Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2009

Хронична обструктивна белодробна болест и хипоксия - фаталната връзка

виж като PDF
Текст A
Проф. д-р С. Костянев, д.м.н., проф. д-р Д. Илучев, д.м.н.



Значимостта на хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) се дължи на високата й честота и прогресивния характер на заболяването[1]. Според СЗО към 2020 г. ХОББ ще бъде номер 3 в листата на болестите-убийци на човека[1,2].  
 
Основната функция на дихателната система е оксигенацията на кръвта и елиминирането на СО2. В патогенезата на ХОББ се съчетават механизмите на персистиращо и периодично изострящо се хронично възпаление на малките дихателни пътища и прогресираща алвеоло-капилярна деструкция със загуба на газообменна площ[2,3,4]. Посочените механизми нарушават обезпечаващите газоообмена процеси на вентилация, перфузия и дифузия в белите дробове. Затова на определен етап от развитието на болестта, се нарушава оксигенацията на преминаващата през белите дробове кръв. Възникват патогенетичните механизми, които лежат в основата на хипоксията и дихателната недостатъчност.  
•   Променено отношение вентилация/перфузия (шънтове или увеличено мъртво пространство) – пусков и основен механизъм.  
•   Нарушена дифузия на О2 през алвеолокапилярната бариера. По принцип се съчетава с компенсаторна хипокапния.  
•   Алвеоларна хиповентилация - доминиращ механизъм при напреднала ХОББ и наличието на тотална дихателна недостатъчност. Нарушен е не само вносът на О2, но и износът на СО2 – хипоксията се съчетава с хиперкапния.  
 
Посочените механизми нарушават внасянето на кислорода от атмосферата до преминаващата през белите дробове кръв. Затова в кръвта постъпва по-малко О2 и се снижава РаО2. Възниква артериална хипоксия, която води до намалено кислородно насищане на активния хемоглобин (Hb) - хипосатурация. На определен етап от развитието си артериалната хипоксия и хипосатурацията снижават и кислородното съдържание (ctO2). Възниква артериална хипоксемия. Между двете патофизиологични състояния в хода на ХОББ нерядко има несъответствия като напр. по-тежка хипоксия с по-лека хипоксемия и обратно. Причините за тези несъответствия са:  
•   Разлики в стойностите на ефективния Hb – полиглобулия, анемия, Hb-инактивация.  
•   Аномалии в О2 афинитет на Hb и дихателните движения на хемоглобиновата молекула.  
 
Първата причина разстройва връзката кислородно напрежение→кислородно съдържание на Hb, респ. хипоксия→хипоксемия. Втората променя конфигурацията на оксихемоглобиновата дисоциационна крива и снижава корелацията кислородно напрежение→оксихемоглобиново насищане.  
 
Някои от най-често срещаните комбинации между хипоксия и хипоксемия са посочени на Табл. 1. При нормално парциално налягане на кислорода, нормална сатурация и при наличието на 150 g.l-1 хемоглобин, в артериалната кръв има около 200 ml кислород на литър. При същото парциално налягане и сатурация, но при една тежка анемия (напр. 75 g.l-1 хемоглобин), в кръвта ще има около 100 ml кислород на литър, т.е. хипоксемия без хипоксия. От таблицата се вижда, че при ХОББ с полиглобулия може да има и обратният вариант - хипоксия без хипоксемия. Комбинирането на хипоксия с хипоксемия при ХОББ с анемия е важна причина за по-тежката прогноза на това съчетание[5].  
 
