Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2007

Хемохроматоза

виж като PDF
Текст A
Доц. Н. Кръстев



Идиопатичната (хередитарната) хемохроматоза е наследствено заболяване на железния метаболизъм, характеризиращо се с прогресивно натрупване на желязо в паренхимните клетки на черния дроб, панкреаса, сърцето и други органи, като причинява чернодробна цироза.  
 
Болестта е свързана с НLA антигените А3 и В7[17,18]. Едва през 1996 г. е открит генът на хемохроматозата ? HFE. Този ген е локализиран в късото рамо на 6-ата хромозома, а мутацията в гена на ювенилната хемохроматоза (вж. по-долу) е в 1-ата хромозома[17,18].  
 
Честота  
Тя е 0.5% (5/5000 души) сред населението на северозападна Европа[17], което е 200 пъти повече от болестта на Wilson[4].  
 
Разпространение  
Хередитарната хемохроматоза е най-честото наследствено метаболитно заболяване при бялата раса. Преди 2000 г. хемохроматозата се е наблюдавала при Келтите, след което се е разпространила чрез миграцията[10].  
 
Форми на идиопатичната хемохроматоза[9]:  
1. Хемохроматоза тип 1 е класическата хемохроматоза при възрастни болни с мутация в HFE гена.  
2. Хемохроматоза тип 2 е рядка, но е най-тежката форма. Засяга се младата възраст. Тази форма се дължи на мутация в хемоювелина (тип 2А) или в хепцидина (тип 2В).  
3. Хемохроматоза тип 3 също е рядка и клинично прилича на тип 1, но може да възникне и в много млада възраст. Количеството отложено желязо при тази форма е значително по-малко от тип 1, въпреки че може да се наблюдава фиброза[8]. Мутацията е в трансфериновия рецептор 2 (TFR2).  
4. Хемохроматоза тип 4 е атипичен вариант на болестта и представлява феропортиновата болест (вж. по-долу).  
 
Вторично (придобито) желязно натрупване (хемосидероза)  
- Анемии вследствие неефективна еритропоеза:
β-thalassaemia, сидеробластна анемия, пируват киназен дефицит.  
- Чернодробни заболявания: алкохолна цироза, състояния след порто-кавална анастомоза, porphyria cutanea tarda, неалкохолен стеатохепатит, дисметаболитен синдром на желязно натрупване[10].  
- Повишен орален внос на желязо: продължително ексцесивно орално лечение с желязо; повишена консумация (Африканска сидероза) т.нар. желязно ?подсилване? през пубертета в САЩ (?iron fortification?).  
- Парентерално лечение с желязо: хемотрансфузии, терапия с железни препарати, хронио¬хе¬мо¬диа¬ли¬за[5, 6].  
     
Метаболизъм на желязото  
Желязото се абсорбира в дуоденума и проксималния jejunum главно от консумираните ?червени меса? в две форми ? йонизирана и ?хем?. В организма има до 4-5 g желязо, докато при хемохроматозата то надвишава 20 g, а понякога достига 40-60 g. Дневният внос с храната в Европа е 10-20 mg. Резорбира се 10% от приетото желязо, като също толкова се излъчва. Съществува взаимодействие между HFE протеина и трансфериновите рецептори на ентероцитите в криптите на дуоденума, зависещо от рН[17,18]. При хемохроматозата абсорбцията на желязо надвишава загубата с 2-3 g/дневно[10]. В циркулацията желязото се свързва главно с трансферина, но се намира също под формата на хемопексин, хаптоглобин и феритин. Трансферинът е серумен транспортен протеин, който доставя желязото за нуждите на хемопоезата, ензимния синтез и депата в черния дроб, слезката, костния мозък, мускулите. Около 80% от желязото се доставя до костния мозък за нуждите на еритропоезата. Останалото количество се транспортира към мускулите, черния дроб и слезката. Желязото се залавя от специфични рецептори на хепатоцита и навлиза в клетката чрез ендоцитоза. В черния дроб желязото се намира като хемопротеини (цитохроми, каталаза); натрупва се като феритин и хемосидерин или като недобре дефиниран интрацелуларен транзиторен запас. Екскрецията на желязото от организма се извършва главно чрез десквамация на мукозните чревни клетки, потта и жлъчката. Здрави индивиди са в състояние в случай на ?претоварване с желязо? (орален или парентерален внос) да излъчат с 4 mg повече от абсорбираното желязо[5,6,10].  
     
