Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2007

Особености в клиничната картина на злокачествения меланом на кожата

виж като PDF
Текст A
Д-р Иван Ботев



Епидемиология.  
Злокачествният меланом е сравнително рядък тумор в сравнение с някои други ракови заболявания, но показва тенденция към най-бързо увеличение на честотата, с изключение ракът на белия дроб при жените. След 1950 год., откогато броят на епидемиологичните проучвания в тази сфера е значително по-голям, честотата на малигнения меланом се увеличава трайно във всички части на света, където съществува регистрация на раковите заболявания. Жените боледуват по-често от мъжете. Най-висока честота е регистрирана сред бялото население в Австралия и Нова Зеландия, където заболеваемостта надхвърля 40/100 000 души за година. В САЩ тя е 10/100 000, в Западна Европа при жените е около 12/100 000, а при мъжете ? 7/100 000. За България средната заболеваемост е 3.0-3.5/100 000 и също показва тенденция за увеличение.  
Етиология и патогенеза.  
Следните фактори имат значение в етиопатогенезата на заболяването:  
1. Вродено предразположение. Фамилният малигнен меланом съставлява около 10% от всички случаи на заболяването, като в голяма част от тях се свързва с наличието на множествени диспластични невуси в тези фамилии. Гените, отговорни за това предразположение са локализирани в хромозоми 1, 6, 7 и 10.  
2. Ултравиолетова радиация. Приема се за основен етиологичен фактор в развитието на малигнения меланом. Основните доводи в подкрепа на тази теза се базират на резултатите от епидемиологични проучвания. Страните с най-висока заболеваемост от малигнен меланом са и с най-голям брой слънчеви часове годишно. В някои по-големи държави се забелязва обратна зависимост между честотата на малигнения меланом и отдалечеността от екватора. Кожният пигмент оказва протективен ефект, поради което лицата от черната раса боледуват многократно по-рядко в сравнение с тези от бялата раса при еднакви други условия. В Европа честотата на малигнения меланом е най-висока в северните страни и най-ниска в южните, а в Италия е по-висока в северната част на страната в сравнение с южната. Това разпределение се обяснява с различията в навиците, свързани с пребиваването на слънце, и най-вече с прекарването на отпуската в страни с много по-интензивно слънцеогряване. Всички тези факти, както и локализацията на тумора предимно по закритите части на тялото, говорят в полза на схващането, че не е толкова важна тоталната (акумулираната) доза ултравиолетови лъчи, колкото интензивното интермитентно облъчване. Много важен момент за развитието на болестта са слънчевите изгаряния в детска възраст. Друг важен рисков фактор е общият брой болезнени слънчеви изгаряния, получен по време на живота, и особено тези с образуване на мехури.  
3. Фенотип на индивида. С най-повишен риск за развитие на меланом са индивидите със светла кожа (които изгарят лесно, почерняват трудно, не ?хващат? тен или той е с бакъреночервен цвят), с руси или рижи коси, със сини очи, лунички, голям брой обикновени меланоцитни невуси (особено над 100) и наличие на диспластични невуси.  
 
Прекурсори на малигнения меланом на кожата. Основният прекурсор са диспластичните невуси, за които се смята, че дават начало на меланом в 25 до 40% от спорадичните случаи. Конгениталните меланоцитни невуси са прекурсори на малка част от меланомите при възрастни, но са отговорни за мнозинството случаи в детска възраст. Около 10% от меланомите се свързват с фамилно обременяване с меланом и с диспластичния невусен синдром.  
 
Клинична картина.  
Различават се четири основни клинико-патологични варианта на малигнения меланом на кожата ? повърхностно разпространяващ се меланом, нодуларен меланом, акрално лентигинозен меланом и лентиго малигна меланом, като освен тях съществуват и някои редки варианти, както и такива, които не могат да бъдат класирани към никой от споменатите. С изключение на нодуларния меланом, другите три вида започват развитието с in situ фаза, при която меланомните клетки са размножават и разпространяват само в епидермиса.  
 
Повърхностно разпространяващ се меланом.  
Този вариант съставлява над 50% от всички меланоми при лицата от бялата раса. Най-засегнати са лицата на възраст 40-50 години. Най-често се локализира по трункуса (при мъжете) и по краката (при жените). Други локализации са главата, шията и ходилата. В ранните стадий се наблюдава леко надигната кафява пигментна лезия с добре ограничен, но неправилен ръб, и със загуба на нормалния кожен релеф по повърхността й (Фиг. 1). По периферията й може да има зони с възпаление. Лезиите от този вид могат да съществуват месеци или години, преди да настъпи инвазивен растеж, като междувременно нарастват периферно и регресират спонтанно, най-често в централната част на лезията (Фиг. 2 и 3). Нарастващо възелче, кървене или секретиране се наблюдават при преминаване към вертикална фаза на растеж (Фиг. 4).  
 