Табл. 1. Клинични варианти на съчетания между хипоксия и хипоксемия  

 

Клинични варианти

Хипоксия
РаО2

Хипоксемия
ctO2

ХОББ - лека форма

_

_

Анемия

_

Х

ХОББ с полиглобулия

X

_

Хронична ДН при ХОББ

X

X

ХОББ с анемия

X

XХ

 
 
Възникването на хипоксията е ключов момент в еволюцията на ХОББ, защото тя е мощен сигнал, с последици за всички функционални и органични структури на организма, включително и за генома. На Фиг. 1 обобщено са представени някои от тези най-важни последици. Алвеоларната хипоксия е основното патогенетично звено във веригата: функционална→морфологична прекапилярна хипертензия, развитието на хипертофия и дилатация на дясната камера, кор пулмонале. От друга страна артериалната хипоксия и хипоксемия неизбежно водят до венозна и тъканна хипоксия и до серия от промени, медиирани от оксидативния стрес, хипоксия-индуцираните фактори и хроничното системно възпаление. Крайният резултат е сериозно метаболитно и структурно преустройство на функциониращите системи и неизбежни дистрофични процеси. Нерядко е трудно да се отдиференцират системните ефекти на хипоксията от коморбидността.  
 
 
 
Фиг. 1. Патогенетична верига, включвана от хипоксията в хода на ХОББ  
* Хипоксия-индуцирани фактори; ДСН – дясна сърдечна недостатъчност; Н.К.Ж. – нарушено качество на живота.  
 
Еднa по-детайлна схема за ефекта на хипоксия-индуцираните фактори е показана на Фиг. 2. HIF-1α представлява основната регулаторна субединица на тази фамилия транскрипционни фактори, открита от GL Semenza и GL Wang през 1992 г. HIF-1α е своеобразен клетъчен О2 сензор, чиято функция е да експресира гени, които адаптират организмите към хипоксия. При дефицит на О2 той не се разгражда, а се активира и транслоцира в ядрото, където се свързва с HIF-1. Димерът HIF-1, e мултифункционален транскрипционен фактор. Стимулират се процесите на аеробна гликолиза, еритропоеза и ангиогенеза, модулира се съдовият тонус и енергийният баланс, ремоделира се екстрацелуларният матрикс и цитоскелета на клетката. Оказва се, че HIF-факторите имат значение за жизнените функции, обезпечаващи растежа, деленето, адаптивността, реактивността, резистентността, ангиогенезата, съдовия тонус, съдово-органното моделиране и ремоделиране.  
 
 
 
Фиг. 2. Примерна схема за действието на HIF-1α, като транскрипционен фактор  
 
Изключително важни за клиничната практика са онези моменти, при които хипоксията при ХОББ рязко се влошава или манифестира[2,3], а именно:  
•   Екзацербация на ХОББ.  
•   Физическо натоварване.  
•   По време на сън.  
Екзацербациите са обект на друга статия в списанието, затова ще маркираме само няколко момента за физическото натоварване и съня. Влошаването на кислородните показатели при физическо усилие, означавано като десатурация, е добре известно. Доскоро обаче се смяташе, че то е по-типично за интерстициалните белодробни заболявания, отколкото за ХОББ. Влошаването на белодробния кислороден трансфер при натоварване поради неефективна вентилация, е една от причините тези болни да имат силно намален толеранс към физическо усилие. Затова прилагането на пулсоксиметрията при болни с ХОББ по време на физическо натоварване е препоръчително.  
 
Около 40% от болните с ХОББ имат дихателни нарушения по време на сън, а около 10% от тях са с т.нар. Оverlap syndrome – комбинация на ХОББ със синдромите на обструктивна сънна апнея и хипопнея[5]. Интермитентната нощна хипоксия, която болните преживяват многократно всяка нощ, акцелерира ефектите на хипоксията и системното хронично възпаление. Значимата нощна десатурация сама по себе си е индикация за кислородотерапия или неинвазивна вентилация.  
 
Стойностите за парциалното налягане на кислорода, при които започват описаните по-горе каскадни промени, са доста дискутабилни. Както е известно, съзнанието се губи при РаО2 от около 4 kPa (30 mmHg). Болните с ХОББ обаче, в резултат на включените адаптации, могат да живеят при РаО2 от 3 kPa (22.5 mmHg). Все пак стойности за РаО2 между 55-60 mmHg се приемат за крайъгълeн камък, своеобразен Рубикон, за развитието на системни патогенетични хипоксични ефекти[6]. По-важните от тях са:  
•   Включване в действие на хипоксия-индуцираните фактори.  
•   Преход на кислородния режим от стабилно в нестабилно състояние, с повишен риск за възникване на тъканни хипоксични зони.  
•   Стойността от 55 mmHg е критерий за продължителна кислородотерапия.  
 
