Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2009

Динамика на епидемичния процес при грипа в Европа през 2008-2009 година

виж като PDF
Текст A
Д-р А. Галев, д-р А. Кънев



Направен е обзор и анализ на епидемиологичната ситуация за грипа в Европа към момента въз основа на данните, публикувани в седмичните бюлетини на Европейската мрежа за наблюдение на грипа. Обобщени са данните за резистентност на изолираните вируси в Европа и САЩ.  
 
Ключови думи: грип, сезон 2008-2009, причинители, резистентност.  
 
Грипът е остро инфекциозно заболяване, което се характеризира с изразена интоксикация – висока температура, главоболие, силни мускулни болки и катарално възпаление на горните дихателни пътища. Разпространява се циклично във вид на епидемии, които прерастват в пандемии. Броят на заболяванията от грип превишава неколкократно броя на всички останали инфекции, взети заедно[1].  
 
Грипните вируси са от семейство Orthomyxoviridae. То се състои от грипен вирус тип А (причиняващ сезонния и птичия грип), грипен вирус тип В (причиняващ обикновено по-ограничени епидемични взривове), грип С (протича като лека респираторна инфекция) и Тогото вирус, изолиран от членестоноги (кърлежи), който може да предизвика фебрилитет и енцефалит[14].  
 
Цел на настоящата статия е да се направи обзор на епидемиологичната ситуация за грипа в Европа към момента, да се обобщят възможностите за лечение и профилактика и появата на данни за резистентност на изолираните вируси.  
 
Грипната епидемия за сезон 2008-2009 г. започна „плавно” с ниска интензивност в Европа. Към 40-та седмица на 2008 г. (началото на октомври) бяха докладвани само спорадични случаи на грип в Норвегия и Швеция. Само един случай на грип А без серотипизиране бе докладван от Испания[3].  
 
В края на октомври и началото на ноември се изолираха грипни вируси от 6 европейски страни – Белгия, Дания, Англия, Ирландия, Норвегия и Полша. Резултатите от типизирането на всичките 34 изолати показаха грипен вирус тип А, от които два са били A (H1N1), 24 са определени като A (H3) и 8 са били В. При изследване на антигенните и генетични характеристики на 13 грипни вируса два са били A/Brisbane/59/2007 (H3N2)-like, девет са били A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-like, един е бил B/Florida/4/2006-like и един е бил B/Malaysia/2506/2004-like, което показва точността при подбиране на щамовете за ваксина за сезон 2008-2009[4].  
 
През месец ноември бе докладвана нарастваща активност в 11 европейски страни - Естония, Унгария, Латвия, Литва, Полша, Сърбия, Словакия, Испания, Швеция, Обединено кралство (Англия и С. Ирландия) и Португалия. Данните за антивирусна резистентност бяха ограничени и само от Англия, Австрия и Норвегия, като 18 от 19-те вируси A (H1N1) са били резистентни към oseltamivir, докато всичките 19 са били чувствителни към zanamivir. От 27 изследвани до момента вируси A (H3N2) всички са се оказали чувствителни и към oseltamivir и към zanamivir. От 26 изследвани вируси A (H3N2) за резистентност към adamantane всички са резистентни.  
 
Въпреки че данните са от началото на сезона, се отчита, че по-често изолираният подтип е A (H3N2) (който остава чувствителен към oseltamivir и zanamivir), отколкото A (H1N1)[5].  
 
Епидемията в Европа продължава със среден интензитет в Португалия, Англия и Северна Ирландия през седмица 50. Към 19 декември 2008 г. се потвърдиха предварителните данни, че повечето заболели са от грипен вирус подтип A (H3N2) отколкото, A (H1N1)[6].  
 
Разпространението й продължи през последната седмица на 2008 г. с висок интензитет в Португалия, среден такъв в Ирландия, Испания, Англия и Северна Ирландия, към които се прибавиха Франция и Италия. Прави впечатление географското разпределение – шест от тези страни са от Атлантическото крайбрежие на Европа. Само Италия е в средиземноморския регион. Въпреки че някои от страните от Централна и Северна Европа докладват повишаване на заболяемостта от остри респираторни заболявания (ОРЗ), болшинството от останалите, заедно със страните от Източна Европа докладват ниска заболяемост от грип и ОРЗ. До края на декември 2008 г. 93.6% от типизираните вирусни изолати са били подтип H3, което потвърждава мнението, че през сезон 2008-2009 г. вероятно ще преобладават инфекциите с грипен вирус подтип H3[7].  
 
