Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2007

Алергиите в детската възраст - какво ново?

виж като PDF
Текст A
д-р Слави Филчев



Пандемията на алергиите  
 
Атопичните болести, сравнително редки допреди няколко десетилетия, напоследък се превърнаха в сериозен здравен, икономически и социален проблем. По данни на СЗО в развитите държави алергичните заболявания засягат повече от 40% от населението[6]. От алергичен ринит страдат около 10% от децата и 25% от възрастните. Концепцията за единния дихателен път разглежда алергичния ринит и астмата като проява на един и същ патологичен процес - алергичното възпаление[3].  
 
Днешните алергии имат тенденция да протичат агресивно, съчетано и по-тежко. Все по-често наблюдаваме феномена коморбидност - наличието на клинична експресия на алергичния процес в повече от един орган. Проучванията показват, че 87% от децата с астма страдат от алергичен ринит, а болните от алергичен ринит имат три пъти по-голям шанс от останалата популация да развият астма[10]. В детската възраст динамиката за ангажиране на нови органи и системи от атопичната болест се демонстрира от алергичния марш - шифт от атопичния дерматит и хранителната алергия в кърмаческа и ранна детска възраст през алергичния ринит до бронхиалната астма при по-големите деца.  
 
Рискът за развитие на атопия се предопределя освен от генетичния терен и от т.нар. западен начин на живот, включващ множество проалергични фактори на урбанизираната среда, между които индустриалното и автомобилно замърсяване, качеството на въздуха в домакинствата, психологични стресови ситуации и пр. Частиците от ауспуховите газове на дизеловите двигатели от една страна могат да служат като адювант при ранната фаза на алергичния отговор, а от друга, могат да доведат до екзацербация на симптомите у вече сенсибилизирани лица. Тези частици пролонгират ретенцията на алергена чрез абсорбцията му вурху себе си и даже могат да промотират първична алергична сенсибилизация към неоалерген[6]. Високата алергогенност и агресивност на полените в близост до магистрали с натоварен трафик се обяснява с асоциацията им с голямо количество микропартикули с диаметър под 5 микрона. Кърмачета, живеещи на разтояние до 100 метра до пътни артерии с интензивно движение и автобусни спирки са подложени на 2.5 пъти по-голям риск за развитие на обструктивни епизоди в сравнение с живеещите по-далече[9]. Увеличената честота на алергичните болести може да се обясни освен с по-големия брой алергени и с новите такива, с които се срещат пациентите. Все повече нараства значението на сенсибилизацията към мишки, хлебарки, нови храни и екзотични плодове. Честотата на кръстосаните алергии също се увеличава. В резултат от инвазията на бурена амброзия (ragweed) в Европа а и у нас нараства броя на тежките алергични реакции. За Франция средногодишното поленово ниво на амброзията от 203 поленови зърна на м3 за 1987 год. нараства на 2 176 зърна на м3 през 1999 год. Глобалното затопляне и повишената концентрация на CO2 увеличават поленовата продукция и концентрация, както и тяхната алергенност[11].  
 
Описаната тревожна тенденция в протичането и честотата на алергичните заболявания налага глобални промени в околната среда и начина на живот в комбинация с мощно и продължително антиалергично лечение.  
 
Антихистамини  
Антихистамините са голям клас фармакологични агенти, включващи първо поколение H1 рецепторни антагонисти (пр. diphenhydramine) и новите антихистамини, от второ поколение неседиращи H1 блокери (cetirizine, levocetirizine, loratadine). Други антихистамини, като cimetidine например, действат на ниво H2 рецептори, инхибирайки също така стомашната секреция. Все още във фаза на експериментиране са антихистамини, действащи на пресинаптичните H3 рецептори.  
В структурно отношение различаваме 6 класа антихистамини:  
1.   Алкиламини (brompheniramine, triprolidine, pheniramine).  
2.   Етаноламини (clemastine, diphenhydramine, doxylamine).  
3.   Етилендиамини (tripelennamine).  
4.   Фенотиазини (promethazine).  
5.   Пиперидини (fexofenadine, loratadine, desloratadine; terfenadine - последният е забранен и изтеглен от продажба).  
6.   Пиперазини (cetirizine, levocetirizine).  