Възникването на изразена артериална хипоксия (РаО2 под 60 mmHg) утежнява клиничното състояние на болните с ХОББ. В една от редакциите на GOLD (2004), IV стадий на ХОББ (много тежък) се дефинира като обструкция, при която FEV1/FVC < 70%, а FEV1 < 30% или FEV1 < 50%, но има хипоксия - РаО2 < 60 mmHg.  
 
Стойности на РаО2 под 40 mmHg са указание за тежка хипоксия. При нея отпада адаптивният метаболитно-ендокринен контрол и възникват деструктивни хипоксично-медиирани тъканни лезии, вторично пораждащи системни възпалителни ефекти с отделянето на проинфламаторни цитокини – TNF-1(), IL-1, IL-6 и др.  
     
Диагностика на хипоксията при ХОББ  
Първоначално трябва да се отговори на въпросите що е нормоксия и нормоксемия. Нормоксията е състояние, при което РаО2 в артериалната кръв е над долния възрастов лимит в условия на дишане на атмосферен въздух. Стойностите на РаО2 в артериалната кръв зависят основно от възрастта и надморската височина и са независими от ръста и пола. Слабо се повлияват от телесната маса (ВМI) и РаСО2 и позицията на тялото при взимане на кръвта и по-значително от фазите на будност и сън. Нормоксемията означава кислородно съдържание в артериалната кръв между 8.0 и 10.0 mmol.l-1, съобразено с референтните стойности на активния хемоглобин (120-160 g.l-1).  
 
Някои от най-често използваните в практиката референтни стойности за РаО2 са показани на Табл. 2. Най-много изследвани контролни лица има в сборното уравнение на Marshall & Whyche[7], но то вече се цитира по-рядко, защото е изработено преди повече от 40 години. Най-често се цитират работите на Cerveri et al.[8] и на Crapo et al.[9]. В първата статия се изследва голям възрастов диапазон и в референтните уравнения за РаО2 са включени РаCO2 и индекса на телесна маса, а във втората работа подробно е анализирано влиянието на надморската височина и методите на изследване.  
 
Бърз начин за получаване на референтната стойност за дадена възраст в mmHg е изваждането от числото 100 на една трета от броя на годините на изследвания. Долната граница на референтната стойност се получава, като от нея се извади числото 10. Известна несигурност има при интерпретацията на резултати, които са около долната граница на нормалните стойности на РаО2. Комбинирането на намалени стойности на РаО2 с хиперкапния (РаCO2>45 mmHg) е сигурно доказателство за хипоксия, тъй като при дишане на атмосферен въздух, хиперкапния без хипоксия няма. Съобразяването със стойностите на двата газа, дава важни ориентири за механизма на възникване на кръвногазовите нарушения.  
 
Табл. 2. Някои от най-често цитираните референтни уравнения за РаО2  
Автори Брой лица Възраст (г.) Уравнения
Marshall & Whyche

Уравнението е сборен резултат
от 12 различни изследвания

 

102.0 – 0.33* год.

Sorbini et al. 152 14–84 109.0 – 0.43* год.
Cerveri et al. 144 40–74 108.7 – 0.39* год.
Iluchev et al. 86 14–58 103.7 – 0.32* год.
Crapo et al. 96 18-81 106.6 – 0.24* год.
 
 
Елементарната диагностика на хипоксията включва определянето на следните показатели:  
•   В артериална кръв; РаО2; РаСО2; SaO2. В новото поколение кръвногазови анализатори сатурацията не се калкулира от РаО2, а се определя директно, което дава допълнителни диагностични възможности.  
•   В артериализирана капилярна кръв (пръст или ушна висулка); РcО2; РсСО2; SсO2.  
•   Пулсоксиметрия (SpO2) – най-евтиният и неинвазивен метод. Не трябва да се забравя, че с него се получава информация само за функционалната кислородна сатурация.  
•   Алвеоло-артериален градиент на О2 - (A-a)РО2. Формулата за изчисляване на алвеоларното парциално налягане е следната: pАО2 = РIO2 - РаCO2/R. Смята се за един от чувствителните индикатори за нарушен белодробен кислороден трансфер, зависим от възрастта.  
 
