Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2009

Автоимунни полигландуларни синдроми

виж като PDF
Текст A
Д-р В. Каменова, доц. д-р В. Иванов



Автоимунните полиендокринни синдроми са съчетания от различни ендокринни и неендокринни автоимунни заболявания, както и наличие на повишени титри на органоспецифични антитела. Те са моногенно и полигенно унаследявани нарушения, водещи до нарушен баланс между ефекторни и регулаторните компоненти на Т-клетъчния имунитет, водещи до загуба на имунен толеранс. Познаването им е важно, тъй като диагностицирането на съчетание от автоимунни заболявания при един болен би могло да означава, че той е носител на определено генетично нарушение, може да носи повишен риск от развитие на други автоимунни заболявания или неговите родственици да бъдат застрашени от подобен проблем. Всичко това би подпомогнало клинициста за ранно поставяне на диагнозата и правилно терапевтично поведение.  
 
Ключови думи: автоимунни полигландуларни синдроми, автоимунни заболявания, APECED, синдром на Schmidt.  
 
Автоимунните полигландуларни (полиендокринни) синдроми (АПС) в началото са дефинирани като заболявания, характеризиращи се с множествена недостатъчност на жлези с вътрешна секреция, асоцииращи се с друго автоимунно заболяване. Вероятно първото описание на АПС датира от 1855 година, когато Томас Адисон описва съчетанието на пернициозна анемия и витилиго при болен с идиопатичен хипокортизолизъм[1]. Сега редица автори предлагат една по-широка дефиниция на понятието като съчетание на една клинично изявена автоимунна ендокринопатия с наличие на серумни антитела към друг ендокринен орган, независимо от наличието или липсата на изявено функционално нарушение на последния[2]. АПС включват моногенни заболявания (като АПС-І, който включва определена група заболявания) и по-комплексни, полигенни нарушения (като АПС-ІІ, при който отделните компоненти на синдрома са по-вариабилни). Някои от заболяванията са по-чести, като автоимунните болести на щитовидната жлеза, други протичат предимно безсимптомно като цьолиакията, а трети са редки като болестта на Адисон или пернициозната анемия.  
 
Класификация  
Понастоящем има две класификации на АПС. Едната ги разделя в две групи: АПС-I (включващ кожнолигавична кандидиаза, хипопаратиреоидизъм, болест на Адисон, хипогонадизъм и др.) и АПС-II, който е съчетание от разнообразни автоимунни ендокринопатии и неендокринни автоимунни заболявания. Другата класификация разделя АПС-II на още три групи. Тя е следната:  
АПС-I: кожнолигавична кандидиаза, хипопаратиреоидизъм, болест на Адисон, хипогонадизъм и др.  
АПС-II (синдром на Шмид-Карпентър): болест на Адисон (винаги присъства); автоимунно засягане на щитовидната жлеза и/или захарен диабет тип 1.  
АПС-III: автоимунно заболяване на щитовидната жлеза, асоциирано с друго автоимунно заболяване (с изключение на болест на Адисон и/или хипопаратиреоидизъм):  
АПС-III-А: автоимунно заболяване на щитовидната жлеза и захарен диабет тип 1;  
АПС-III-B: автоимунно заболяване на щитовидната жлеза и пернициозна анемия;  
АПС-III-С: автоимунно заболяване на щитовидната жлеза и витилиго, евентуално и алопеция или друго органоспецифично автоимунно заболяване.  
   АПС-IV: комбинции, невключени в предходните групи, както и съчетание от системни автоимунни заболявания и органоспецифични ендокринни нарушения[2,3].  
 
Патогенеза  
В основата на патогенезата на автоимунните заболявания стои имунологичният конфликт между имунната система на организма и антигени от собствените му органи. Съществуват няколко хипотези, целящи да обяснят как настъпва загубата на имунна толерантност[4]. От редица проучвания може да се направи изводът, че автоимунните заболявания възникват при генетично възприемчиви индивиди, поради освобождаване на секвестирани в ембрионалния период антигени, индуцирани от околната среда промени в някои мембранни протеини и кръстосана реактивност между антигени от околната среда и такива, характерни за определени тъкани в организма. Имунният конфликт се осъществява на фона на вроден дефект в клетъчния имунитет, отговорен за регулацията на имунния отговор. Предполага се, че АПС се дължат на наличието на сходни с агенти от външната среда епитопи на общ антиген за няколко ендокринни тъкани[5]. Друга хипотеза предполага, че органите, произхождащи от един и същ ембрионален слой могат да експресират общи ембрионални антигени, които да бъдат атакувани от имунната система[6].  
 
АПС-I  
АПС-I е рядко автозомно-рецесивно заболяване, характеризиращо се с агресивна автоимунна деструкция на множество тъкани, частичен дефицит на клетъчно-медиирания имунитет и ектодермална дистрофия. Той е известен още като синдром на Whitaker[7] и APECED (Autoimmune poly-endocrinopathy, Candidiasis, Ectodermal Dystrophy). В състава му се включват три основни нарушения: хронична кожно-лигавична кандидиаза, хроничен хипопаратиреоидизъм и болест на Адисон. За да се постави диагнозата, е достатъчно присъствието на два от трите компонента, като всичките три се срещат при приблизително половината болни[8].  
АПС-I е сравнително рядко заболяване. С по-висока честота то се среща сред жителите на Финландия - 1/25 000, Сардиния – 1/14 000 и сред иранските евреи – 1/9000. Съотношението жени/мъже варира в различните изследвания и се движи между 0.8 и 2.4[9].  
 