Нодуларен меланом.  
Този вариант се среща най-често във възрастта между 50 и 60 години. По-чест е у мъжете (най-вече по главата, шията и трункуса), като съотношението мъже:жени е 2:1. Клинично нодуларните меланоми се представят като надигнати, куполообразни или даже педункулирани образувания с червеникаво-кафяв цвят (Фиг. 5 и 6). Съдържанието на меланин може да е доста оскъдно. Често настъпва кървене или улцерират. Бързият растеж и липсата на меланинов пигмент често заблуждават лекаря и затрудняват поставянето на точна диагноза. Прогнозата на този вариант е лоша, вероятно поради липсващата фаза на хоризонтален растеж. Като нодуларни меланоми не трябва да се означават случаите, при които в другите три вида меланоми се оформи надигнат възловиден участък.  
 
Акрално лентигинозен меланом.  
Различават се три подтипа ? палмо-плантарен, субунгвален и лигавичен (много рядък).  
1. Палмо-плантарният меланом съставлява около 10% от всички меланоми при лицата от бялата раса, но в Япония съставлява около 50% от всички меланоми. Най-честата локализация е свода на ходилата, но се среща и по дланите. Клинично се представят като голям макулозен лентигинозен пигментиран участък около инвазивен надигнат възел (Фиг. 7).  
2. Субунгвалните и периунгвалните меланоми са редки. Когато възникнат в нокътния матрикс, се представят като надлъжна пигментна ивица на нокътната плочка с почти черен цвят, която се разширява с времето (Фиг. 8).  
 
Лентиго малигна меланом.  
При този вариант предшестващата хоризонтална фаза на нарастване е известна като lentigo maligna (melanosis circumscripta praecancerosa Dubreuilh). В сравнение с хоризонталната фаза на растеж при повърхностно разпространяващия се меланом, тук тази фаза е много удължена, така че много лезии изобщо не прогресират до инвазивен меланом. Болните с лентиго малигна меланом са значително по-възрастни в сравнение с боледуващите от другите типове меланоми и повечето пациенти са в шесто и седмо десетилетие. Най-честата локализация е лицето (бузите, слепоочията и челото). Малка част от тези меланоми (около 10%) са с екстрафациална локализация (по ръцете и краката). Първоначално лезията изглежда като плоско и с кафяв цвят петно, което постепенно нараства периферно, цветът му става неравномерен, като се появяват тъмнокафяви до черни или синкави участъци (Фиг. 9 и 10). Трансформацията във вертикална фаза на нарастване се манифестира от образуването на надигнато възелче, разположено всред пигментирания участък, което е с вариабилна пигментация и може да секретира серозна течност, да прокърви и да улцерира.  
 
Клинични стадии.  
Общоприето е стадирането на Американския обединен комитет за рака (AJCC) от 2002 год., което е показано на Табл. 1. Значително по-просто е разграничаването на само три клинични стадия: І ? при който е налице само първична кожна лезия; ІІ ? с метастази в регионалните лимфните възли; ІІІ ? с метастази във вътрешните органи или далечни лимфни възли.  
 
Прогноза.  
Най-важните прогностични фактори по отношение на първичния тумор са дебелината му (по Breslow), нивото на инвазия (по Clark) и липсата или наличието на улцерация. Основните клинични и хистологични признаци, свързани с неблагоприятна прогноза, са изброени в Табл. 2. Данни за 10-годишната преживяемост на болните с меланом в зависимост от стадия на заболяването са дадени в Табл. 1.  
 
Диагноза.  
Белезите за ранна диагноза на малигнения меланом са обобщени в ?ABCD?-правилото на Американската академия по дерматология, към които някои добавят и E:  
A ? asymmetry (асиметричност на лезията);  
B ? border (неясно очертан ръб);  
C ? color (неравномерна пигментация);  
D ? diameter (диаметър над 6 мм)  
E ? elevation (надигане на тумора).  
 
Диференциална диагноза.  
Включва доброкачествени меланоцитни лезии (пигментен вретеновидноклетъчен невус, комбиниран меланоцитен невус, диспластичен невус и др.) и лезии с немеланоцитен произход (себорейна верука, ангиокератом, тромбозирал ангиом, пигментен базалноклетъчен карцином, дерматофибром и др.).  
 
