Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2009

Анемии

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Н. Цветков



Определение  
Анемията е заболяване или синдром, при който е понижено количеството на хемоглобина (Hb) в единица обем кръв. Съпътства се от разностепенно понижение на еритроцитния (Er) брой. Анемичният синдром е най-честият хематологичен проблем както в хематологията, така и в другите области на клиничната медицина.  
 
Клинична картина  
Прогресираща отпадналост, лесна умора, задух и сърцебиене при обичайни физически усилия, шум в ушите, световъртеж, притъмняване пред очите, главоболие, безапетитие, сънливост или нервност, бледост, хипотония, поява на сърдечно-съдова недостатъчност. Тези и други оплаквания възникват остро или постепенно в зависимост от вида на анемията – остра или хронична.  
 
Лабораторни промени  
До пубертета двата пола имат еднакви нива на Hb. След него по-високият Hb при мъжете се обяснява с ефекта на андрогените върху освобождаването на еритропоетин и върху чувствителността на еритроцитните предшественици към еритропоетин. В третата възраст половите различия намаляват. Анемия се приема при Hb под 120 g/l при жени, под 100 g/l при бременни (в третия триместър) и под 130 g/l при мъже.  
 
Класификация  
За практиката най-подходящо е разделянето на анемиите на:  
-   Микроцитни, хипохромни (МСV – под 80 fl, МСН – понижено, Er – нормални или понижени).  
-   Макроцитни, нормохромни (МСV – над 100 fl, МСН – повишено, Er – понижени).  
-   Нормоцитни, нормохромни ( МСV – 80-100 fl, МСН – нормално, Er – понижени).  
Към микроцитните анемии:  
-   Желязодефицитна анемия (абсолютен железен дефицит);  
-   Анемии при хронични заболявания с нарушена желязна обмяна (функционален железен дефицит);  
-   Таласемии.  
Към макроцитните анемии:  
-   Пернициозна анемия и други мегалобластни анемии;  
-   Миелодиспластични синдроми;  
-   Някои имунни хемолитични анемии.  
Към нормоцитните анемии:  
-   Анемии при хематологични заболявания;  
-   Анемии при хронични заболявания;  
-   Остра следкръвоизливна анемия;  
-   Някои хемолитични анемии;  
-   Диморфични анемии (комбинация на железен и Vit. B12 дефицит).  
 
Микроцитни анемии  
Желязодефицитна анемия (ЖДА)
 
 
Определение  
Железният дефицит е хронично недоимъчно заболяване на целия организъм. При изчeрпване на железните депа възниква най-тежката му форма – ЖДА.  
 
Разпространение  
Жeлезният дефицит е едно от най-честите хронични заболявания при човека. Среща се при около 1/3 от населението на Земята (около 2 милиарда души). 30 до 50% от жените в САЩ в репродуктивна възраст са с ларвиран или латентен железен дефицит, а 10% имат ЖДА. В Швеция и Норвегия до 25-30% от жените между 15 и 45-годишна възраст имат различна степен на железен дефицит. У нас 13-15% от населението е с ЖДА. По-често боледуват жените.  
 
