Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2009

Алгоритми при лечение на белодробната саркоидоза

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Ваня Юрукова



Саркоидозата е системна грануломатоза, която поразява предимно белите дробове и лимфната система на организма. Спонтанна ремисия показват общо около 60-70% от пациентите. На лечение подлежат симптомни пациенти с фунционална лимитация от лека до умерено тежка форма или тежка белодробна дисфункция и тежка функционална лимитация. Пероралното кортикостероидното лечение остава средство на избор. Рецидив на заболяването се наблюдава се при 20-50% от пациентите, при които е прекъсната кортикостероидната терапия. Цитотоксичните препарати се прилагат самостоятелно при рефрактерни пациенти или в комбинация, когато се изисква редукция на дозата на стероидите поради нежелани странични ефекти или при контраиндикация. Прилага се methotrexate (10-25 mg/седмично) или azathioprine (100-150 mg/дневно) поради мотиви за малка токсичност и ефективност. Анти-TNF медикаменти, които революционизираха лечението на ревматоидния артрит, се прилагат и при саркоидоза. Те могат да неутрализират TNF-алфа, който медиира грануломатозното възпаление и фиброгенезата. Не е ясно дали имат съществено клинично значение и дали ползата оправдава повишения риск от инфекция и малигненост. При пациенти с белодробна дисфункция краен стадий, фаза на прогресия, които не отговарят на терапията, се осъществява трансплантация на бял дроб.  
 
Определение  
Саркоидозата е мултисистемно нарушение с непозната етиология, характеризиращо се с повишен Тh1 имунен отговор в местата на активност на заболяването и с наличие на неказеифициращи грануломи[1]. Наблюдава се във всички възрастови групи, предимно при млади и в средна възраст, с пик между 20-29 г. Честота на заболяването е 1-40/100 000[12].  
За развитие на заболяването са необходими наличие на генетическа предизпозиция и експозиция на антигени.  
 
Предразполагащи алели  
HLA клас I: В7, В8 при скандинавци.  
HLA клас II: DR5 – при хронична форма, DR3 – при остра форма, при германци.  
DR14, DR15 при хронична форма и DR17 при остра форма, при скандинавци.  
Протективни алели  
HLA-DR1 и DR4.  
DR5, DR6, DR8, DR9 при японци.  
 
Етиология  
Като етиологични фактори участват инфекциозни, неорганични и органични агенти. Инфекциозни агенти:  
Вируси: херпес, Epstein-Bar, retrovirus, coxsakie B virus, cytomegalovirus, Borrelia burgdorferi, Propionbacterium acnes, M. Tuberculosis и др. микобактерии, Mycoplasma, Rickettsia.  
Неорганични агенти – алуминий, цинк, талк.  
Органични агенти – боров тревен полен, глина[2].  
В патогенезата на заболяването се знае, че участва Th1 имунен отгвор (Фиг. 1). Все още се дискутират механизмите, в резултат на които заболяването персистира, както и механизмите на белодробното увреждане и фиброза.  
 
Фиг. 1. Патогенеза на гранулома при саркоидоза[13]  
 
 
 
Клинична картина  
Заболяването може да протече като остра или хронична форма.  
Острата форма (Синдром на Löfgren) се характеризира с:  
•   Двустранна хилусна лимфаденопатия.  
•   Артрит.  
•   Еритема нодозум.  
•   Температура, миалгия, неразположение.  
В 85% от случаите с остра форма имат спонтанна резолюция до 2 г. Ходът на заболяването е във връзка с фенотипа. Носителите на DRB10301/DRB10201 показват резолюция в 99%, докато негативните на DRB10301/DRB10201 имат резолюция само в 55%.  
Заболяването протича в четири стадии (Табл.1).  
 
Табл. 1. Радиологични стадии на заболяването[2]  

Стадий

Честота

0

Нормална - 5-10%

I

Двустранна хилусна
Лимфаденопатия - 50%

 

II

Двустранна хилусна
лимфаденопатия и паренхимни
инфилтрати - 25%

 

III

Паренхимни инфилтрати
бездвустранна хилусна
лимфаденопатия - 15%

IV

Фиброза - 5-10%

 
 
Поразени органи:  
•   Медиастинални лимфни възли 95-98%.  
•   Бели дробове над 90%.  
•   Черен дроб 50-80%.  
•   Далак 40-80%.  
•   Очи 20-80%.  
•   Периферни лимфни възли 30%.  
•   Кожа 25%.  
•   Нервна система 10%.  
•   Сърце 5%.  
 