Лечение.  
При наличие само на първичен кожен тумор лечението е оперативно. Малигнените меланоми с малка дебелина (под 0,76 mm) е достатъчно да се ексцизират на разстояние 1 cm от видимия ръб на тумора, при дебелина от 1 до 4 mm ? на поне 2 cm от видимия ръб на тумора, а при дебелина над 4 mm ? на поне 3 cm от видимия ръб на тумора.  
При наличие на метастази в регионалните лимфните възли се извършва терапевтична дисекция на лимфния басейн. Прилаганата преди елективна (профилактична) дисекция на лимфните възли днес се прилага все по-рядко поради малката полза и сериозните усложнения.  
При метастази във вътрешните органи се провежда химиотерапия с единичен агент или полихимиотерапия. Монохимиотерапията се провежда най-често с Dacarbazine (DTIC). Повлияването е около 15-20% със средна продължителност 5-6 месеца и пълна ремисия при около 5% от болните; почти не е фективен при мозъчни метастази. Други агенти, които се използват, са нитрозоурейните препарати (Carmustine ? BCNU, Lomustine ? CCNU и Fotemustine), платиниевите соли (Carboplatinum, Cisplatinum) и алкалоидите на Vinca rosea (Vindesine, Vinblastine). Най-прилаганите полихимиотерапевтични схеми са DTIC/BCNU/Cisplatinum/Tamoxifen, BOLD (Bleomycin/Vincristine/CCNU/DTIC), BHD (BCNU/Hydroxyurea/DTIC) и др. Ново и модерно направление е т.нар. ?биологично лечение?, включващо интерферон-алфа (Intron-A, Roferon-A), интерлевкин-2 (IL-2), химиоимунотерапия, специфични антимеланомни антитела и ваксини.  
 
Биопсия на стражевия лимфен възел. Има за цел ранното откриване и лечение на скрити метастази. Осъществява се чрез интраоперативна биопсия на стражевия лимфен възел (най-близко разположения до първичния тумор дрениращ лимфен възел). Той може да бъде идентифициран чрез предоперативна лимфосцинтиграфия и интраоперативно чрез багрило и ръчен детектор за радиоактивно излъчване; изотопът и багрилото се инжектират интрадермално около раната от ексцизията на първичния тумор. Микрометастази се откриват в до 20% от случаите, когато биопсията на стражеви лимфен възел се предприема при меланоми с дебелина над 1 мм, в които случаи се предприема стандартна лимфна дисекция.  
Адювантно (следхирургично) лечение. Липсват данни, показвящи значима полза от каквито и да е видове системна химиотерапия, имунотерапия или лъчетерапия като адювантното лечение на малигнения меланом. Всички те могат да се прилагат според приетата практика в дадения лечебен център. В България е стандартна адювантната имунотерапия с БЦЖ или с 37 пъти по-концентрирания неин вариант Calgevax, които се прилагат скарификационно. Най-често използваната схема е веднъж месечно през първата година след операцията, веднъж на 3 месеца през втората година и на 6 месеца през третата година. Някои предпочитат вариант на тази схема, при който през първия месец след операцията ваксинациите се правят по веднъж седмично, а други предпочитат да го прилагат веднъж месечно през първите две години след операцията и след това да продължат по стандартната схема.  
 
Профилактика. Състои се в образователни мероприятия и програми, водещи до ранна диагноза на меланомите на кожата. Всички съмнителни лезии трябва навреме да се отстраняват оперативно. Необходимо е да се избягва излагането на слънце и особено слънчевото изгаряне, най-вече в детска възраст.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Ботев, И. Тумори на кожата. В: ?Дерматология и сексуално предавани болести?, п/р Н.Б. Златков, МИ ?АРСО?, София, 1997, 429-486.  
2.   Ботев, И. Тумори на кожата. В: ?Терапия на кожните и полово предавани болести?, п/р Н. Златков и Е. Петранов, МИ ?АРСО?, София, 2000, 158-181.  
3.   Balch CM, Houghton AN, Milton GW, Sober AJ, Soong S-J (Ed.). Cutaneous melanoma (2nd ed.), J.B. Lippincott Co., 1991.  
4.   Bilchik A. (Ed.). Melanoma. Surg Oncol Clin 2006; 15 (vol. 2).  
5.   Cochran AJ, Bailly C, Paul E, Remotti F (Ed.). Melanocytic tumors: A guide to diagnosis. Lippincott-Raven Publ., 1996.  
6.   European Society of Clinical Oncology. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl. 1):i66?i68.  
7.   Lejeune FJ, Chaudhuri P, Das Gupta T (Ed.). Malignant melanoma: Medical and surgical management. McGraw-Hill, 1994.  
8.   National Institutes of Health Consensus Conference. Diagnosis and treatment of early melanoma. JAMA 1992; 288: 1314?1319.  
9.   Thompson JF, Morton DL, Kroon BBR (Ed.). Textbook of Melanoma. Martin Dunitz., 2003.
 