Антихистамините от първо поколение притежават значителна токсичност и са отговорни за голяма част от случаите на интоксикация в детската възраст. Освен инхибитори на хистаминовите рецептори, те са и мощни компетитивни инхибитори на мускариновите рецептори и могат да предизвикат антихолинергичен синдром (синусова тахикардия, сухота на кожата и лигавиците, мидриаза, уринарна ретенция, ажитиран делир, илеус). Антихистамините от първо поколение прекъсват кортикалната невротрансмисия и блокират бързите натриеви канали. Тези ефекти предизвикват седация, гърчова активност и забавена сърдечна проводимост (удължаване на QRS интервала).  
Cetirizine, levocetirizine, fexofenadine, desloratadine и loratadine са периферни селективни H1-рецепторни антагонисти. Те имат особеното предимство да се свързват повече или по-малко селективно с периферните H1 рецептори и имат незначителен афинитет към холинергичните и алфа адренорецепторите в сравнение с останалите антихистамини. Тази висока специфичност към периферните хистаминови рецептори елиминира множеството нежелани странични ефекти включително такива като ЦНС депресията, замъгленото виждане, ксеростомията и тахикардията.  
 
Фармакология на levocetirizine (Xyzal®)  
 
Levocetirizune в химическо отношение представлява активен лявовъртящ енантиомер на известния и широко използван антихистамин от второ поколение cetirizine.  
 
1.   Афинитет на свързване с рецепторите. Levocetirizine има висок афинитет към H1 рецепторите (Ki=3.2 nmol/l), който е 2 пъти по-голям от този на cetirizine, докато афинитетът на по-слабо активния дясновъртящ енантиомер - dextrocetirizine е около 20 пъти по-нисък от този на levocetirizine.  
 
2.   Рецепторна селективност. Този показател е от голямо клинично значение. H1 рецепторите и мускариновите рецептори имат тясна структурна зависимост, което се демонстрира от изявения антихолинергичен ефект на антихистамините от първо поколение. Степента на кръстосана реактивност с мускариновите рецептори на трите най-използвани антихистамини е показана на Фиг. 1.  
 
 
 
Фиг. 1. Levocetirizine - най-висока селективност за Н1-рецептора без значим афинитет към мускариновите рецептори.  


Levocetirizine има най-висок коефициент на селективност, достигащ до 20 000, последван от fexofenadine с 10 000[5]. Стойностите на този коефициент в диапазона от 50 до 125, установени при desloratadine подсказва значителния потенциал на този медикамент за свързване с мускариновите рецептори с предизвикване на евентуални антихолинергични ефекти.  
 
3.   Фармакокинетика на levocetirizine. Levocetirizine се абсорбира бързо и пълно, като степента на абсорбцията е дозонезависима. Фармакокинетично той показва ниска интериндивидуална вариабилност, което е предиктор за стабилно клинично действие. Малкият обем на разпределение на levocetirizine (Vd=0.4l/kg), което е близо до идеалния случай за антихистамин (0.1-0.6 l/kg), гарантира максимална екстрацилуларна концентрация.  
 
Докато другите антихистамини от второ поколение са с ниска бионаличност, дължаща се на значителния им чернодробен метаболизъм, системната орална бионаличност на levocetirizine е повече от 77%. Това е следствие на пренебрежимо малкия му чернодробен метаболизъм (85% от levocetirizine се екскретира непроменен през бъбреците и 13% чрез фецеса). По този начин фактори като генетичният полиморфизъм на чернодробните ензимни системи или приемането на ензимни инхибитори от пациента не се очаква да имат клинично значим ефект върху концентрацията на levocetirizine в организма. Дори при дози, надвишаващи значително лечебните, levocetirizine не влияе на активността на цитохром P450 изоензимите, което гарантира липсата на вредни лекарствени взаимодействия[7].  
 
