Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2007

Хипотиреоидна миопатия
Три случая на пациенти с хипотиреоидна миопатия

виж като PDF
Текст A
Л. Демиревска, И. Даскалов, Д. Гочев, С. Иванов



Представяме три клинични случая на хипотиреоидна миопатия при пациенти с предварително поставена диагноза сърдечна недостатъчност или ангина пекторис. Обсъждат се клиничните прояви на заболяването, механизмът на мускулното увреждане на напречно набраздените мускули и миокарда, диференциалната диагноза и поведението.  
 
Ключови думи: хипотиреоидизъм, хипотиреоидна миопатия, сърдечна недостатъчност, коронарна артериална болест.  
 
Основни понятия  
Тиреоидната миопатия представлява мускулно засягане при хипотиреоидизъм. Хормоните на щитовидната жлеза регулират експресията на гени, които са отговорни за синтезата и функцията на бързите миофибриларни протеини в напречно набраздените мускули. Под техен контрол са и специфичните миокардни ензими, участващи в процесите на контракция и релаксация[8]. Тези ензими регулират калциевите потоци, калциево зависимите АТФ-аза и фосфоламбан. Забавянето на мускулната контракция е свързано с понижена активност на миозиновата АТФ-аза и с промяната в натриевия и калиев транспорт през сарколемната мембрана. Понижената скорост на релаксация е свързана със забавяне на калциевото връщане в саркоплазматичния ретикулум[2,30].  
 
Изследванията показват, че настъпва промяна в състава на миофибрилите с преобладаване на бавните миофибриларни протеини[24]. При хипотиреоидизъм, включително и субклиничен, енергийната продукция в мускулите е понижена, поради забавена гликогенолиза, митохондриален оксидативен метаболизъм, триглицериден метаболизъм и прекомерно освобождаване на лактат[16,25]. При значително физическо усилие, енергийна продукция е по-ниска от необходимата. Това води до екстензивно клетъчно увреждане и рабдомиолиза[29]. Повишението на креатинфосфокиназата се дължи на увеличената пропускливост на клетъчна мембрана и може да е налице при липса на клинични симптоми или структурни мускулни нарушения[22,10].  
 
Патофизиология и клинични прояви  
Миокардното засягане при хипотиреоидизъм е резултат от промени в миоцитната генна експресия. Подтиснатата миокардната функция резултира в понижен минутен сърдечен обем, като сумарен ефект от забавената сърдечна честота и намален контрактилитет[6,20,33]. Камерната дисфункция има многофакторна генеза. Вероятни механизми са повишено следнатоварване и промени в експресията на гените за миокардните калциеви регулаторни протеини[18]. Механизмът, на който се дължи понижаването на сърдечната честота, е неизвестен. Сърдечното увреждане е свързано и с повишена съдова резистентност[19,31]. Тиреоидните хормони въздействат върху релаксацията на съдовите гладкомускулни клетки и така понижават периферната съдова резистентност. При хипотиреоидизъм се понижава освобождаването на азотен окис, което води до намален вазодилататорен резерв на съдовите гладкомускулни клетки и до повишаване на периферната съдова резистентност. Сърдечният дебит се понижава и е налице тъканната хипоперфузия. Понижава се скоростта на камерната диастолна релаксация, влошават се къмплаянса и диастолното пълнене. Намаленият сърдечен дебит е сигурна причина за понижен физически капацитет. При пациенти с хипотироидизъм може да се открие перикарден излив, сърцето да е дилатирано и тоновете да са глухи. Тези симптоми в комбинация с диспнея, понижен физически толеранс и отоци наподобяват клиничната изява на застойна сърдечна недостатъчност. В действителност сърдечната недостатъчност, която се дължи изцяло на хипотиреоидизъм, е рядка при пациенти без органично сърдечно заболяване. Хипотиреоидизмът обаче може да влоши клиничния ход на подлежащата сърдечната недостатъчност и ангина пекторис[9]. Тиреоидните хормони играят много важна роля в регулацията на артериалното налягане. Диастолното артериално налягане е право пропорционално зависимо от серумните нива на TSH[12]. Диастолната артериална хипертония e резултат от повишена периферна съдова резистентност и понижена секреция и синтез на азотен окис. Приблизително 20 до 40% от пациентите с хипотиреоидизъм имат хипертония, независимо от понижения сърдечен дебит[13,18]. Серумните нива на ренина са ниски и има повишение на солевата чувствителност. Този факт е от принципно значение за повишената системна съдова резистентност[15].  
 