Очните поражения се наблюдават в 11-83%. Най-честото очно увреждане е увеит. Препоръчва се флуоресцентна ангиография при съмнение за заден увеит. Хроничният увеит може да доведе до глаукома, катаракта и слепота. Други очни лезии се наблюдават в конюктивални фоликули, слъзни жлези. Наблюдават се и сух кератоконюктивит и ретинален васкулит.  
 
Кожните поражения се наблюдават до 25%. Често при Северна Европа, Пуерто Рико и Мексико се среща еритема нодозум. Липсват грануломи и обикновено се наблюдава спонтанна ремисия до 6-8 седмици. При Афро-Американски жени по нос, бузи, устни, уши се среща Лупус пернио. Характерен е за хроничната саркоидоза и рядко има спонтана ремисия. Други кожни прояви са плаки, микропапиларни ерупции и субкутанни нодули.  
 
Като клинична проява невросаркоидоза се наблюдава при 5-15%. Предилекция е базата на главния мозък. Следват краниалните нерви, хипоталамус, хипофиза. Може да се наблюдава церебрална маса, периферна невропатия, както и невромускулно участие.  
 
При ангажиране на сърцето се препоръчва следния диагностичен алгоритъм:  
Стъпка I- история, клиничен преглед, ЕКГ.  
Стъпка II - 24 часа ЕКГ и ехокардиография.  
Стъпка III - ЯМР, сцинтиграфия, коронарна ангиография.  
Стъпка IV - миокардна биопсия.  
 
Други промени:  
•   Хематологични - анемия – 4-20%, хемолитична анемия; левкопения – над 40%.  
•   Лимфни възли -30-40%.  
•   Гастроинтестинален тракт - под 1%.  
•   Бъбреци – интерстициален нефрит с грануломи, често бъбречна недостатъчност във връзка с хиперкалцемията и нефрокалциноза.  
 
Диагноза  
Съществуват следните диагностични проблеми: Няма единичен тест за саркоидоза; Неказеифициращи грануломи в единичен орган, например кожа не поставят диагнозата; Грануломите не са специфични за заболяването.  
В подкрепата на диагнозата са: Клинични и рентгенови данни; Хистологично наличие на неказеифициращи грануломи; Негативни изследвания за бактерии и гъби от биопсираните тъкани и изследваните течности.  
WASOG препоръчва следните достатъчни диагностични критерии: Синдром на Löfgren; Сцинтиграфия с галий – panda и lambda промени; BAL CD4/CD8 >3.5[1].  
На Табл. 2 са показани тестовете за оценка на заболяването.  
 
Табл. 2. Тестове за оценка[13]  

Стадий

Честота

0

Нормална - 5-10%

I

Двустранна хилусна
Лимфаденопатия - 50%

 

II

Двустранна хилусна
лимфаденопатия и паренхимни
инфилтрати - 25%

 

III

Паренхимни инфилтрати
бездвустранна хилусна
лимфаденопатия - 15%

IV

Фиброза - 5-10%

 
 
Белези за активност[2]  
Клинични
 
-   Температура – Увеит;  
-   Увеличение на слючените и слъзни жлези;  
-   Еритема нодозум - Лупус пернио;  
-   Промяна в белезите - Миокарни промени;  
-   Полиартралгия – Спленомегалия;  
-   Лимфаденопатия - Неврологични белези и симптоми;  
-   Прогресивни белодробни симптоми (кашлица, диспнея).  
Биохимични или инструментални  
-   Серумен АКЕ;  
-   Хиперкалциемия;  
-   Влошени функционални показатели;  
-   BAL течност - лимфоцитен алвеолит с високо CD4/CD8;  
-   Абнормално ЕКГ, ехокардиография;  
-   Абнормални чернодробни проби.  
Изобразителни  
-   Прогресивни промени на рентгенографията на белите дробове или СТ;  
-   “Матово стъкло” при HRCT;  
-   Позитивно натрупване на 67Ga;  
-   Флуоресцентна ангиография на очите;  
-   ЯМР или КАТ на мозъка;  
-   Костни кисти.  
 
Табл. 3. Ремисия на заболяването  

Стадий

Ремисия

I стадий

II стадий

III стадий

IV стадий

55-90%

40-70%

10-30%

0-5%

 
 
Спонтанна ремисия показват общо около 60-70% от пациентите (Табл. 3).  
Пациенти, които имат спонтанна ремисия или стабилизиране развиват рецидив само в 2-8%[2].  
 
Прогнозата на заболяването е показана на Табл. 4.  
 
