Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2009

Рак на маточната шийка – знаем лицето на врага

виж като PDF
Текст A
Д-р Стоянка Георгиева



Ракът на маточната шийка (РМШ) е един от най-значимите медико-социални проблеми на нашето време. По данни на СЗО в света 15% от раковите заболявания при жени са за сметка на РМШ или годишно заболяват около 500 000 жени.  
 
Всеки ден в България три жени се разболяват, а една умира от заболяването. Заболеваемостта и смъртността от РМШ през последните 20 години у нас упорито продължават да растат. През 2006 г. е достигната рекордната стойност от 29 заболели български жени на 100 000 и 10 починали на 100 000[1,2]. Тази цифра е по-висока в пъти спрямo заболеваемостта в повечето европейски страни. Пак по данни на СЗО само в две страни в света - България и Тайланд, се отчита нарастване на смъртността. Друга неблагоприятна тенденция на заболяването в нашата страна е високият дял на жените в III-ти и IV-ти клиничен стадий (Фиг. 1) и нищожно малкият дял на новооткрит carcinoma in situ.  
 
Причината  
Човешкият папиломeн вирус (HPV) днес се приема за главен етиологичен фактор в 99% от случаите с инвазивен РМШ, carcinoma in situ и високостепенните интраепителни дисплазии на шийката[3]. Връзката между някои пoдтипове НРV и РМШ за пръв път е открита в края на 70-те години на миналото столетие[4]. Тогава е отчетено, че някои подтипове НРV се срещат много често при малигнени и бенигнени лезии на маточната шийка. Днес е доказано, че инфекцията с високорисковите НРV 16 и 18 е главна причина за развитие на цервикален рак и тази рискова категория отразява способността на вируса да предизвика пролиферация на инфектираната клетка, чрез разрушаване стабилността на ДНК в клетката-гостоприемник[5]. Днес знаем „лицето на врага” - ето как изглеждат тези малки ДНК вируси, чийто геном се интегрира в хромозомите на нормалните клетки на цервикса (Фиг. 2).  
 
НРV 16 интеграцията води до експресия на вирусните гени Е6 и Е7 и техните продукти - онкопротеините Е6 и Е7 респективно. Тези онкопротеини се свързват и инактивират клетъчните тумор-супресорни протеини р53 и рRB. В допълнение постоянната експресия на тези ранни протеини може да причини натрупване на ДНК мутации, които при увеличаване водят до малигнена трансформация на цервикалните клетки. Макар че тези предизвикани от НРV геномни малигнени трансформации се развиват рано след инфекцията, те са най-добре подчертани при развит инвазивен РМШ[6]. Абнормностите включват аберантни хромозоми, монозомии и тризомии, хромозомни дупки и начупвания.  
 
Други асоциирани с НРV човешки тумори  
При жени с вагинална интраепителна неоплазия и вагинален карцином, НРV инфекцията присъства при всички изследвани пациентки и се смята за главен етиологичен фактор, както при цервикалния рак[7].  
 
От друга страна инвазивният вулварен плоскоклетъчен карцином, който се намира в млади жени под 40-годишна възраст, също е свързан с НРV. Лезиите най-често са мултифокални и са следствие на големия брой сексуални партньори, НРV 16, тютюнопушене и имуносупресия. В 40% от случаите тези лезии съществуват едновременно с други типове на премалигноми на гениталния тракт като цервикална и вагинална интраепителна неоплазия[8]. Barrasso et al[9] откриват лезии на пениса при 30% от мъжете - сексуални партньори на жени с РМШ. Повече от тези лезии при мъжете протичат асимптомно, а широкото разпространение на високорискови НРV сред мъжете подсказва, че те са резервоар на инфекцията с вируса.  
 
Познати са и две кожни лезии, дължащи се на НРV инфекция. Болестта на Bowens (плоскоклетъчен ин ситу карцином) и Buschke-Lowenstein туморите (високодиференцирани генитални карциноми) се асоциират с НРV вируси[10]. Карциномът на ануса също е свързан с НРV. Чрез полимеразно-верижна реакция НРV се открива при 88% от пациентите с анален рак[11].  
 
Благодарение на напредъка на молекулярната биология се промениха нашите разбирания за етиологията на туморите на главата и шията. Днес НРV инфекцията се нарежда редом с тютюнопушенето и алкохола като причина за развитие на тези тумори, а откриването на НРV ДНК варира от 40 до 70% при различните локализации на главата и шията[12]. Без да навлизаме в подробности ще споменем, че НРV се открива в туморни клетки при пациенти с рак на гърдата, простатен карцином и рак на белите дробове.  
 