Патогенеза  
Известни са поне 4 гена на хемохроматозата ? HFE; TfR2; HJV и HAMP. HFE генът има две мутации ? C282Y и H63D. HFE-хемохроматоза се установява в 90% от случаите[16], а хомозиготите със C282Y мутация се наблюдават в 82%-92%[7]. При C282Y мутацията се касае за цистеин-тирозин трансформация[8]. Възникване на органично заболяване при хетерозиготите е крайно необичайно, но такова се наблюдава само в 50% от хомозиготите[8,17,18]. При малка част от възрастните болни се установява мутация към трансфериновия рецептор 2 (TfR2). Хемоювелинът (HJV) е идентифициран през 2004 г.[10]. HJV-мутацията е характерна за ювенилната форма на хемохроматозата. При тази мутация е потиснат хепцидинът. Генът кодиращ хепцидина е НАМР. Комбинирането на различни мутации може да утежни клиничния ход на заболяването.  
 
Хепцидинът е антимикробен пептид, който се продуцира от хепатоцитите не само при възпалителни стимули, но и при свръхнатрупване с желязо[10]. Действието е по принципа на ?обратната връзка? (feedback). Този пептид извлича желязото от макрофагите и ентероцитите и взаимодейства с феропортина ? главният експортен протеин при бозайници. Гените HFE, TfR2 и HJV вероятно са необходими за активирането на хепцидина (когато нямат мутации). Ако HFE не функционира, страда регулацията на синтеза на хепцидин в хепатоцита, като нивото на последния е екстремно ниско, въпреки че не е нарушено активирането на хепцидина (ако няма комбинирани мутации ? TfR2 или HJV). HJV, освен че вероятно има отношение към активирането на хепцидина, е по-мощен регулатор на синтеза му от HFE, поради което ювенилната хемохроматоза, причинена от мутация в HJV е с по-тежка клинична картина и се появява в по-ранна възраст от хемохроматозата при възрастни[10]. Главният регулатор на хепцидиновата синтеза е HJV, но и TfR2 също има отношение към тази регулация. Доказателство за тази хипотеза е, че комбинацията от HFE и TfR2 мутации води до тежка ювенилна хемохроматоза[10], въпреки липса на HJV мутация. НАМР и HJV мутациите причиняват ранна и тежка хемохроматоза, докато HFE и TfR2 мутациите водят до по-лека и късно изявена хемохроматоза. Любопитно е, че болестта е тежка, ако е налице хомозиготна HFE мутация, съчетана с хетерозиготна НАМР[10].  
 
Абсорбцията на желязо при хемохроматозата е силно повишена. Алкохолът допълнително увеличава резорбцията му. Възможностите на организма за повишена екскреция на желязо са ограничени. Ретикулоендотелните клетки не поемат и не натрупват желязо, поради което то се отклонява към хепатоцитите, панкреаса и миокарда, където проявява цитотоксично действие. Ретикулоендотелните макрофаги (Купферовите клетки) са главният източник на желязо в кръвообращението, следвани от ентероцитите и хепатоцитите[10]. При хемосидероза желязото се натрупва в Купферовите клетки. При хемохроматоза, то кумулира в лизозомите и цитозола на хепатоцита и предизвиква липидна пероксидация на мембраните и излив на лизозомни ензими с последваща цитолиза. Желязото директно стимулира фиброгенезата и е кофактор за синтеза на колаген.  
 
Патоморфология  
Нормалното съдържание на желязо в черния дроб е <1200 µmol/g сухо тегло; при хемохроматоза >10 000 µmol/g, а при хемохроматоза с фиброза и цироза >22 000 µmol/g[5,6].  
Има три типа на отлагане на желязо в черния дроб ? паренхимно (в хепатоцити и билиарен епител), извънпаренхимно (в Купферови, ендотелни, звездовидни клетки и миофибробласти) и смесено. При тип 1 хемохроматоза интрахепатоцитното отлагане на желязо е периканаликуларно[8]. При вторичната хемосидероза желязото се депонира в Купферовите клетки.  
 