Табл. 4. Прогноза на заболяването  

Лоши прогностични фактори

Lupus pernio
Хроничен увеит
Начало на заболяването над 40 г.
Хронична хиперкалциемия
Нефрокалциноза
Черна раса
Прогресивна белодробна саркоидоза
Назално увреждане
Кистични костни лезии
Невросаркоидоза
Миокардно увреждане[14]

 
 
Лечение на саркоидозата  
На лечение подлежат симптомни пациенти с фунционална лимитация от лека до умерено тежка форма, пациенти с тежка белодробна дисфункция и тежка функционална лимитация. Индикации за лечение при екстрапулмонално участие са:  
•   Сърце - аритмия, недостатъчност.  
•   Очи.  
•   Невросаркоидоза.  
•   Хиперкалциемия и хиперкалциурия.  
•   Кожни лезии.  
 
Кортикостероиди (Табл. 5)  
 
Табл. 5. Критерии за започване на кортикостероидна терапия  

ATS/ERS/WASOG критерии за лечение с кортикостероиди

Прогресивно симптомно белодробно заболяване
Асимптомно белодробно заболяване с персистиращи инфилтрати
и прогресивна загуба на белодробната функция
Сърдечно заболяване
Очно заболяване неоговарящо на локалното лечение
Симптоматична хиперкалциемия
Други симптоматични прогресиращи екстрапулмонални заболявания[2]

 
 
Началната доза на Prednisone 30-40 mg в продължение 1 м., след което дозата се редуцира до 10-15, в продължение на 2-6 месеца. Следва период на поддържаща терапия и постепенно спиране на терапията с кортикостероди (Табл. 6).  
 
Табл. 6. Рандомизирани контролирани проучвания за перорални кортикостероиди  

Автор

Лечение/контрола

Продължителност

Ефект

Коментар

James

Israel

Roth

Selroos

Zaki

Pentinalho

27P (20 mg)/24 плацебо

41P(15 mg)/42 плацебо

54P(40 mg)/38 плацебо

19MP(32-4 mg)/18 плацебо

77P(40 mg)/57 плацебо

91P(20 mg)/94 плацебо

6 м.

3, 12-132

6/12, 60-168

7, 48

24>36

3, 6

Подобрение в Ro

Без промяна

Подобрение Ro

Подобрение Ro, VC, DL
Без промяна

ACE, Ro, VC, Dl

Няма проследяване

24%рецидив

50% загубени от проследяване

50% загубени от проследяване

Много загубени от проследяване

Само паренхимни инфилтрати

 
 
Рецидив на заболяването се наблюдава се при 20-50% от пациентите, при които е прекъсната кортикостероидната терапия. Рецидивът се лекува се по идентичен начин с инициалното лечение от 2 до 6 седмици и след това дозата постепенно се намалява.  
Някои автори препоръчват по-високи поддържащи дози или удължаване на периода на поддържаща доза при пациенти, които са имали екзацербация. Ако се изискват дози на prednisone по-високи от 20 mg се препоръчват и нестероидни противовъзпалителни средства, които могат както самостоятелно, така и като “медикаменти, спестяващи кортизон”.  
 
Инхалаторните кортикостероиди повлияват някои от симптомите на заболяването, например кашлицата при пациентите със саркоидоза, тъй като близо 30% от тях са с повишена бронхиална хиперреактивност. Данните за тяхната ефективност приложени самостоятелно са неубедителни (Табл. 7).  
 
Табл. 7. Рандомизирани контролирани проучвания за инхалаторни кортикостероиди  

Автор

Лечение/контрола

Продължителност

Ефект

Коментар

Erkkila

Milman

Du Bois

McGrath

Baughman

Alberts

9Bu (800 µg)/10 плацебо

9Bu (1200 µg)/12 плацебо

21F (2000 µg)/22 плацебо

15Bl (1600 µg)/12 плацебо

10F (1600 µg)/11 плацебо

22Bl (1200 µg)/25 плацебо

2.5 м.

12

6,7-8

6

12

6

Подобрение в Ly

Без промяна

Без промяна

Без промяна

Без промяна

Симптоми и VC подобрен

-

40% орални КС

75% загубени от проследяване

Няма данни за орални КС

4 сeд. преди с 20 mg Pred.

-

 
 
Легенда: Bu - butesonide, F - fluticasone, Bl - beclometnasone dipropionate  
 
Пациентите се проследяват в I стадий всеки 6 мес. За останалите стадии проследяването е на 3-6 м. При спиране на терапията проследяването е минимум три години[2].  
 