Профилактика  
За щастие човечеството разполага с мощно оръжие за първична профилактика на РМШ и на други туморни локализации, причинно свързани с НРV. Две ваксини срещу НРV са получили одобрение навсякъде по света: Cervarix на GlaxoSmithKline и Gardasil на Mercк@Co. И при двете ваксини по рекомбинантна технология са създадени вирусоподобни частици от двата най-често срещани онкогенни типа 16 и 18. Локалната и системна безопасност на двете ваксини са клинично изпитани. Локалните реакции включват болка, зачервяване и подуване. Тежестта на тези реакции не е голяма. Наблюдаваните системни нежелани реакции са миалгии, главоболие и проблеми със стомашно-чревния тракт, но тяхната честота също не е значителна. Няма фатални лекарствени реакции при приложението на ваксините[14]. По отношение на ефикасността на ваксините, използването на РМШ като краен критерий отнема десетилетия (Фиг. 3) и не е реалистичен и етично приемлив критерий. Цервикалната интраепителна неоплазия II-ра и III-та степен служи за заместителен критерий при изпитване на ефикасността на ваксините. В едно такова изпитване Cervarix показва 68% ефективност в предпазване от развитие на цервикалната интраепителна неоплазия II-ра и III-та степен и carcinom in situ[15].  
 
Анти-НРV ваксините категорично се налагат на медицинския пазар във всички напреднали страни. Те са залегнали в имунизационния календар на Англия, Австралия, Дания и Канада. В САЩ, Германия, Франция, Испания, Белгия, Полша и много други страни ваксинирането не е задължително, но цената на ваксините се реимбурсира от общински бюджети, държавен бюджет или здравните фондове.  
 
Днес у нас разполагаме с повече информация, но имаме и повече проблеми. Като една от най-високо засегнатите страни в Европа от РМШ у нас спешно трябва да бъде въведена тази ваксинация в имунизационния календар. Така с по-малко инвазивна медицина ще имаме повече здраве.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
 
1. Cancer incidence in Bulgaria 2004. Ed. by Sh. Danon, Zdr. Valerianova, Tzv. Ivanova, Bulgarian National Cancer Registry vol 15, AVIS – 24, Ltd 2007.  
2. Beral V et al. Cervical cancer. Cancer Surveys, 19/20:1994, 265-285.  
3. Walboomers J M, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189(1)9-12.  
4. Zur Hausen H: Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas. Curr Top Microbiol Immunol 1977; 78:1-30.  
5. International Agency for Research on Cancer. Evaluation of Carcinogenic Risk in Humans: Human papillomavirus. Lyon, France: IARC; 2006. IARC Monograph. In press.  
6. Duensing S, Munger K. Mechanisms of genomic instability in human cancer: insights from studies with human papillomavirus oncoproteins. Int J Cancer 2004; 109(2):157-62.  
7. Frega A, French D, PiazzeJ et al. Prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection.Cancer Letters 2007; 249:235-41.  
8. Fehr MK, Hornung R, Schwarz VA, et al Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasiaIII using topically applied 5-Aminolevulenic acid. Gynecol Oncol 2001; 80:62-66.  
9. Barrasso R, de Brux J, Croissant O, Orth G. High prevalence of papillomavirus-associated penile intraepithelial neoplasia in sexual partners of women with cervical intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 6-23.  
10. Lehn H, Ernst TM, Sauer G. Transcription of episomal papillomavirus DNA in human condylomata acuminate and Buschke-Lowenstein tumours. J Gen Virol 1984; 65:2003-10.  
11. Frisch M, Glimelins B, Van den Brule AJC et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer. N Engl J Med 1997; 337:1350-1358.  
12. Wen S, Tsuji T, Li X. Detection and analysis of human papillomavirus 16 and 18 homologous DNA sequences in oral lesions. Anticancer Res 1997; 17:307-311.  
13. Modis Y, Teus BL, Harrison SC. Atomic model of the papilloma virus capsid. EMBO J 2002; 21: 4754-4762.  
14. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356:928-1943.  
15. Gall SA, Teixeira J, Wheeler CM et al. Substantial impact on precancerous lesions and HPV infections through 5, 5 years in women vaccinated with the HPV-16/18 l1 VLP AS04 candidate vaccine. AACR. Los Angeles, CA, USA, 14-18; April 2007.
 
 
 
 
Фиг. 1 Разпределение на честотата по клинични стадии на РМШ (собствен материал)  
 
 
Фиг. 2 Атомен модел на НРV от Modis et al (13)  
 
 
Фиг. 3 Адаптивано по Schiffman M et al.: J Nat camcerInst Monogr 2003