Клиничните прояви на хипотиреоидната миопатия са миалгия, слабост и скованост на мускулите със или без покачване на серумните мускулни ензими. Може да се наблюдава дифузна мускулна хипертрофия, болезнени мускулни крампи.  
 
 
 
Фиг. 1. Пациент с изразена мускулна хипертрофия на двата мускула гастрокнемиус. Пълно обратно развитие на мускулната хипертрофия след шест месечен период на заместително лечение.  
(Lang, Gr, Endocrinology, 2002)  
 
Кожата и подкожните тъкани са уплътнени, с тестовата консистенция и блед вид.  
 
 
 
Фиг. 2. Характерен външен вид на пациент с идиопатичен хипотиреоидизъм. Прави впечетление масковидното изражение на лицето, периорбиталния оток и задебелените устни. (Lang, Gr, Endocrinology, 2002)  
 
 
 
Серумните мускулни ензими обикновено са повишени. Докладвани са случаи на рабдомиолиза с развитие на остра бъбречна недостатъчност след екстензивно мускулно натоварване[27,28]. При някои пациенти се развива симетрична проксимална мускулна слабост и силно повишение на серумните мускулни ензими, което налага диференциална диагноза с полимиозит[3,14,23]. Забавена фаза на релаксация на дълбоките сухожилни рефлекси, нормална електромиография, липса на белези на възпаление при мускулната биопсия и повишен TSH, са основа за разграничаването на хипотиреоидната миопатия от полимиозита.  
 
Изследвания  
Електромиографията може да бъде нормална или да показва миопатични промени с повишена инсерционална активност и нискоамплитудни полифазни потенциали[11].  
 
 
 
Фиг. 1. ЕМГ при миопатия: ниско амплитудни, краткаотрайни, полифазни акционни потенциали. (M. Al-Lozi , EMG Journal, 2007)  
 
Мускулната биопсия може също да бъде нормална или да показва лекостепенна огнищна некроза и дегенерация на мускулните фибри, в единични случаи малки възпалителни инфилтрати и/или тип ІІ атрофия на миофибрите[4,17].  
 
 
 
Фиг. 2. Мускулна биопсия на големия пекторален мускул, показваща лекостепенни дегенеративни промени на миофрилите, полинуклеоза и малък възпалителен инфилтрат в интерстициума. (Ucl, JR, Endocrinology 2006)  
 
Класически белег в ЕКГ е синусовата брадикардия. В редки случаи могат да се регистрират камерни екстрасистоли и/или камерна тахикардия с дълъг QT-интервал (torsade de pointes). ЕКГ може да показва нисък волтаж и неспецифични промени в ST-сегмента и Q-зъбеца. Част от тези признаци могат да се дължат на перикарден излив, който рядко е хемодинамично значим. Хормоналната заместителна терапията за шест месеца покачва сърдечната честота с около 10%[9].  
 
Лабораторни тестове  
Често срещана лабораторна констелация е дислипидемия с повишен общ холестерол и LDL-субфракция. При някои пациенти доминират увеличението на VLDL и триглицеридите. Промените в серумния LDL-холестерол са свързани с понижена експресия на LDL-рецепторите и намален хепатален и билиарен клирънс[7,26,32]. Пациентите с хипотиреоидна миопатия имат високи серумни концентрации на СРК за сметка на ММ фракцията, с по-малко от 4% МВ фракция. Това е сигурен лабораторен белег, че произходът на ензимния излив е мускулен, а не миокарден. Все пак около 14% от изследваните имат повишени нива и на МВ фракцията, което може да е объркващо при наличие на гръдна болка. Диагностичната дилема може да бъде решена с изследването на тропонин I, който в тази специфична група от пациенти е нормален[1].  
 
Поведение  
Симптомите на хипотиреоидната миопатия и промените в сърдечно-съдовата функция отговарят отлично на заместително лечение[5]. Не е необходимо приложение на кортикостероиди. Приблизителното ефективно терапевтично време за нормализиране нивата на повишените мускулни ензими и повлияване на миалгията и сковаността е от 4 до10 седмици, а за мускулната хипертрофия - от 6 до 10 месеца[21].  
 