При тип 1 хемохроматоза желязото се натрупва и уврежда първоначално перипорталните хепатоцити (като намалява в посока към централната вена), а по-късно ? в жлъчните епители, Купферовите клетки и макрофагите в порталния тракт. Възниква порто-портална фиброза. Хемохроматозата преминава през хепатитен стадий (R.Wright) с последващо цирозиране. Цирозата при хемохроматоза е микронодуларна[8]. Степента на фиброзата корелира с тази на сидерозата.  
 
От другите органи съучастват ? кожа (отлагане на меланин и желязо), панкреас (диабет), сърце (отлагане на желязо в мускулатурата и проводната система), тестиси (атрофия), бъбреци, слезка, други ендокринни жлези (предна хипофиза), стави (отлагане на желязо в синовиалните клетки и увреждане на хрущяла) и др. Оцветяването за желязо е негативно в малките (1 mm) преканцерозни диспластични нодули при хемохроматоза в циротичен стадий.  
 
Клинична картина  
Болните обикновено са мъже в 70% от случаите и над 40-годишна възраст[9]. Заболяването съществува от рождение, но не се изявява в детска и юношестка възраст, поради растежа при мъжете и менструациите при жените[10]. По тези причини се провежда скрининг за ранна диагноза.  
     
Диагнозата закъснява средно с около 5 години[5,6]. Водещи са извънчернодробните симптоми. Най-честите оплаквания са отпадналост, безсилие, сънливост, коремни болки, загуба на тегло, артралгии, намалено либидо или менструални смущения[1,9,10]. По време на началната диагноза 70% от болните имат хепатомегалия с цироза; 20% - фиброза без цироза и само 10% нямат фиброза или цироза[5,6]. Дори при тези напреднали случаи аминотрансферазите са леко повишени и то само при половината болни[5,6].  
     
Основните стигми включват тъмна (?бронзова?) кожа; диабет; полова слабост; кардиопатия; артропатия. Тези симптоми, обаче, в класическата им комбинация се изявяват рядко. Хепатомегалията е един от най-ранните клинични белези[10]. Тя почти винаги е налице и често се съпътства от тeжест в десния хипохондриум. Спленомегалия се наблюдава обикновено при сформирана цироза. Тази цироза протича продължително време безсимптомно (?тихо?) и е с повишен риск за развитие на хепатоцелуларен карцином.  
     
Най-честите ранни лабораторни отклонения са повишената сатурация на серумния трансферин, която предшества повишението на феритина. Аминотрансферазите са средно (до петкратно) увеличени[10].      
 
Клинично изявеният захарен диабет е чест и се наблюдава в 70-75% от болните и до 20% в прециротичния стадий на хемохроматозата. При останалите цирози диабетът се среща в около 15% от случаите. Обикновено не се наблюдава панкреасна екзокринна недостатъчност[5,6].  
 
Тестикуларната атрофия е вторична или първична (вследствие отлагане на желязо в тестисите). Импотентността може да е първа и водеща изява на заболяването. Други ендокринни нарушения може да са хипер- или хипотиреоидизма.  
 
Кардиомиопатията е по-рядка от диабета и се развива се по-късно в хода на заболяването. Сърдечната недостатъчност и ритъмните нарушения в 30% от случаите са причина за смъртта при болните.  
 
Остеоартритът е ранен и чест симптом. Наблюдава се в около 50% от болните (Bacon). Засягат се предимно малките интерфалангеални стави, но също така коленните стави и гръбначният стълб (болки в гърба и врата). Рентгенологично се установява стеснено междуставно пространство, остеосклероза, субхондрални кисти и хондрокалциноза.  
 
Болестта може да се усложни и от инфекции - спонтанен бактериален перитонит (SBP) с ?фантом? на остър хирургичен корем[2], сепсис и др. Желязото е необходимо за растежа на бактериите.  
 