Съвременната диагностика на хипоксията, освен изброените по-горе показатели, включва и следните параметри:  
•   РvО2 (венозна или смесена венозна кръв).  
•   Различни артерио-венозни градиенти: PО2(а-v), ctО2(a-v), sО2(а-v).  
•   Оксихемоглобинова дисоциационна крива – характеристика, разположение.  
•   РО2(x).  
•   P50.  
•   Лактат.  
•   Други (напр. тъканна кислородна сатурация, клетъчни хипоксични маркери).  
 
Показателите от венозната и особено от смесената венозна кръв позволяват по-добър мониторинг на кислородния статус и състоянието на органните функции, защото отразяват по-точно тъканната кислородна наличност.  
 
Екстракционното кислородно напрежение на артериалната кръв - РО2(x) е интегрална мярка за състоянието на хемоглобиновия О2 транспорт бели дробове  тъкани и за възможностите на хемоглобиновото О2 пренасяне[10]. Ниското РО2(x) е указание за висок риск от тъканна хипоксия. Наличието й се потвърждава при отчитане на хиперлактатемия.  
 
Кръвно-газовото изследване е златният стандарт за диагностиката на хипоксиите. Тя изисква стриктно спазване на лабораторните стандарти - качествен контрол на анализаторите и стриктно съблюдаване на условията на вземане и изследване на кръвта.  
 
В катедрата по Патологична физиология на Медицински университет - Пловдив има разработен приложен софтуер, който позволява съвременна диагностика не само на кръвно-газовите, но и на електролитните нарушения, означен като ALBOA BEACH® - ALgorithm for Blood Oxygen, Acid-Base, Electrolytes, And respective Charts[11]. Една от неговите диаграми е показана Фиг. 3. Повече за този приложен софтуер може да намерите на адрес: www.pathophysiology.info.  
     
 
     
Фиг. 3. Примерен панел за диагностика на кръвно-газовите нарушения от програмата ALBOA BEACH®  
 
Днес съществува консенсус, че спирометричният динамичен показател FEV1 не е достатъчен за оценка и стадиране на такава хетерогенна популация, каквато е ХОББ, защото той не отразява нито нарушеното качество на живот, нито системните ефекти на болестта[3,12]. Затова през 2004 Chelli et al.[12] предложиха и валидизираха точкова система за оценка на ХОББ, наречена BODE индекс. Тя включва оценка на телесната маса (В), обструкцията (О), диспнеята (D) и физическия капацитет (E), измерен със шестминутния тест с ходене.  
 
Ние си позволихме да предложим друга шесткомпонентна система за оценка на ХОББ, която кръстихме DO RE MI BOX [13,14] – Табл. 3. За разлика от BODE тя съдържа още две важни дименсии – екзацербациите и наличието на хипоксия, което според нас я прави по-комплексна. Валидизационните изследвания показаха, че DO RE MI BOX е надежден показател за оценка и стадиране на ХОББ, както и че притежава по-добри качества от BODE индекса за предвиждането на риска от смърт при тези болни.  
 
 
 
Практиката показва, че прилагането на кислород е обосновано при всички случаи на остра или хронична хипоксия, довели до тъканна хипоксия[6,15]. В тези случаи кислородотерапията има характер на патогенетично лечение. Посредством продължителната кислородотерапия (ПКТ) при хроничните дихателни хипоксии се забавя развитието на порочните вериги, посочени на Фиг. 1 и се постигат няколко полезни ефекта:  
1.   Забавяне на хипоксичните дистрофични промени в тъканите, патологичните промени в белодробната хемодинамика и развитието на полиглобулия. Доказано е удължаване на продължителността на живота при тежка хипоксемия и малка коморбидност[16].  
2.   Подобряване качеството на живот.  
 