 
 
Eфект на хормонозаместителната терапия върху миокардния контрактилитет, представен като отношение на предизтласния период (PEP) и времето на изтласкване (LVET) на ЛК. Контрактилитетът се увеличава (намалява отношението PEP/LVET) в доза зависим модел.  
(Crowley,WF et al, N Engl J Med 1977; 296:1)  
 
 
 
 
 
При възрастни пациенти с анамнеза за ангина пекторис, началното лечение трябва да започне с ниски дози от 12.5 или 25 µg дневно. По-високите дози могат да предизвикат поява на аритмия или изостряне на ангинозната симптоматика. Увеличаването на дозата трябва да става бавно и постепенно на 4 или 6 седмици[18].  
 
Случаи от клиничната практика  
Първи клиничен случай
 
50-годишна пациентка постъпва в клиниката по повод на оплаквания от лесна умора и задух при минимални физически усилия, обща слабост, отоци по крайниците и около очите, дрезгав глас, артериална хипертония с неизвестна давност и незадоволителен контрол на стойностите на артериалното налягане. Амбулаторно е поставена диагноза сърдечна недостатъчност на основата на дългогодишна несистемно лекувана артериална хипертония и е започнато лечение с комбинация от диуретици.  
 
Физикален статус: Увредено общо състояние. Ало и ауто психична с леко степенна брадипсихия. Без шиен венозен застой, щитовидна жлеза увеличена до I ст. (по СЗО) неболезнена, периферни лимфни възли не се палпират. Бледа и суха кожа, леко повишен тургор и намалена еластичност, тестовати отоци без динамика в денонощието по долни и горни крайници, периорбитален едем. Ритмична сърдечна дейност, глухи сърдечни тонове, систолен шум на пункта на Ерб и сърдечния връх с интензивност 3/6 и ирадиация към лява аксила, фреквенция около 66/мин., артериално налягане 160/100 ммHg. Черен дроб на 3 см под ребрената дъга, слезка неувеличена. Сукусио реналис - двустранно отрицателно.  
 
Лабораторни изследвания: Кръвна картина в норма, биохимични изследвания в норма с изключение на общ холестерол 10.9, LDL - 7.2, VLDL - 2.5, HDL - 1.2, триглицериди 2.0, СРК 3450 с МВ фракция 74, Тропонин І в норма. TSH 253, FT4 2.7, ТРО - норма, ASAT - 40, ALAT - 70, NT ? proBNP - горно гранични стойности.  
 
Инструментални изследвания: ЕКГ ? синусов ритъм, индиферентна електрическа позиция, положителен волтажен критерий за левокамерна хипертрофия. ЕхоКГ: ЛК с нормални размери и запазена сегментна кинетика, умерена концентрична хипертрофия около 14 мм, изтласна фракция - 66%. Митрална клапа -дегенеративна с умерена регургитация и пулс доплер данни за диастолна дисфункция тип нарушена релаксация. Гранични размери на ЛП. Хемодинамично незначим перикарден излив около 160 мл. Асц. аорта, аортна, трикуспидална и пулмонална клапи в норма. ДК в норма. ТДЕ - индиректни данни за нормални стойности на ПКН. Индекс на Deltad - индиректни данни за леко повишено ЛКТДН.  
Ехография на щитовидна жлеза: лекостепенно общо увеличение на жлезата с хомогенна структура, без оформени възли.  
Ехография на коремни органи - хепатомегалия до 150 мм, чернодробна стеатоза.  
Електромиография: миопатична реакция на всички изследвани мускулни групи.  
 
Обсъждане: Въз основа на анамнестичните данни, клиничния статус, лабораторните и инструментални изследвания се постави диагноза ? първичен идиопатичен хипотироидизъм, хипотироидна миопатия, артериална хипертония, дегенеративна митрална регургитация, чернодробна стеатоза, вторична комбинирана дислипидемия. В генезата на оплакванията на пациентката са най-малко две сигурни причини: диастолна дисфункция на ЛК на базата на дългогодишна артериална хипертония и мускулна дисфункция в резултат на тиреоидна миопатия. Доказателствата за участието на ЛК диастолна дисфункция в клиничната симптоматика са комплексните данни от ехокардиографското изследване в комбинация с горнограничните стойности на NT-proBNP. Оточният синдром с характерни кожни промени, брадипсихията, перикардния излив, чернодробната стеатоза и дислипидемията са резултат на хипотироидизъм. След провеждането на заместителната терапия с L-тироксин, диуретична, антихипертензивна, хепатопротективна, антилипемична и диетична терапия, клиничните прояви на заболяването се овладяха за няколко месеца.  
 