Фиг. 1. Заболяемост от грип в Европа към 23 януари 2009 г.[10]  
 
 
 
През третата седмица на 2009 г. заболяемостта от грип продължава да се увеличава и достига до средни и високи нива на интензивност в повечето европейски страни, докато в Португалия и Англия намалява. Грипоподобни заболявания (ГПЗ) и ОРЗ с високи нива на интензитет се наблюдават в Австрия, Люксембург, Швейцария, Дания и Ирландия и средно за 21 европейски страни, между които и България. В малко страни от Източна (Сърбия, Унгария, Словакия) и Североизточна (Литва, Латвия, Естония) Европа все още няма епидемична ситуация и може да се предвиди, че се очаква развитие и в тези области. Натрупаха се достатъчно вирусологични данни от националните референтни лаборатории и от различни болници, които потвърждават първоначалната картина по отношение адекватността на щамовете на сезонната ваксина (с изключение на малко изолирани грипни вируса В от щам Victoria). Като цяло грипни вируси се изолират в (42.3%) от изследваните материали[8].  
 
До момента предоминира грипен вирус тип A (H3). Всички изследвани за резистентност вируси тип A (H3N2) се оказаха чувствителни към oseltamivir и zanamivir, докато 99% от тях бяха резистентни към M2 инхибитори. Малкото изолирани и изследвани грипни вируси B бяха чувствителни към невраминидазните инхибитори oseltamivir и zanamivir. Всички вируси подвид A (H1N1) бяха чувствителни към zanamivir и M2 инхибитори, но 98% от тях бяха резистентни към oseltamivir [8]  
 
В България развитието на епидемията повтаря и следва това в Европа, като нивото на интензитета преминава от ниско към средно през втората седмица на 2009 г.  
 
В САЩ и в Европа се препоръчва мониторинг на антивирусните препарати по време на епидемии в съответните държави.[9]. Резистентност към амантадините се развива по-често отколкото към невраминидазните инхибитори. Няма данни за кръстосана резистентност между двете групи[9,16].  
 
При изследване на антивирусната резистентност на изолатите от грипни вируси сезон 2007-2008 г., проведено в САЩ, данните показват, че 24 от 25 изолирани грипни вируси тип А (H1N1) са били резистентни на оселтамивир; всички H1N1 са били чувствителни на занамивир. Всички 5 изолата на грипен вирус тип A (H3N2) и всички 9 изолата от грипен вирус тип В са били чувствителни към oseltamivir и zanamivir. В случая обаче всички 25 изолата грипни вируси тип А (H1N1) са били чувствителни към амантадини, докато всички 5 изолата на грипен вирус тип A (H3N2) и всички 9 изолата от грипен вирус тип В са били резистентни към тях[16].  
 
До момента не са наблюдавани случаи на резистентност към zanamivir. Данните за oseltamivir показват увеличение на резистентността към този медикамент, особено при малки деца[2].  
 
Наблюдаваната резистентност в Европа за сезон 2008-2009 г. към 21.01.2009 г. е показана на Табл. 1 - Антивирусна резистентност към грипни вируси за страните от ЕС към 21.01.2009 г.[12]  
 

Тип и подтип на вируса

Резистентност към невраминидазни инхибитори

Резистентност към М2 инхибитори

oseltamivir

zanamivir

 

 

Тествани изолати

Резистентни брой (%)

Тествани изолати

Резистентни брой (%)

Тествани изолати

Резистентни брой (%)

A (H3N2)

114

0

111

0

89

88 (99%)

А (H1N1)

60

58 (98%)

60

0

23

0

В

10

0

10

0

Не се прави

Не се прави

 
 
*Резистентността към М2 инхибитори е напълно кръстосана поради което не са представени отделно в таблицата. Не е изследвана при грип тип В, тъй като те не действат на вируса[12].  
 
Събраните от СЗО данни до показват подобна картина[14].  
Данните от СЗО Европейски регион и останалите са сходни.  
Тъй като грипните вируси N1, които са резистентни към oseltamivir са чувствителни към zanamivir, това лекарство също се въвежда като част от националните запаси в различни страни.  
Един парентерален препарат от тази група, който е в процес на разработка и показва обещаващи резултати е peramivir[11].  
Друга възможна стратегия е комбинираната терапия. При мишки, заразени с щам H5N1 чувствителен както към amantadine, така и към oseltamivir, при които самостоятелната терапия показала преживяемост от 30% при oseltamivir, а при amantadine – 60%, комбинираната терапия показала преживяемост 90%[15].  
 
Изследвания показват, че при комбинирането на rimantadine със zanamivir, oseltamivir или peramivir всички комбинации показват синергична активност срещу изолати H3N2 и H1N1[11].  
 