 
 
Безплатни профилактични прегледи за кожен рак предлага Клиника по кожни болести ?Персенк?, която се намира в гр. София, кв. Лозенец, ул. ?Персенк?, бл. 19. Прегледите се извършват след предварително записване на тел (02)-962 55 32 или на тел. 0888/ 46 50 29. Пациентът трябва да уточни, че желае да се запише за безплатен преглед за кожен рак.  
 
 
Табл. 1. Клинични стадии на злокачествения меланом според Американския обединен комитет за рака (AJCC) от 2002 год.  
 

AJCC

Стадии по TNM класификацията

10-год. пре-живяемост

Критерии за стадиране

I A

T1aN0M0

87.9%

T1a=Breslow ≤1 mm, без улцерация (U?) и Clark ниво ≤III

I B

T1bN0M0
T2aN0M0

83.1%
79.2%

T1b=Breslow ≤1 mm с улцерация (U+) или Clark ниво ≥IV
T2a=Breslow 1.01-2.0 mm U?

II A

T2b/T3aN0M0

64.4/63.8%

T2b=Breslow 1.01-2.0 mm, U+ /T3 = 2.01-4.0 mm U?

II B

T3b/T4aN0M0

53.9/50.8%

T3b=Breslow 2.01-4.0 mm U+ /T4= >4.0 mm U?

II C

T4bN0M0

32.3%

T4b=Breslow >4.0 mm U+

III A

всяко TaN1a/N2aM0

63.0/56.9%

U?, N1a=1 лимфен възел хистологично + /N2=2-3 възела

III B

всяко TbN1a/N2aM0

47.7/35.9%

U+, N1a=1 лимфен възел хистологично + /N2=2-3 възела

III C

всяко TbN1b/N2bM0
всяко TN3M0

24.4/15.0%
18.4%

U+, N1b=1 лимфен възел хистологично + /N2=2-3 възела
U? или U+, N3=≥4 възела, сателитни или in-transit метастази

IV

всяко TN1-4M1a

всякоTN1-4M1b
всякоTN1-4M1c

15.7%

2.5%
6.0%

M1a=метастази в лимфните възли с нормална LDH, далечни кожни и подкожни метастази с нормална LDH
M1b=белодробни метастази с нормална LDH
M1c=повишена LDH и/или извънбелодробни висцерални метастази

 
 
Табл. 2. Основни клинични и хистологични признаци, свързани с неблагоприятна прогноза на злокачествения меланом.  
 
?   По-голяма туморна дебелина по Breslow  
?   По-дълбоко ниво на инвазия по Clark  
?   Напреднала възраст  
?   Мъжки пол  
?   Локализация на меланома по главата и шията  
?   Нодуларен вариант  
?   Наличие на улцерация  
?   Висока митотична активност (над 6 митози на поле при увеличение х 400)  
?   Липса на възпалителен лимфоиден инфилтрат  
?   Наличие на сателитни метастази  
 
 
 
Фиг. 1. Начален повърхностно разпространяващ се меланом с малък диаметър.  
 
 
Фиг. 2.Типичен повърхностно разпространяващ се меланом, показващ асиметрия, неравномерна пигментация и нарушен нормален кожен релеф по повърхността.  
 
 
Фиг. 3. Повърхностно разпространяващ се меланом, показващ признаци на частична регресия.  
 
 
Фиг. 4. Повърхностно разпространяващ се меланом, оформящ възловидно надигане.  
 
 
Фиг. 5. Типичен нодуларен меланом.  
 
 
Фиг. 6. Типичен нодуларен меланом с улцерация между 3 и 6 часа вследствие травмиране.  
 
 
Фиг. 7. Акрално лентигинозен меланом на ходилото.  
 
 
Фиг. 8. Акрално лентигинозен меланом на нокътния матрикс, представящ се като надлъжна пигментна ивица на нокътната плочка.  
 
 
Фиг. 9. Типичнен лентиго малигна меланом в областта на лицето.  
 
 
Фиг. 10. Екстрафациално лентиго малигна (подбедрица).