Обмяна на желязото  
Общото съдържание на желязо в организма на мъжете е около 4.5 до 5.5 g, а при жените – около 3.5 до 4 g. Желязото се внася в организма с храната. То е в структура на хем в месото и като неорганични соли в месото и зеленчуците. Желязото в хема е двувалентно, а в неорганичните соли е във фери форма (Fe3+). В стомаха под влияние на солната киселина желязото се освобождава от белтъчните си носители. Редукцията на тривалентното желязо до двувалентно се осъществява от ензими на повърхността на клетките на дуоденума. Основното количество желязо във феро форма (Fe2+) се абсорбира в дуоденума, малка част – в йеюнума. В дуоденалните клетки желязото се свързва с белтък – апоферитин, образува се феритин. Част от желязото остава тук като лабилно депо от феритин, останалото се оксидира обратно до фери форма и преминава в кръвта. Транспортът на желязо в кръвта се осъществява от белтъка трансферин (-глобулин). На повърхността на всички ядроносни клетки има трансферинови рецептори. Техният брой варира според нуждите на клетките от желязо. След свързване с рецептора последва ендоцитоза на комплекса рецептор-трансферин. В цитоплазмата носеното желязо се освобождава и утилизира, а рецепторът се връща на повърхността. В плазмата има ограничено количество свободни циркулиращи трансферинови рецептори. Най-голямото депо на желязо в организма е в черния дроб, по-малки депа има в слезката и костния мозък. Транспортното и депо-желязото е тривалентно (Fe3+). Желязната обмяна е от затворен тип с многократна реутилизация на наличното желязо. За едно денонощие се губи до 1–2 mg желязо с урината, фекалиите и потта (от десквамирани лигавични и епителни клетки), такова е и минималното количество, което постъпва ежедневно в организма с храната. Менструиращите жени в норма губят допълнително по 0.0006 mg/kg дневно. Около 70% от желязото в организма е вложено в хемоглобина (67%), миоглобина (3%) и желязосъдържащите ензими (под 1%). Останалите 29% са белтъчно-свързано желязо в железните депа под формата на феритин и хемосидерин. Възрастният индивид получава ежедневно още 20 mg трансферин-свързано желязо, освободено от приблизително 20 ml еритроцити, разрушени в моноцитно-макрофагиалната система поради старост (т.нар. физиологична хемолиза).  
 
Етиологична класификация  
І. Абсолютен железен дефицит
 
1. Диетични причини:  
Дълго кърмени деца без други хранителни добавки; недохранени деца с интестинални паразити; рядко при пълни вегетарианци.  
2. Нарушена абсорбция  
Хроничен атрофичен гастрит; състояние след субтотална стомашна резекция (поради бърз пасаж, заобикаляне на дуоденума и намалена секреционна площ за солна киселина); диафрагмална херния; резекция на тънките черва; ентерити и др.  
3. Хронична кръвозагуба  
Хиперменорея (нормалната кръвозагуба при един месечен цикъл е около 35-40 ml – (варира от 20 ml до 80 ml, около 10% от жените имат месечна кръвозагуба над 80 ml); метрорагия; кървящи хемороиди (по-често при мъжете); окултно кървене от храносмилателния тракт; епистаксис; хематурия.  
4. При бременност и лактация  
При бременност (вкл. кръвозагубата при раждане) се губи до 1000 mg желязо; при лактация – по 30 mg месечно.  
5. ЖДА при подрастващи  
Достатъчните преди железни запаси се оказват недостатъчни за бързо нарасналата телесна маса (този механизъм участва и при бременност).  
ІІ. Функционален железен дефицит  
1.   Анемии при хронични заболявания
 
Хронични инфекции (бронхиектазна болест, туберкулоза, хроничен остеомиелит, хронични уроинфекции, СПИН), възпалителни заболявания (ревматоиден артрит, ревматизъм, системен лупус еритематодес), неоплазми (карциноми, малигнени лимфоми). Възможни причини: отлагане на желязо в моноцитно-макрофагиалната система (с нормални или повишени железни депа) и нарушено отдаване (особено от костно-мозъчните макрофаги) към еритробластите, намалена продукция на еритропоетин, понижен костно-мозъчен отговор, скъсена преживяемост на еритроцитите, увеличен плазмен обем и др. Важна роля за подтискане на еритропоезата имат повишените нива на възпалителни цитокини като IL-1 и TNF-α (тумор-некротизиращ фактор-алфа), IFN-α, β, γ (интерферон-алфа, бета и гама). Те действат както директно върху костно-мозъчната еритропоеза, така и чрез понижаване на еритропоетиновата продукция от бъбреците. Забележка: Възможна е комбинация между двете етиологични групи.  
 