Рискът от хепатоцелуларен карцином (НСС) е 200 пъти по-голям в сравнение с популацията. Около 10% от случаите с хередитарна хемохроматоза развиват НСС[8,15]. ?Свободните от желязо фокуси? са израз на пролиферативна активност и са преканцероза, а при НСС такива фокуси се наблюдават при 4 от 5 болни[8,15].  
 
Ювенилна (хередитарна) хемохроматоза (HJV ? мутация).  
Изявява се в млада възраст и засяга почти еднакво често двата пола. Жените проявяват клиничната картина преди менопауза (Burt). За тази форма са характерни нарушенията в ендокринната (тестиси) и сърдечно-съдовата системи (аритмия). Нарушеният глюкозен толеранс настъпва по-рано, а хипогонадизмът се установява при всички болни с тази форма още през второто десетилетие на живота[10]. Заболяването се изявява преди 30-годишна възраст, а най-младият описан болен е на 17 г.[18].  
 
Феропортинова болест. Тя е описана през 1999 г. При хемохроматоза тип 4 (феропортинова болест) феритиновата сатурация е нормална, а феритинът е в екстремно високи стойности при липса на инфекции или малигнени заболявания[9]. Характеризира се с по-изразено натрупване на желязо, но органните поражения са по-леки от хемохроматозата. Ако има анемия, тя е лека, което говори за наличие на достатъчно желязо за нуждите на хемопоезата. При флеботомии обаче, поносимостта е намалена, а анемията ? изявена[10].  
     
Диагноза  
Преди половин век диагнозата се поставяше по характерната триада ? бронзова кожа, диабет и хепатомегалия[5,6]. Ранната диагноза, преди възникването на необратимите органни поражения, е изключително важна.  
Скринингът включва всички членове на семейството по първа линия на болен с хемохроматоза. Роднините, които имат висока трансферинова сатурация и високо ниво на трансферина са показани за лечение, въпреки липсата на клинична симптоматика[10]. При стойности на трансфериновата сатурация >45% се провеждат генетични изследвания[17,18]. Ако серумното желязо и плазменият феритин са в нормални стойности, а процентът на трансфериновото насищане е <50%, вероятността да съществува идеопатична хемохроматоза е <3%[5,6].  
     
Генотипният скрининг на популацитята е труден и скъп (>US $ 200), въпреки че HFE-хемохроматозата отговаря напълно на всички критерии на СЗО за скрининг на популацията. При фенотиповия скрининг се изледват серумното желязо и желязосвързващия капацитет (ЖСК) (цена US $ 1) или трансфериновото насищане (цена US $ 12). Чувствителността и специфичността на този скрининг е 94%.  
От биохимичните изследвания най-често се установяват леко до умерено повишени аминотрансферази. Хипоалбуминемията и хипербилирубинемията се наблюдават при напреднали цирози[3].  
Подозираната клинично хемохроматоза трябва да се докаже. Серумното желязо е >36 µmol/L. В съчетание с намален желязо-свързващ капацитет (ЖСК) и насищане на трансферина >70%, диагнозата е твърде вероятна. Коефициентът на насищане на трансферина представлява съотношение между серумното желязо и ОЖСК (в mmol/l), изразено в проценти (желязо : ОЖСК х 100%). Нормалните стойности са 20-50%[5,6].  
 
Серумният феритин >1000 μg/L е патогномоничен за заболяването, но при такива стойности най-често чернодробната цироза вече е сформирана[14,17,18]. При възрастни болни с HFE-хемохроматоза, стойностите на серумния феритин се считат за патологични >200-250 μg/L за жени и >300 μg/L за мъже[17,18]. При идиопатичната хемохроматоза най-често се наблюдават стойности между 600 и 6000 µg/L[5,6].  
Хиперферитинемия се наблюдава и при инфекции, клетъчна некроза, алкохолизъм, неалкохолна стеатозна болест, малигнени заболявания, болест на Gaucher, катаракта, хематологични болести, крайните стадии на чернодробните заболявания, porphyria cutanea tarda[11,12,13,19].  
 