Особености на детския организъм  
 
Децата са изложени на по-голям риск от токсичност, обусловен от физиологичните особености на развиващия се организъм. По отношение на метаболизма на лечебните субстанции съществуват значими разлики между децата и възрастните, както за първофазовите оксидативни ензими (цитохроми CYP3A7, CYP3A4 и CYP1A2, редуциращите и хидролизиращи ензими), така и за фаза II ензимите (N-метилтрансферази и глюкоронозилтрансферази). Чернодробните ензими достигат ниво на зрелост между 6 месеца и 11-годишна възраст[1]. Антихистамините, които се метаболизират в черния дроб водят до увеличен риск от токсичност и имат нисък профил на безопасност. В случая е важно да се подчертае, че на чернодробен метаболизъм подлежат освен всички антихистамини от първо поколение и повечето антихистамини от второ поколение: loratadine, desloratadine, ebastine. Освен риск за кумулиране при тези медикаменти има реален риск за междулекарствени взаимодействия. За разлика от тях levocetirizine, cetirizine и fexofenadine не се метаболизират в черния дроб.  
  

Levocetirizine

Desloratadine

Loratadine

Cetirizine

Чернодробен метаболизъм

слаб

интензивен

интензивен

слаб

Междулекарствени взаимодействия

няма

-

Симетидин, еритромицин, кетоконазол

няма

Табл. 1. Чернодробен метаболизъм и лекарствени взаимодействия при някои антихистамини второ поколение.  
 
На промени, свързани с матурацията е подложена и бъбречната функция при децата (гломерулна филтрация и тубулна секреция), имаща основно значение за елиминирането на levocetirizine. Установено е, че levocetirizine се елиминира два пъти по-бързо при деца в сравнение с възрастни (време на полуелиминация при деца 4.2 към 7.0 часа за възрастни) поради релативно ускорения бъбречен кръвоток. Това налага и двукратния му дневен прием при деца до 6-годишна възраст.  
 
Ефикасност и безвредност на levocetirizine (Xyzal®) в педиатричната практика  
 
В своята ежедневна практика педиатърът често си дава сметка колко малко лекарства са разработени за употреба в детска възраст. Често липсват достатъчно доказателства за ефективност, данните за безопасност са ограничени, не е известно дългосрочното влияние върху растежа и развитието на детето. Лекарствените форми понякога са неподходящи, което води и до неправилно дозиране.  
 
Ефикасността и безопасността на levocetirizine при деца с алергични заболявания са били обект на редица мултицентрови, рандомизирани и плацебо контролирани клинични проучвания (Табл. 2).  
 

Възраст

Автор/Година

Проучване

1-2 години

EPAAC

510 пациенти с атопичен дерматит, лекувани повече от 18 месеца

1-2 години

Cranswick 2005

15 пациенти, лекувани повече от 3 месеца

2-6 години

Billard 2006

30 пациенти със САР/ЦАР, лекувани за 4 седмици

6-12 години

de Blic 2005

177 пациенти със САР, лекувани повече от 6 седмици

6-12 години

Potter 2005

306 пациенти с ЦАР, лекувани повече от 4 седмици

Табл. 2. Проучвания, провеждани с Levocetirizine при деца. САР - сезонен алергичен ринит; ЦАР - целогодишен алергичен ринит.  
 