Патогенеза  
Железният дефицит води до нарушен синтез на хема (намалено образуване на Hb) и нарушено съзряване на еритробластите. Пониженото количество и активност на желязосъдържащите ензими (цитохроми, сукцин-дехидрогеназа, каталаза, пероксидаза, рибонуклеозид редуктаза и др.) нарушава енергийния метаболизъм (главно на еритробластите), намалява антиоксидантния капацитет на организма, уврежда бактерицидната способност на гранулоцитите и моноцитите. Намалената антиоксидантна защита е предпоставка за ускорена липидна пероксидация и втвърдяване на еритроцитните мембрани с краен резултат – скъсена преживяемост на еритроцитите. Особено чувствителни към железен дефицит са кожата и лигавиците – до атрофия на оралната и гастроинтестиналната мукоза (намалена секреция на солна киселина и малабсорбция), дистрофични промени на кожата и кожните придатъци. Възниква хронична хипоксия на целия организъм.  
 
Клинична картина  
Симптомите на анемичния синдром се появяват бавно и постепенно. Рядко при тежка анемия с голяма давност болните се оплакват от рагади по устните, чупливи нокти, косопад, парене на езика. При прегледа най-често се установяват бледи кожа и видими лигавици; по-рядко суха, хипотрофична кожа, изгладен език, данни за стоматит, деформирани нокти.  
 
Лабораторни промени  
Понижен Hb, обикновено без значително понижение на Er брой, понижени МСV и МСН. Микроцитоза, хипохромия, анизоцитоза на Er. Ретикулоцитите са нормални или понижени. Повишен свободен еритроцитен протопорфирин, най-често цинк-протопорфирин. Намалена миелопероксидазна активност в гранулоцитите. Понижено серумно желязо. Норма: мъже 12–26 mol/l, жени 10–23 mol/l. Повишен тотален желязосвързващ капацитет (ТЖСК) – поради увеличено количество на белтъка трансферин. ТЖСК е нормален при група ІІ от етиологичната класификация. Норма: 44–71 mol/l. Забележка: Голяма част от вторичните анемии при хронични заболявания са нормоцитни, обикновено микроцитните са по-тежките. Насищането на трансферина е понижено, при етиологична група І серумният феритин е намален (под 15-12 μg/l), при етиологична група ІІ – е повишен. Забележка: Серумният феритин се повишава при възпаление, инфекция, малигнено заболяване, хемолиза.  
 
Видове железен дефицит. Ларвиран железен дефицит: Начално изчерпване на депата – без субективни оплаквания, липсват лабораторни промени, понижен е само серумният феритин. Латентен железен дефицит: Прогресиращо изчерпване на депата – понякога дискретни клинични оплаквания. Понижен серумен феритин, понижено серумно желязо, повишен ТЖСК, но без анемия. ЖДА: Изчерпани железни депа, недостиг на желязо за синтез на хема и на желязосъдържащите ензими – разгърната клинична картина. Поява на анемия и наличие на всички описани при латентния дефицит лабораторни промени.  
 
Диференциална диагноза  
С другите микроцитни анемии – таласемии. Възможна е комбинация между двете.  
 
Лечение  
Диета, богата на храни, съдържащи желязо – предимно черен дроб, месо. Лечението се провежда с лекарствени средства, съдържащи желязо. Перорална терапия: Провежда се с медикаменти, съдържащи двувалентно желязо. Необходимата дневна доза е 200 mg елементарно желязо в два приема, един час преди хранене. Да не се приема с антиацидни медикаменти или инхибитори на стомашната киселинност, с фитати и фосфати. Резорбират се до 30%. Изпражненията се оцветяват в черно. Най-често използвани препарати: Sorbifer Durules, Ferro-gradumet, Ferro Folgamma (при бременни, предимно в първата половина на бременността). Страничните, предимно гастро-интестинални прояви са рядкост. При наличие е възможен компромис с приемане на медикамента по време или след хранене. Макар и намалена, абсорбцията на желязо се осъществява. Може да се редуцира и приемът – веднъж дневно. В тези случаи терапевтичният отговор ще се забави. Парентералната терапия е предпочитан вариант за по-бърза корекция на железния дефицит при тежки ЖДА. Медикаментите съдържат тривалентно желязо. Лекарство на избор у нас е Venofer амп. Прилага се венозно в инфузия. Няма значима разлика в скоростта на повлияване на анемичния синдром при перорална и парентерална желязо-терапия. При тежък анемичен синдром и/или прояви на сърдечно-съдова недостатъчност в началото към терапията се включва и Er концентрат. Внимание: Активната желязо-терапия трябва да продължи не само до нормализиране на Hb, но и до покачване на МСV над 80 fl (до 85-90fl). При неотстранима причина за железен дефицит след излекуване – перорално поддържащо лечение. Забележка: Значимо и по-трайно повлияване на анемията при етиологична група ІІ е възможно само при адекватно лечение на основното хронично заболяване. Обикновено по-ефективна е парентералната желязо-терапия, особено в комбинация с приложение на еритропоетин. Някои оспорват въобще ефективността на желязо-терапията.  
 