 
Цитостатици     
Препоръчват се при рефрактерни пациенти самостоятелно или в комбинация (Табл. 8), когато се изисква редукция на дозата на стероидите с нежелани странични ефекти или при контраиндикация (диабет, пептична язва, тежка остеопороза), могат да се приложат цитотоксични медикаменти[3,9,16]. Прилага се methotrexate (10-25 mg/седмично) или azathioprine (100-150 mg/дн.) поради малка токсичност и добра ефективност[3].  
 
Табл. 8. Съобщения за терапия с methotrexate при саркоидоза  

Автор

Брой болни

Отговор

Др. медикаменти

Главен орган

Vein

Lower

Rajendran

Lower

Pia

Lower

16

15

12

50

11

28

12

9

11

17

11

17

Не

Prednisone 9/10

4 Prednisone

29/33 Prednisone

КС, cyclosporin

Prednisone

Кожа, бял дроб, очи

Кожа, бял дроб, черен дроб

Кожа

Кожа, бял дроб, очи

Бял дроб, артрит, кожа

Невросаркоидоза

 
 
Azathioprine е алтернатива на лечение, когато е необходимо да се намали дозата на стероидите, но не е възможно, поради липса на отговор на по-малки дози или/и има рентгенови данни за сигнификантна фиброза[17].  
 
Clorambucile се прилага в комбинация с ниски дози prednisone за ограничен брой пациенти. Рискът от токсичност много по-голям от другите медикаменти (Табл. 9).  
 
Ciclophosphamide се прилага при пациенти с тежка патология, рефрактерни на друга терапия или при пациенти с неврологична патология, които не отговарят на друго лечение.  
 
Табл. 9. Токсичност на медикаментите[2].  

 

Methotrexate
10-15 mg/сед.

Azathioprine
50-200 mg/дн.

Cyclophosphamide
50-150 mg/дн.

Hydroxycloroquine
200-400 mg/дн.

Повръщане

1

2

3

1

Мукозит

2

1

1

0

Хематоксичност

1

2

3

0

Тератогенност

2

1

3

0

Карциногенност

0

1

3

0

Други

Черен дроб, бял дроб

Черен дроб

Пикочен мехур

Ретина

 
 
Легенда: 0: няма, 1: мининиален, 2: единични случаи, 3: сигнификантен проблем, да се промени доза или да се прибави друг медикамент.  
 
Имуномодулатори  
Някои автори са забелязали, че нивата на TNF корелират с лоша прогноза на заболяването. Tumor necrosis factor (TNF) отделя се от алвеоларниге макрофаги при пациенти с активна саркоидоза и се понижава от лечение с кортикостероиди или methotrexate. Поради това се изучават медикаменти, които понижават отделянето на TNF или блокират ефекта му върху клетката. Лечението с penthoxyphilline (25 mg/кg/дн.) е асоциирано с висок процент ремисия при пациенти с остра белодробна саркоидоза.  
 
Докладвани са различни клинични случаи на лечение с Talidomide при хронична саркоидоза на кожата.Тези наблюдения доведоха до прилагането му при lupus pernio. Резултатите показават подобрение, но не пълна резолюция на лезии по време на лечение с talidomide[6].  
 
TNF-α антагонисти са две моноклонални антитела infliximab и adalimumab и една разтворима рекомбинантна форма на TNF-α рецептор – Etanercept, които в последните години се проучват при пациенти със саркоидоза[7,8,10].  
 
Infliximab е моноклонално антитяло, което е показало ефикасност при лечението на ревматоден артрит и болестта на Chron. В двойно сляпо проучване на пациенти със саркоидоза, Infliximab е приложен при 138 пациенти със саркоидоза в доза 3 mg/kg или 5 mg/kg или плацебо, на 0, 2, 6, 12 и 18 седмица. Отчетени са промените в рентгенографиите от двама независими рентгенолози по два различни метода. Резултатите показват добро клинично подобрение, намаление на диспнеята, което е в асоциация с повлияване на рентгенографията и с подобрение на FVC[4].  
Etanercept е димерен синтетичен протеин, който се свързва специфично с TNF-α като биологично го инактивира. Резултатите от приложението му при пациенти със саркоидоза са противоречиви.  
 
Странични явления на TNF-α антагонисти  
•   Инфекции;  
•   Малигненост;  
•   Инфузионни реакции;  
•   Автоимунни заболявания - lupus like-синдром, васкулити;  
•   Застойна сърдечна недостатъчност;  
•   Панцитопения, аплазия, тромбоцитопения;  
•   Неврит на зрителния нерв;  
•   Белодробна фиброза;  
•   Псориазис;  
•   Венозна тромбоза.  
 