Втори клиничен случай  
55-годишен пациент постъпва по повод на оплаквания от лесна умора и задух при минимални физически усилия, силна слабост, отоци по крайниците и около очите, незадоволителен контрол на стойностите на артериалното налягане.  
Физикален статус: Задоволително общо състояние, бледа и суха кожа, периорбитален оток, леко набелязани отоци по долните крайници, ритмична сърдечна дейност, ясни сърдечни тонове без шумова находка, сърдечна честота около 50/мин., артериално налягане 140/100 ммHg.  
Лабораторни изследвания: Кръвна картина в норма, биохимични изследвания в норма с изключение на: общ холестерол 11.7, LDL 8.52, HDL 1.44, триглицериди 3.32, СРК 1929 с МВ фракция 54, тропонин І в норма. TSH 731, FT4 6.2, ALAT-62 (antiТРО и NT proBNP ? норма).  
Инструментални изследвания: ЕКГ ? синусов ритъм с честота 50/мин., индиферентна ел. позиция - синусова брадикардия. ЕхоКГ: ЛК с нормални размери и запазена сегментна кинетика, умерена концентрична хипертрофия около 13 мм., изтласна фракция - 64%. Митрална клапа - дегенеративна с лекостепенна регургитация. ЛП, асц. аорта, аортна, трикуспидална и пулмонална клапи в норма. ДК и перикард в норма.  
Ехография на щитовидна жлеза: лекостепенно общо увеличение на жлезата с хомогенна структура, без оформени възли.  
Ехография на коремни органи - хепатомегалия до 170 мм., чернодробна стеатоза.  
Електромиография: миопатична реакция на всички изследвани мускулни групи.  
Обсъждане: Въз основа на анамнестичните данни, клиничния статус, лабораторните и инструментални изследвания се постави диагноза ? първичен идиопатичен хипотироидизъм, хипотироидна миопатия, артериална хипертония, дегенеративна лекостепенна митрална регургитация, чернодробна стеатоза, вторична комбинирана дислипидемия. В генезата на клиничните симптоми са изцяло патофизиологичните прояви на хипотиреоидизъм и мускулна дисфункция в резултат на тиреоидна миопатия. След провеждането на заместителната терапия с L-тироксин, диуретична, антихипертензивна, хепатопротективна, антилипемична и диетична терапия, клиничните прояви на заболяването се овладяха за няколко месеца.  
 
Трети клиничен случай  
Мъж на 56 години е хоспитализиран със съмнение за остър коронарен синдром по повод на оплаквания от прекордиална опресия без ясна връзка с физическо усилие, промени в ЕКГ, повишена обща СРК на фона на повишени стойности на артериалното налягане. Анамнестичните данни дават ясна представа за начало на оплакванията след физическа преумора, три месеца преди хоспитализацията.  
Физикален статус: Добро общо състояние. Кожа и видими лигавици с нормална оцветка, леко набелязани периферни отоци без динамика в денонощието, периорбитален едем. Ритмична сърдечна дейност, сърдечна честота 74 удара в минута, артериално налягане при постъпването 170/100.  
Лабораторни изследвания: Кръвна картина в норма, биохимични изследвания в норма с изключение на: общ холестерол 10.95, LDL 5.66, HDL 1.06, триглицериди 6.11, СРК 560-663 с МВ фракция 18-23. Тропонин І в норма. TSH 101, FT4 3.5, anti-TPO- 3458.  
Инструментални изследвания: Ехокардиография - нормални размери и обеми на сърдечните кухини и стени, запазена сегментна кинетика и глобална изтласна фракция. ЕКГ - синусов ритъм, негативни Т-вълни в отвеждания ІІ, aVF, V2-V4. РЕП: Обременяване до 150 вата. Достигнато максимално артериално налягане 230/100. Несигнификантна ST-депресия в прекордиалните отвеждания.  
Ехография на щитовидна жлеза: лекостепенно общо увеличение на жлезата с нехомогенна структура, без оформени възли.  
Ехография на коремни органи - хепатомегалия до 145 мм., чернодробна стеатоза.  
Електромиография: миопатична реакция на всички изследвани мускулни групи.  
Обсъждане: Въз основа на анамнестичните данни, клиничния статус, лабораторните и инструментални изследвания се постави диагноза ? хипотиреоидна фаза на тиреоидит на Хашимото, хипотироидна миопатия, артериална хипертония, чернодробна стеатоза, вторична комбинирана дислипидемия. Генезата на клиничните симптоми е комплексна. Водещи са патофизиологичните ефекти и свързани прояви на хипотиреоидизма и хипотиреоидната миопатия. От друга страна наличието макар и на атипична стенокардна симптоматика е категорично основание за прецизна функционална диагностика на възможностите на коронарния резерв в условията на физчески стрес. Комбинацията на гръдна болка и три големи рискови фактора прави диагнозата ИБС твърде вероятна. Резултатите от проведената РЕП определиха бъдещата терапевтична стратегия. След провеждането на заместителната терапия с L-тироксин, диуретична, антихипертензивна, хепатопротективна, антилипемична и диетична терапия, клиничните прояви на заболяването се овладяха. В условията на еутиреоидно състояние и постигнат оптимален хемодинамичен контрол на шестия месец от хоспитализацията се извърши контролна РЕП. Максималният работен тест показа запазен физически капацитет и коронарен резерв.  
 
