidan AS, Abdel-Hady H, Surgical evacuation of neonatal intracranial hemorrhage due to vitamin K deficiency bleeding, J neurosurgery Pediatr 2011;7;295-9.
  53. Zidan et al., Busfield A, Samuel R, McNinch A, Tripp JH, Vitamin K deficiency bleeding after NICE guidance and withdrawal of konakion neonatal british paediatric surveillance unit study, 2006-2008, Arch Dis Child, 2013;98;41-7.