Имуномодулатори  
Chloroquine и Hydroxychloroquine са използвани като медикаменти на първа линия при lupus pernio, саркоидоза на носа, други кожни изменения от типа на саркоиди и хиперкалцемия[18].  
 
Други медикаменти  
Clofaziminе се прилага при лечение на лепрата, ефикасен при саркоидоза на ларинкса, рефрактерна, без благоприятен ефект от 6-месечно лечение с адекватни дози кортизон.  
 
Minocycline показва добър клиничен отговор при пациенти с кожна саркоидоза, най-вероятно поради ефекта му върху Propionbacterium acnes.  
 
Трансплантация на бели дробове  
Показания за трансплантация са пациенти с белодробна дисфункция краен стадий фаза на прогресия, които не отговарят на терапията. Препоръчва се трансплантация на един бял дроб в голяма част от пациентите със саркоидоза. Трансплантация на двата бели дроба се препоръчва при пациенти с двустранни бронхиектази и двустранни мицетоми[2].Съобщава се за 1 г. преживяемост при 62-72% от трансплантираните пациенти и за 5 г. преживяемост в 46-56% от тях. По данни на Международната асоцияция за трансплантация на сърце и бял дроб през 2008 г. за периода 1990-2006 г. от 506 трансплантирани пациети със саркоидоза 51% от тях са показали преживяемост 5 г., а 31% - преживяемост 10 г.  
 
В заключение кортикостероидите са ефикасна терапия за кратки периоди при лечението на саркоидоза, но оптималната им доза и продължителност се обсъждат. Все още предстои в бъдещето да се разработят и проучват нови медикаменти, които биха могли да повлияят естествената еволюция на заболяването и са по-малко токсични от кортикостероидите и от цитостатиците.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis .16, 1999, 149-175.  
2.   ATS Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 160, 1999, 736-755.  
3.   Baughman RP and Elyse Lower. A clinical approach to the use of methotrexate for sarcoidosis. Thorax 54, 1999, 742-746.  
4.   Baughman RP, Shipley R, Desai S, Drent, et al. Changes in chest roentgenogram of sarcoidosis patients during a clinical trial of infliximab: comparison of different methods of evaluation. Chest 136(2), 2009, 526-35.  
5.   Baughman RP, Lower EE. New treatment for sarcoidosis: where’s the proof. Eur Respir J. 14, 1999, 1000-1001.  
6.   Baughman RP, Lower EE. Nower therapies for cutaneous sarcoidosis: the role of thalidomide and other agents. Am J Clin Dermatol 5(6), 2004, 385-94.  
7.   Baughman RP, Drent, M. Kavuru, et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Crit Care Med 174, 2006, 795-802.  
8.   Baughman RP, Iannuzzi M. Tumor necrosis factor in sarcoidosisi and its potential for targed therapy. BioDrugs. 17(6), 2003, 425-31.  
9.   Baughmam RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis : results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 17(1), 2000, 60-6.  
10.   Baughmam RP, Lower EE, Drent M. Inhibitors of tumor necrosis factor in sarcoidosis: who, what, and how to use them. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 25(2), 2008, 76-89.  
11.   Costabel U, Ohshimo S, Guzman J. Diagnosis of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med 14(5), 2008, 455-61.  
12.   Costabel U. and GW. Hunninghake, on behalf of the Sarcoidosis Statement Committee. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. Eur Respir J. 14, 1999, 735-737.  
13.   Costabel U. Sarcoidosis: clinical update. Eur Respir J. 18, Suppl. 32, 2001, 56s-68s.  
14.   Grutters JC and JMM van den Bosch. Corticosteroid treatment in sarcoidosis. Eur Respir J 28, 2006, 627-636.  
15.   Lee S. Newman, Cecile S. Rose, and Lisa A. Maier. Sarcoidosis. NEJM 336, 1997, 1224-1234.  
16.   Mihailovic Vucinic. What is the future of methotrexate in sarcoidosis? A study and review. Curr Opin Pulm Med 2002, 8: 470-476.  
17.   Muller - Quernheim, K. Kienast K, Hekt M, Pfeifer S, et al. Treatment of chronic sarcoidosis with an azathioprine/prednisolone regimen. Eur Respir J 14, 1999, 1117-112.  
18.   Robina Kate Coker. Management strategies for pulmonary sarcoidosis. Ther Clin Risk Manag. 5, 2009, 575-584.