Заключение  
Разнообразните ефекти върху клетъчната функция и метаболизъм при хипотироидизъм са отговорни за развитието на мускулни симптоми и абнормна мускулна функция. Засягат се и кардиомиоцитите, което води до абнормна функция на миокарда. Хипотироидна миопатия може да се открие при субклинично протичащ хипотироидизъм, без да са налице други клинични прояви на болестта. При наличие на периорбитален едем, високостепенна дислипидемия и повишени стойности на мускулните ензими, диагнозата хипотироидизъм и хипотироидна миопатия трябва да влезе в съображение. Лечението при хипотироидна миопатия включва заместителна терапия с тироидни хормони с постепенно увеличаване на дозата, за да се избегне влошаване на подлежащо сърдечно заболяване. Клиничните ефекти на хипотиреоидизма върху ССС са разнообразни и интерфериращи с други често срещани сърдечни болести. Влошен контрол на стойностите на артериалното налягане, дебют на стенокардната симптоматика или акцелерираща такава, перикарден излив с глухи сърдечни тонове, синусова брадикардия или по-високостепенно проводно нарушение, намален физически капацитет поради лесна умора и задух и изразен оточен синдром, са най-често срещаните прояви от страна на ССС. Допълнителен проблем за изясняване на точната диагноза може да се окаже лабораторния анализ. Повишени стойности на общата СРК с нормална МВ фракция и сърдечно специфичен тропонин, дислибидемия, нормални стойности на NT-proBNP. От неинвазивните изследвания на сърцето често срещани са синусовата брадикардия с неспецифични реполаризационни промени в ЕКГ, намаления физически и работен капацитет при РЕП, перикардния излив и умерената концентрична ЛК хипертрофия. Диференциалната диагноза на хипотиреоидната миопатия включва най-честите и социално значими сърдечно-съдови болести: сърдечна недостатъчност на основата на дългогодишна несистемно лекувана и контролирана артериална хипертония и остри и хронични форми на ИБС. Перикардният излив с неясна генеза, синусовата брадикардия на фона на редуциран физически капацитет могат да са резултат на сукблинична форма на хипотиреоидизъм. Единствено точният и методичен анализ на клиничната картина в комбинация с лабораторни (в това число и задължителни хормонални изследвания) и подходящи неинвазивни изследвания могат да решат диагностичния казус и да насочат лечението в правилна посока.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Biondi, B, Klein, I. Hypothyroidism as a risk factor for cardiovascular disease. Endocrine 2004; 24:1.  
2. Biron, R, Burger, A, Chinet, A, et al. Thyroid hormones and the energetics of active sodium-potassium transport in mammalian skeletal muscles. J Physiol (Lond) 1979; 297:47.  
3. Cabili, S, Pines, A, Kaplinsky, N, Frankl, O. Hypothyroidism masquerading as polymyositis. Postgrad Med J 1982; 58:545.  
4. Ciompi, ML, Zuccotti, M, Bazzichi, L, Puccetti, L. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: report of two cases. Thyroidology 1994; 6:33.  
5. Crowley, WF Jr, Ridgway, EC, Bough, EW, et al. Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism. Response to gradual thyroxine replacement. N Engl J Med 1977; 296:1.  
6. Danzi, S, Klein, I. Thyroid hormone and blood pressure regulation. Curr Hypertens Rep 2003; 5:513.  
7. Diekman, T, Lansberg, PJ, Kastelein, JP, et al. Prevalence and correction of hypothyroidism in a large cohort of patients referred for dyslipidemia. Arch Intern Med 1995; 155:1490.  
8. Dillmann, WH. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. Am J Med 1990; 88:626.  
9. Dillmann, WH. Cellular Action of Thyroid Hormone on the Heart. Thyroid 2002; 12:447.  