При съчетаване на ХОББ с тежка артериална хипоксия, прилагането на ПКТ при домашни условия е средство на избор. В литературата има консенсус относно основните индикации за този тип терапия[15]:  
1.   РаО255 mmHg (7.3 kPa).  
2.   РаО2 между 56-60 mmHg при наличието на периферни отоци, белодробна хипертензия или хематокрит над 55% (полицитемия).  
3.   Специфични показания за ПКЛ (физическо натоварване, нощна хипоксемия).  
 
Подава се кислороден дебит, който да повиши РаО2 над 60 mmHg за повече от 15 часа в денонощието. Обучението на пациентите е от изключително значение за ПКЛ, защото неконтролираната кислородотерапия може да има сериозни странични ефекти. За съжаление, ПКЛ не променя хода на обструкцията при ХОББ[16].  
 
Заключение  
Появата на кръвно-газови нарушения (хипоксия или хипоксия с хиперкапния) е ключов момент в еволюцията на ХОББ, фатална връзка. Започва серия от метаболитни и морфологични промени, които водят до инвалидност и влошават качеството на живот на пациента. Бъдещите хипоксични епизоди заплашват болните с нестабилна хипоксемия, при която има непосредствена опасност за живота. Затова кръвно-газовата диагностика трябва да бъде своевременна и качествена, а кислородотерпията – адекватна. “Кислородолечението дава живот на годините и години към живота на болните с хронична хипоксия”, казва J. Zielinski, един от големите познавачи на кислородотерапията. Затова е недопустимо в страна като България, която е член на Европейската общност, хроничното кислородолечение и неинвазивната вентилация да не се реимбурсират.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Pocket guide to COPD diagnosis, management, and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Bethesda, MD: National heart, lung, and blood institute, Updated 2008: 1-30.  
2.   Celli BR, MacNee W, and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23:932-46.  
3.   Rennard SL. Looking at the Patient — Approaching the Problem of COPD. N Engl J Med. 2004; 350:965-6.  
4.   Management of exacerbations of COPD. In: Chronic Obstructive Pulmonary Disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax. 2004; 59 Suppl 1:i131-i156.  
5.   Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009; 33(5):1165-85.  
6.   Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease: a clinical trial. Ann Intern Med. 1980; 93:39-8.  
7.   Murray JF. Respiration. In: Smith L, Their S, editors. Pathophysiology. Philadelphia: Saunders; 1981. p. 950.  
8.   Cerveri I, MC Zoia, F Fanfulla, et al. Reference values of arterial oxygen tension in the middle-aged and elderly. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152(3):934-41.  
9.   Crapo RO, Jensen RL, Hegewald M, Tashkin DP. Arterial blood gas reference values for sea level and an altitude of 1,400 meters. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160:1525–31.  
10.   Siggaard Andersen O, IH Gothgen. Oxygen and acid base parameters of arterial and mixed venous blood, relevant versus redundant. Acta Anaesth Scand. 1995; 39, Suppl 107: 21-27.  
11.   Iluchev D, Kostianev S, Christova A. Algorithm for Assessment of the Oxygen, Acid-Base and Electrolyte Status (Alboa Beach). Folia Medica. 1999; XLI(4):5–11.  
12.   Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The Body-Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2004; 350:1005-12.  
13.   Kostianev SS, Hodgev VA, Iluchev DH. Multidimensional system for assessment of COPD patients. Comparison with BODE index. Folia Medica. 2008; 50(4): 29-38.  
14.   Kostianev S, Hodgev V. Every new system generates new problem a priori. Respiratory Medicine. 2006; 100(8):1477.  
15.   British Thoracic Society; Working Group on Home Oxygen Services. Clinical Component for the home oxygen service in England and Wales (January 2006).  
16.   Crockett AJ, Cranston JM, Moss JR, et al; A review of long-term oxygen therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med. 2001; 95(6):437-43.