Чернодробната биопсия с оцветяване за желязо е най-важна за практическата диагноза (?златен стандарт?). Тази реакция обаче се позитивира в ІV-ти стадий на желязното натрупване. До момента у нас не се извършва полуколичествено химично определяне на желязото в черния дроб, поради което реакцията на Perls е решаваща (Национален консенсус 2005 г.). Днес се смята, че при серумен трансферин <1000 μg/L и консумация на <60 g абсолютен алкохол дневно няма основание да се подозира сформирана чернодробна цироза и извършването на чернодробна биопсия не е показано[14].  
 
Компютърната томография (СТ) установява натрупване на желязо в черния дроб, като се променя ден¬си¬то¬мет¬ричната плътност, но СТ не е метод на избор при хемохроматозата.  
При болните с хемохроматоза >55-годишна възраст е показан скрининг за хепатоцелуларен карцином ? ехография и изследване на алфа-фетопротеин на всеки 6 месеца[15].  
     
Лечение  
Флеботомиите са лечение на избор при хемохроматозата. Ако липсва анемия, хипоалбуминемия и асцит, кръвопускането е показано и при сформирана чернодробна цироза. Флеботомиите имат ефект върху размера на вариците на хранопровода, кардиомиопатията (ако дилатацията не е трайно оформена) и диабета (ако не е инсулинозависим)[3,19].  
Това лечение е показано при асимптомни лица и роднини на болни с хемохроматоза, при които се установяват лабораторни промени[10].  
Флеботомиите от 500 ml кръв се извършват 1 път (максимум 2 пъти )[17,18] седмично и се понасят добре от болните. Целта е да се постигне лека анемия с Нb до 110 g/l и Ht под 0.35. С 500 ml кръв се извличат 250 mg желязо, като контролът на хемоглобина, хематокрита и трансферина се извършва след загуба на 1-2 g желязо (т.е. на всеки 4 до 8 седмици при флеботомии от 500 ml веднъж седмично). След 3 години ще се извлекат около 40 g, толкова колкото се натрупва в организма при хемохроматоза. Лечението продължава 1-2 години[3]. Ежеседмичните флеботомии продължават до тогава, докато серумният феритин не достигне 20-50 μg/L, а сатурацията на трансферина не спадне с 30%[10], като достигне стойности 50% и по-малко. Това е крайната цел на лечението.  
 
По време на флеботомиите хемоглобинът не бива да спада <110 g/l; еритроцитите <3.8.109/l; левкоцитите <3.5.109/l; тромбоцитите <80.109/l; серумното желязо <10 μmol/l за мъже и <9 μmol/l за жени; насищането на трансферина <15%; серумния албумин <34 g/l. При гранични стойности на тези показатели е наложително проконтролирането им преди всяко кръвопускане[3].  
 
При стойности на артериалното налягане <110 mm Hg се прилага аналептик или флеботомията се отлага с 1-2 дни[3].  
Впоследствие кръвопусканията се редуцират до 1 път/месечно, а при нормални стйности на феритина ? до 4 пъти/годишно. Това е поддържащото лечение за цял живот.  
Pезултатите от лечението с Desferal (Desferrioxamine) са незадоволителни. Това лечение е показано при противопоказания (анемия, хипоалбуминемия) или отказ на болния от флеботомии. Ампулите са от 500 mg, като за продължително лечение се прилага по 1 ампула/дневно интрамускулно.  
 
Необходимо е също лечение на цирозата, диабета, кардиологичните усложнения и т.н. Приложението на витамин С е противопоказано, поради опасности по необясними причини (З. Кръстев).  
 
Чернодробна трансплантация  
Тя се извършва рядко при хемохроматоза, а резултатите са лоши поради засягането на други органи и повишен риск от инфекции[8].  
При хемохроматоза, усложнена от хепатоцелуларен карцином, е показана резекция или трансплантация (17, 18).  
 