Хемоглобинопатии  
Развитие на еритропоезата
 
През първия мезобластен период на кръвотворенето се образуват примитивните еритробласти – мегалобласти. Техният Hb е Gower I (2 , 2ε), Gower II (2α, 2ε), имат и Hb Portland (2ξ, 2γ). В периферната кръв циркулират ядроносни еритробласти с диаметър 9 до 30 μ. Към ІІ-ІІІ лунарен месец с възникването на чернодробната хемопоеза в циркулацията започват да преобладават същинските безядрени еритроцити – мегалоцити. Хемопоезата ангажира и слезката. В хепато-лиеналната хемопоеза основно се произвеждат еритроцити с HbF. През ІІІ л. м. се появява и HbА1, но остава около 10%. Към ІV-V л. м. започва костно-мозъчното кръвотворене, което към раждането почти напълно доминира. След 30-aта седмица HbА1 започва да нараства и към раждането HbА1 е 49%, а HbF – 51%.  
 
Общи особености на ембрионалната еритропоеза  
1. Постепенна промяна на Hb типове.  
2. Загуба на ядро, намаляване размера и обема на еритроцитите.  
3. Увеличаване на еритроцитния брой.  
4. Удължаване живота на еритроцитите – в плода те живеят средно 20-30 дни.  
През първата година от живота на детето се редуцират еритроцитите, носещи предимно HbF (т.нар. фетални еритроцити) и се увеличават еритроцитите, носещи HbА1. Едва след 1-годишна възраст се установява нормалното за възрастния съотношение на Hb типове: HbА1 (2α, 2β) – 96-98%, HbА2 (2α, 2δ) – 2-4%, HbF (2α, 2γ) – до 1-2%.  
 
Определение  
Хемоглобинопатиите са вродени хемолитични анемии от нарушен синтез на глобинови вериги. Те са две групи: таласемии и хемоглобинози. Тези анемии се унаследяват автозомно-доминантно. Генната експресия и съответната фенотипна изява и тук варират в широки граници.  
 
Таласемии  
Те са другият основен представител на микроцитните, хипохромни анемии.  
 
Определение  
Наследствени хемолитични анемии, при които има количествени нарушения в синтеза на една или повече от глобиновите полипептидни вериги.  
 
Разпространение  
Таласемиите са широко разпространени в Средиземноморието и Югоизточна Азия. У нас се срещат често по-леките форми на β-таласемия, по-редки са случаите на Thalassaemia major и на α-таласемия.  
 
Етиология  
Заболяванията възникват поради унаследени дефекти в гените, регулиращи синтеза на съответните глобинови вериги. α-веригите са кодирани в 16-ата двойка хромозоми (в 4 гена – по 2 за всяка хромозома), β, γ и δ – в 11-ата двойка хромозоми (в 2 гена – по 1 за всяка хромозома).  
 
Според глобиновата верига, чийто синтез липсва или е намален, таласемиите се делят на две групи:  
1. β-таласемии: βо – без синтез на β-вериги, β+ – намален синтез на β-вериги.  
2. α-таласемии: αо – без синтез на α-вериги, α+ – намален синтез на α-вериги.  
 