Както за М2 инхибиторите, така и за невраминидазните такива е важно лечението да започне още с продромите, или при първите симптоми на заболяването. М2 инхибитори - това са първите антивирусни медикаменти, създадени през 70-те години на миналия век, наречени Амантадин и Римантадин. Невраминидазните инхибитори се свързват конкурентно с активния център на невраминидазата и по този начин инхибират крайните етапи на репликацията и напускането на вирионите от клетката. Ефективни са срещу грипни вируси А и Б. Представители: Oseltamivir - при възрастни и деца над 1 година. Напоследък зачестяват съобщенията за щамове на сезонен грип резистентни към Oseltamivir. Zanamivir е показан за лечение и постекспозиционна профилактика на грип тип А и тип В при възрастни и деца над 5 години. Zanamivir се прилага инхалаторно и поради локалното си действие във въздухоносните пътища не влияе върху съпътстващи заболявания на черния дроб и бъбреците. При Zanamivir не са установени клинични случаи на резистентност, което се предполага, че се дължи както на високите локални концентрации след инхалаторно приложение, така и на много високия му афинитет към активното място на невраминидазата, обусловен от структурно-базирания дизайн на медикамента[17].  
 
Разбира се най-доброто средство за профилактика е ваксинирането. След ваксинация до 2-3 седмици, а според някои производители между 7 и 10-ия ден, се развиват антитела срещу грипния вирус. Препоръчително е в рамките на този период при епидемия да се използва антивирусен медикамент, който да предпази от заболяване.  
 
Неспецифични средства за профилактика срещу грип и остри респираторни заболявания през зимния сезон са имуномодулаторите - Respivax, Bronchovaxom, Isoprinosine.  
 
Изводи  
Началото на епидемията в Европа започва плавно със среден интензитет от Португалия, Англия и Северна Ирландия през декември 2008 г.  
В България преминаването към висок интензитет на грипна активност се очаква през февруари.  
 
Изследването за вирусна резистентност към наличните в момента препарати от групата на амантадините и невраминидазните инхибитори е препоръчително и особено уместно по време на грипна епидемия. Към момента клиничните и епидемиологични проучвания показват липса на резистентност към Zanamivir.  
 
Развитието на терапевтичните възможности предполага прилагането на комбинирана терапия и въвеждането на нови медикаменти.  
 
Най-доброто средство за профилактика е ваксинирането, като в случай на късна ваксинация, до достигане на предпазни титри антитела, могат да се използват антивирусни медикаменти в профилактични дози.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1.   В. Баев, Г. Митов, М. Радев, В. Денчев, Инфектология, 2001, ІІ, 1, стр. 189-198.  
2.   Arnold S. Monto, MD, Antivirals and Influenza Frequency of Resistance, Pediatr Infect Dis J 2008;27: S110–S112.  
3.   EISS - Weekly Electronic Bulletin, Week 40 : 29/09/2008-05/10/2008 10, October 2008, Issue N°274.  
4.   EISS - Weekly Electronic Bulletin Week 44 : 27/10/2008-02/11/2008 07 November 2008, Issue N°278.  
5.   EISS - Weekly Electronic Bulletin, Week 48 : 24/11/2008-30/11/2008 05 December 2008, Issue N°282.  
6.   EISS - Weekly Electronic Bulletin, Week 50 : 08/12/2008-14/12/2008 19 December 2008, Issue N°284.  
7.   EISS - Weekly Electronic Bulletin, Week 52 : 22/12/2008-28/12/2008 01 January 2009, Issue N°286.  
8.   EISS - Weekly Electronic Bulletin, Week 3 : 12/01/2009-18/01/2009 23 January 2009, Issue N°289.  
9.   EMEA/CHMP/592102/2007, London, 13 December 2007.  
10.   European Influenza Surveillance Scheme. Medium to high influenza activity in most European countries,. EISS Weekly Electronic Bulletin 2009; 23 January 2009, Issue N° 289. посетено на 26 януари 2009 г.  
11.   Govorkova, E. A., Fang, H. B., Tan, M., Webster, R. G., 2004. Neuraminidase inhibitor-rimantadine combinations exert additive and synergistic antiinfluenza virus effects in MDCK cells. Antimicrob. Agents Chemother. 48, 4855–4856.  
12.   http://ecdc.europa.eu/en/Health_Topics/influenza/antivirals.aspx.  
13.   http://www.who.int/csr/disease/influenza/H1N120081230.pdf.  
14.   ICTVdB Management (2006). 00.046.0.01.001. Influenza A virus. In: ICTVdB - The Universal Virus Database, version 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia University, New York, USA.  
15.   Ilyushina, N.A., Hoffmann, E., Solomon, R., Webster, R.G., Govorkova, E.A., 2007. Amantadine-oseltamivir combination therapy for H5N1 influenza virus infection in mice. Antivir. Ther.12, 363–370.  
16.   Morbidity and Mortality Weekly Report December 12, 2008 /Vol. 57/ No. 49, 1329, 9.  
17.   Colman PM. Expert Rev Anti Infect Ther. 2005; 3(2): 191-9; EMEA. Updated review of influenza antiviral medicinal products for potential use during pandemic by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMEA). 2007.