Прогноза  
Около 75% от лекуваните болни живеят над 10 години. При ранна диагноза и лечение (преди да настъпят органните увреждания) продължителността на живота е както при всички здрави хора.  
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1. Коларски, В. Идиопатична (генетична) хемохроматоза В: Хепатология. Под ред. З. Кръстев, К. Чернев, Тилиа, С., 1998, 455-467.  
2. Кръстев, Н., А. Мендизова, Хр. Браилски, Г. Стоянов. Остър хирургичен корем при идиопатична хемохроматоза. Хирургия, 58, 2002, 1, 45-48.  
3. Практически алгоритъм (консенсуси) по гастроентерология. Българска хепатогастроентерологияр, 8, 2006, 1, 109-111.  
4. Aaseth, J., T. Flaten, O. Andersen. Hereditary Iron and Copper Deposition: Diagnostics, Pathogenesis, and Therapeutics. Scand, J. Gastroenterol., 42, 2007, 6, 673-681.  
5. Bacon, B., C. Gholson. Metabolic Diseases of the Liver. In: Essential of Clinival Hepatology. Ed.: Gholson, C., B. Bacon. Mosby Year Book, St. Louis etc., 1993, 99-112.  
6. Bacon, B., L. Powell, P. Adams et al. Molecular Medicine and Hemochromatosis: At the Crossroads. Gastroenterolog, 116, 1999, 1, 193-207.  
7. Brissot, P., R. Moirand, A. Jouanolle et al. A Genotypic Study of 217 Unrelated Probants Diagnosed as ?Genetic Hemochromatosis? on ?Classical? Phenotypic Criteria. J. Hepatol., 30, 1999, 4, 588-593.  
8. Burt, A. Iron Overload in Liver Biopsy. EASL Postgraduate Course. The Microscope at the Bedside. Barcelona, Spain, April 11-12, 2007, 29-37.  
9. Camaschella, C. Genetic Testing in Hemochromatosis. EASL Postgraduate Course. The Microscope at the Bedside. Barcelona, Spain, April 11-12, 2007, 38-42.  
10. Corradini, E., F. Ferrara, A. Pietrangelo. Hereditary Haemochromatosis: the Genes and the Disease. In: Disease Progression and Disease Preventation in Hepatology and Gastroenterology. Ed. P. Galle, W. Schmidt, G. Gerken, B. Wiedenmann. Springer, 2006, 180-190.  
11. Deugnier, Y. Management of HFE Haemochromatosis: Role of Liver Biopsy. EASL Postgraduate Course. The Microscope at the Bedside. Barcelona, Spain, April 11-12, 2007, 43-46.  
12. Deugnier, Y., P. Charalambous, D. Le Quileuc et al. Preneoplastic Significant of Hepatic Iron Free Foci in Genetic Hemochromatosis: A Study of 185 Patients. Hepatology, 1993, 18, 1363-1369.  
13. Deugnier, Y., B. Turlin, D. le Quileuc et al. A Reappraisal of Hepatic Siderosis in Patients with End-stage Cirrhosis. Am. J. Surg. Pathol., 21, 1997, 6, 669-675.  
14. Guyader, D., C. Jacquelinet, R. Moirand et al. Noninvasive Prediction of Fibrosisi in C282Y Homozigous Hemochromatosisis. Gastroenterology, 1998, 115, 929-936.  
15. Knowdley, K.. Iron, Haemochromatosis and Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 127, 2004, Suppl. 1, S 79-86.  
16. Merryweather-Clarke, A., J. Pointon, J. Shearman et al. Global Prevalence of Putative Haemochromatosis Mutatins. J. Med. Genet., 1997, 34, 275-278.  
17. Powell, L., V. Subramaniam, T. Yapp. Haemochtomatosis in the New Millenium. J. Hepatol., 32, 2000, suppl. 1, 48-62.  
18. Powell, E., A. Ali, A. Clouston et al. Stestosis is a Cofactor of Liver Injury in Hemocromatosis. Gastroenterology, 2005, 129, 1937-1943.  
   19. Valenti, L., A. Francanzani, P. Dongiovani et al. Iron Depletion by Phlebotomy Improves Insulin Resistance in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Hyperferritinemia: Evidence from a Case Control Study. Am. J. Gastroenterol., 102, 2007, 6, 1251-1258.