Патогенеза  
Възниква дисбаланс в количеството на хемоглобиновите вериги (глобинови вериги, свързани с по една хем-група). Най-типични са промените при хомозиготна β-таласемия (Thalassaemia major) – свободните α-вериги се натрупват в цитоплазмата на еритробластите. Тези вериги са нестабилни, бързо автооксидират с освобождаване на свободни радикали (химически съединения с висока оксидативна активност). Кислородните свободни радикали стартират верижни оксидативни процеси, водещи до оксидативна денатурация на хемоглобина (образуване на метHb, а от него – на обратими и необратими хемихроми). Главно необратимите хемихроми преципитират в цитоплазмата на еритробластите (телца на Heinz) или се фиксират към тяхната мембрана. Следва оксидативно увреждане на мембранните липиди и цитоскелетните протеини, инактивират се цитоплазмени ензими. От разрушаването на хем-групите в еритробластите се натрупва желязо. То допълнително усилва оксидативните процеси в тях. В резултат много от еритробластите загиват преждевременно (неефективна еритропоеза), а в цитоплазмата и мембранните структури на зрелите еритроцити бързо настъпват увреждания, които водят до повишена и преждевременна секвестрация в далака и черния дроб (силно скъсена преживяемост с постоянно повишена тъканна хемолиза). Възниква тежък анемичен синдром. Намаленото усвояване на желязото от неефективната еритропоеза, увеличената му абсорбция (стимулирана от постоянно повишения еритропоетин) и допълнителното натоварване от честите трансфузии на Er концентрат водят до прогресивно обременяване с желязо на целия организъм. Това претоварване предизвиква хроничен оксидативен стрес. Разгръща се и прогресира тежка вторична хемосидероза с последваща полиорганна недостатъчност. Най-силно се засягат миокардът, черният дроб и ендокринните жлези. Описаните промени протичат в по-лека степен при формите на хетерозиготна β-таласемия. При α-таласемия са възможни два варианта. При хомозиготна α-таласемия възниква излишък на γ-вериги, интраутробно се образуват 4γ хомотетрамери – Hb Bart. Този патологичен хемоглобин е несъвместим с живота – плодът умира. При хетерозиготна α-таласемия от излишък на β-вериги се образуват 4β хомотетрамери – HbН. Това състояние е съвместимо с живота. При болните от т. нар. HbН болест протичат патофизиологични процеси, аналогични на описаните при хомозиготна бетаталасемия, но в по-лека степен.  
 
Клинична картина  
Най-типични и тежки са проявите при β-thalassaemia major. Децата се раждат в добро състояние. Анемията се развива в първите месеци от живота им и прогресира. Тежката анемия и високият афинитет към кислорода на HbF водят до постоянна тъканна хипоксия. Недостатъчно трансфузираните с Er концентрат деца изостават в растежа. Разрасналият се за сметка на еритропоезата костен мозък води до деформации на черепните кости – изпъкнал, куловиден череп, уголемени максиларни кости, високо небце, разширена спонгиоза (т. нар. ”четковиден череп” на рентгенография), тежки скелетни деформации, вкл. остеопороза на дългите кости. Все повече нарастват черният дроб и далакът. Кожата е бледа, субиктерична, пигментирана (от хипокортицизъм). Прояви на хиперметаболизъм от разрасналата се хемопоеза: фебрилитет, редукция на тегло, повишена пикочна киселина, до подагра и фолиев дефицит. Болните страдат от чести инфекции. Постепенно към пубертета започват да се изявяват и доминират проявите на желязно обременяване (хемосидероза): забавен растеж, ендокринни проблеми (диабет, хипогонадизъм, хипокортицизъм и др.), прогресираща сърдечна и чернодробна недостатъчност до смърт през третото десетилетие. Достатъчно трансфузираните деца растат и се развиват нормално до поява на ефектите на вторичната хемосидероза в края на първото десетилетие.  
 
β-thalassaemia intermedia: Клиничните прояви варират по сила. При тежките форми анемията се появява по-късно в сравнение с таласемия майор, но обикновено изисква хемотрансфузии. Забавен е растежът, има скелетни деформации и спленомегалия.  
 
β-thalassaemia minor и minima: Обикновено без клинични прояви. Откриват се случайно при изследване на пълна кръвна картина по друг повод. При част от пациентите с -thalassaemia minor може да се установи лека спленомегалия.  
 