10. Doran, GR. Serum enzyme disturbances in thyrotoxicosis and myxoedema. J R Soc Med 1978; 71:189.  
11. Duyff, RF, Van den, Bosch J, Laman, DM, et al. Neuromuscular findings in thyroid dysfunction: a prospective clinical and electrodiagnostic study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:750.  
12. Fommei, E, Iervasi, G. The role of thyroid hormone in blood pressure homeostasis: evidence from short-term hypothyroidism in humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1996.  
13. Gumieniak, O, Perlstein, TS, Hopkins, PN, et al. Thyroid function and blood pressure homeostasis in euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3455.  
14. Hochberg, MC, Koppes, GM, Edwards, CQ, et al. Hypothyroidism presenting as a polymyositis-like syndrome. Arthritis Rheum 1976; 19:1363.  
15. Kabadi, UM, Kumar, SP. Pericardial effusion in primary hypothyroidism. Am Heart J 1990; 120:1393.  
16. Kaminski, HJ, Ruff, RL. Endocrine myopathies. In: Myology, 2d ed, Engel, AG, Franzini-Armstrong, C (Eds), McGraw-Hill, New York, 1994, pp. 1741-2.  
17. Khaleeli, AA, Griffith, DG, Edwards, RHT. The clinical presentation of hypothyroid myopathy and its relationship to abnormalities in structure and function of skeletal muscle. Clin Endocrinol 1983; 19:365.  
18. Klein, I. Endocrine Disorders and Cardiovascular Disease. In: Heart Disease, Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th ed, Zipes, DP, Libby, P, Bonow, RO, Braunwald, E (Eds), WB Saunders, Philadelphia 2005.  
19. Klein, I, Ojamaa, K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001; 344:501.  
20. Klein, I, Ojamaa, K. Thyroid hormone and the cardiovascular system: from theory to practice. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1026.  
21. Klein, I, Mantell, P, Parker, M, Levey, GS. Resolution of abnormal muscle enzyme studies in hypothyroidism. Am J Med Sci 1980; 279:159  
22. Klein, I, Parker, M, Shebert, R, et al. Hypothyroidism presenting as muscle stiffness and pseudohypertrophy: Hoffmann's syndrome. Am J Med 1981; 70:891.  
23. Madariaga, MG. Polymyositis-like syndrome in hypothyroidism: review of cases reported over the past twenty-five years. Thyroid 2002; 12:331.  
24. Mastaglia, FL, Ojeda, VJ, Sarnat, HB, Kakulas, BA. Myopathies associated with hypothyroidism: a review based upon 13 cases. Aust N Z J Med 1988; 18:799.  
25. Monzani, F, Caraccio, N, Siciliano, G, et al. Clinical and biochemical features of muscle dysfunction in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3315.  
26. O'Brien, T, Dineen, SF, O'Brien, PC, et al. Hyperlipidemia in patients with primary and secondary hypothyroidism. Mayo Clin Proc 1993; 68:860.  
27. Riggs, JE. Acute exertional rhabdomyolysis in hypothyroidism: the result of a reversible defect in glycogenolysis?. Mil Med 1990; 155:171.  
28. Salvarani, C, Marcello, N, Macchini, P, et al. Hypothyroidism simulating polymyositis. Scand J Rheumatol 1988; 17:147.  
29. Sekine, N, Yamamoto, M, Michikawa, M, et al. Rhabdomyolysis and acute renal failure in a patient with hypothyroidism. Intern Med 1993; 32:269.  
30. Simonides, WS, van Hardeveld, C. The postnatal development of sarcoplasmic reticulum Ca2+ transport activity in skeletal muscle of the rat is critically dependent on thyroid hormone. Endocrinology 1989; 124:1145.  
31. Taddei, S, Caraccio, N, Virdis A. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3731.  
32. Thompson, GR, Soutar, AK, Spengel, FA. Defects in receptor-mediated low density lipoprotein catabolism in homozygous familial hypercholesterolemia and hypothyroidism. Proc Natl Acad Sci U S A 1981; 78:2591.