Едно проучване, посветено на изследване на фармакокинетиката и прецизиране на дозата на levocetirizine при малки деца (1-2 години) показва отличния профил на безопасност на препарата[4]. При тези деца levocetirizine е демонстрирал пачти 100% ефикасност да инхибира хистамин индуцираните еритема и папула на 3-ия и 90-ия ден от лечението в доза 0.25 mg/kg два пъти дневно. При деца на възраст от 6 до 12 години levocetirizine в дневна доза от 5 мg сигнификантно редуцира симптомите на сезонния алергичен ринит, бива толериран добре и повишава значимо качеството на живот на пациентите през целия поленов сезон[2]. Ефективността на levocetirizine е била оценявана при една голяма кохорта от 306 деца с целогодишен алергичен ринит на базата на симптомната скала T4SS: сума от сбора за кихане, ринорея, назален и очен сърбеж. Тази симптоматика е повлияна от лечението за сравнително кратък период от време, като по времето на лечението не са наблюдавани странични ефекти[8].  
 
 
 
Подобрение симптомите на целогодишен алергичен ринит (Т4SS симптомна скала) при деца, лекувани с levocetirizine.  
  
Предстои да бъдат публикувани окончателните резултати от голямо международно проучване, обхващащо повече от 500 деца от 12 страни, наречено EPAAC (Early Prevention of Asthma in Atopic Children, Ранна превенция на астмата при атопични деца). Проучването EPAAC има за цел да определи ефикасността на 18-месечно лечение с levocetirizine за превенция на астмата при атопични деца от ранната детска възраст. Първоначалните резултати сочат много добър профил на безопасност на медикамента.  

 
Изводи  
 
1.   Новите тенденции за увеличаване честотата и и тежестта на атопичните болести изискват агресивно и продължително антихистаминово лечение.  
2.    Levocetirizine има мощна антихистаминова активност, висока бионаличност, голям рецепторен афинитет и селективност и минимален метаболизъм. Тези му качества определят стабилността на клиничната му ефикасност и отличния профил на безопасност.  
3.   В детската възраст levocetirizine е високо ефективен при лечение на алергичните заболявания - както на сезонния, така и на целогодишния алергичен ринит. Клиничните проучвания в тази възрастова група доказват липсата на странични ефекти дори при многомесечно лечение.  
 


 
КНИГОПИС: 

1.   Benedetti MS, Baltes EL: Drug metabolism and disposition in children. Fundamental & Clinical Pharmacology 2003, 17: 281-299.  
2.   de Blic J, Wahn U, Billard E et al: Levocetirizine in children: evidenced efficacy and safety in a 6 week randomized seasonal allergic rhinitis trial. Pediatr Allergy Immunol 2005, 16: 267-275.  
3.   Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N: ARIA Workshop Group; World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001, 108(Suppl 5): S 147-334.  
4.   Cranswick N, Turzikova J, Fuchs M et al: Levocetirizine in one to two year-old children: pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Int J Clin Pharmacol Therapeutics 2005, 43: 172-177.  
5.   Gillard M, Christophe B, Wels B et al: H1 antagonists: receptor activity versus selectivity. Inflamm Res 2003, 52(Suppl 1): S49-50.  
6.   Marshal GD: Internal and external environmental influences in allergic diseases. J Am Ostheopath Assoc 2004, 104: 51-56.  
7.   Molimard M, Diquet B, Benedetti MS: Comparison of pharmacocinetics and metabolism of desloratadine, fexofenadine, levocetirizine and mizolastine in humans. Fundam Clin Pharmacol 2004, 18: 399-411.  
8.   Potter PC: Efficacy and safety of levocetirizine on symptoms and health-related quality of life of children with perennial allergic rhinitis: a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005, 95:175-180.  
9.   Ryan PH, LeMasters G, Biagini J et al: Is it traffic type, volume or distance? Wheezing in infants living near truck and bus traffic. J Allergy Clin Immunol 2005, 116: 279-284-  
10.   Thomas M, Kocevar VS, Zhang Q et al: Asthma-related health care resourse use among asthmatic children with and without concomitant allergic rhinitis. Pediatrics 2005, 115: 129-134-  
11.   Ziska LH, Gebhard DE, Frenz DA et al: Cities as harbingers of climate change: common ragweed, urbanization, and public health. J Allergy Clin Immunol 2003, 111: 290-295.