Лабораторни промени  
β-thalassaemia major: тежка анемия, Hb 20 до 30 g/l. Изразена микроцитоза, хипохромия, анизоцитоза, пойкилоцитоза на Er, таргетни клетки.  
 
Лабораторен хемолизен синдром  
1. Понижени хемоглобин и еритроцити.  
2. Повишен общ билирубин поради индиректна хипербилирубинемия.  
3. Повишени ретикулоцити.  
4. Повишена лактатдехидрогеназа (ЛДХ).  
5. Понижен хаптоглобин.  
6. Повишен уробилиноген в урината. Повишено серумно желязо, понижен ТЖСК.  
 
Миелограма: силно изразена хиперплазия на еритропоезата, повишени сидеробласти (в норма 50 до 70% от еритробластите имат в цитоплазмата си 1 до 3 желязосъдържащи гранули и се наричат сидеробласти). Повишена пикочна киселина. Диагнозата се поставя с електрофореза на хемоглобин. Установява се различно повишен HbF – от 10 до 90%, HbА1 липсва при βо-таласемия, намален е при β+-таласемия. HbА2 най-често е повишен. β-thalassaemia minor: лека анемия – Hb между 90 и 110 g/l. Микроцитоза, хипохромия, анизоцитоза, пойкилоцитоза, таргетни клетки. Леко повишени HbF и HbА2. При β-thalassaemia minima: много лека или липсваща анемия, нормален HbF, леко повишен HbА2. При β-thalassaemia minor или minima е характерна диспропорцията - лек анемичен синдром и силно понижен МСV (най-често около 60 fl).  
 
Диференциална диагноза  
Прави се с другата микроцитна анемия – ЖДА (пропорционално понижение на Hb и MCV). Често се среща комбинация на β-thalassaemia minor или minima с ЖДА.  
 
Лечение  
Прилага се при thalassaemia major и intermedia. Честите трансфузии на Er концентрат в детска възраст целят продължителна и максимална корекция на анемичния синдром. Това осигурява нормален растеж и развитие. Периодичните трансфузии в разредени интервали продължават през целия живот. Постоянно се прилага хелатор, който свързва и извлича излишното желязо от организма. В България средство на избор все още е Desferal (бавна инфузия подкожно с инфузионна помпа за 8 до 12 часа, 5 до 7 пъти седмично; къс полуживот 20 до 30 минути – причина за бързо понижаване на плазмените нива след инфузията). У нас вече има алтернатива – хелаторът Exjade (Deferasirox). Регистриран в САЩ и Европейския съюз за първа линия терапия. Предимства пред Desferal: орален прием; дълъг полуживот – 8 до 16 часа, позволяващ прием само един път дневно; много добра поносимост с ниско ниво на странични ефекти; силен специфичен афинитет към желязото (съответно 14 и 21 пъти по-голям от този към мед и цинк), поради което не води до понижение на серумните нива на мед и цинк. Към терапията се включват фолиева киселина, антиоксиданти. При много голяма спленомегалия и данни за хиперспленен синдром се прави спленектомия. Излекуване е възможно при ранна костно-мозъчна трансплантация. При честите у нас β-thalassaemia minor и minima не се налага терапия.  
 
Профилактика  
При данни за фамилност – генетична консултация, при доказана таласемия в двамата родители и бременност – пренатална диагностика на плода.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Bethesda Handbook of Clinical Hematology. Rodgers G. P., Young N. S. (Edrs.) Lippincott Williams & Wilkins, 2005.  
2.   Hematology – A problem-oriented approach. S. Gross, S. Roath (Edrs). Williams & Wilkins, Baltimore, 1996.  
3.   Hematology for the Medical Student. Schmaier A. H., Petruzzelli L. M. (Edrs.) Lippincott Williams & Wilkins, 2003.  
4.   Kern W. F. PDQ Hematology. BC Dеcker Inc, Hamilton, London, 2002.  
5.   Provan D., C. R. J. Singler, T. Baglin, J. Lilleyman. Oxford Handbook of Clinical Haematology. Sec. Ed. Oxford Univ. Press, 2004.  
6.   Williams Hematology. E. Beutler (Ed.). Fifth edition. McGraw-Hill, Inc., New York, 1995.