Причина за развитието на това заболяване е мутация в гена, регулиращ автоимунитета (AIRE), разположен в клетъчното ядро на хромозома 21q22.3[10]. AIRE притежава значителна хомоложност с ядрените транскрипционни фактори и днес се смята, че той функционира именно като такъв, регулиращ експресията на периферни антигени в тимуса, което води до индуциране на имунен толеранс[11]. Различните мутации на AIRE се свързват с различни компоненти на заболяването. Така например най-разпространената във Финландия мутация - R257X се асоциира с изявата на кожно-лигавичната кандидиаза[9].  
 
Полиморфизмът на алелите на Главния комплекс за тъканна съвместимост не оказва директно влияние върху развитието на АПС-I, но може да модулира степента на изява на отделните компоненти. HLA-DR3 носи относителен риск от 8.8 за развитие на надбъбречно-корова недостатъчност, а HLA-A3 е свързан с по-висока честота на изява на хипергонадотропен хипогонадизъм[9].  
 
АПС-I е тежко заболяване, което се изявява още в ранна детска възраст. Като изключение се приема едновременната проява на трите заболявания, по-често те се изявяват в определена последователност. Хроничната кандидиаза обикновено е първа изява на синдрома, може да възникне още в първите месеци на живота, а средната възраст на появата й е 5 години. Засегнати са лигавиците, ноктите, кожата и езика. Дължи се на селективен дефект в Т-клетъчния имунитет по отношение на Candida albicans[4,8].  
 
Хипопаратиреоидизмът е първото ендокринно нарушение, което се проявява в интервала между 3-месечна възраст и 44 години. Клинично се характеризира с парестезии, повишена нервно-мускулна реактивност (тетания), хипотония, малабсорбция и стеаторея. Диагнозата се поставя на база електролитните промени (хипокалциемия, хипофосфатемия, хипокациурия и хипофосфатурия). Нивото на паратхормона е много ниско или неопределимо[4]. Все още няма открити специфични антитела, които да имат отношение към диагностиката и прогнозата на заболяването. Идентифицирани са неспецифични антимитохондриални антитела в 11-38% от пациентите[12], също така и такива, насочени към антигени на клетъчната повърхност, които са цитотоксични в клетъчни култури. Напоследък се установяват антитела към калциевите рецептори в паратиреоидеята[13], но все още няма разработена сигурна методика за определянето им.  
 
Болестта на Адисон (БА) е третата изява на АПС-I, която се развива във възрастта между 6 месеца и 40 години. В различните проучвани популации се среща с честота от 22 до 100%. Клиничната картина се определя от липсата на глюкокортикоиди, минералкортикоиди и андрогени. Болните се оплакват от отпадналост, лесна уморяемост, загуба на тегло, повишена кожна пигментация и анорексия. Гастроинтестиналните симптоми се характеризират с гадене, повръщане, абдоминална болка и нарушения в дефекацията. От страна на сърдечно-съдовата система се наблюдава хипотония и синкопални прояви. Метаболитните промени се изразяват в хипогликемия, хипонатриемия и хиперкалиемия. При хормоналните изследвания се установява понижена секреция на кортизол и повишено ниво на АКТХ, ниско ниво на алдостерон на фона на повишена плазмена ренинова активност и нисък дехидроепиандростерон. Установени са антитела срещу надбъбречната кора (ACА) в 86% от случаите, които могат да са позитивни в до 100% в началото на заболяването и такива срещу 21-хидроксилазата (анти 21-ОН-антитела), които също се установяват във висок процент от 81% до 100% при поставяне на диагнозата. Определянето на тези антитела има значение за прогнозата в педиатричната практика, защото всички серологично позитивни болни развиват клиника на заболяването в рамките на 3 години от изследването[14].  
 
Освен класическите компоненти на заболяването са описани множество случаи на асоциация с почти всички други ендокринни автоимунни заболявания: автоимунна болест на щитовидната жлеза, захарен диабет тип 1, автоимунен хипофизит, хипогонадизъм[15]. Наблюдават се и редица неендокринни нарушения, като най-често е засегната гастроинтестиналната система. Прояви от нейна страна са атрофичен гастрит с изява на пернициозна анемия, хроничен автоимунен хепатит, цьолиакия и имунна атака на ендокринните клетки на гастроинтестиналния тракт. АПС-І се изявява с характерни нарушения като честа находка е ектодермалната дистрофия. В 75% от болните има хипоплазия на емайла на зъбите като неин израз, по-рядък е кератоконюнктивитът, който обаче може да доведе до слепота. Болните с АПС-І страдат от функционално непълноценна имунна система. Проява на това е хроничната кандидозна инфекция на лигавиците. Въпреки че много рядко прогресира до системна, кандидозата трябва да се лекува агресивно, тъй като може да доведе до злокачествено израждане на клетки в засегнатите органи. Друго сериозно увреждане е появата на аспления като резултат от инфаркт или автоимунна деструкция. Тя води опасността от фулминантен сепсис и трябва да се мониторира чрез кръвна натривка и търсене на телца на Howell-Joly[15].  
 
АПС-ІІ  
АПС- ІІ или синдром на Schmidt включва комбинацията от БА с автоимунно заболяване на щитовидната жлеза и/или захарен диабет тип 1. Той е рядко заболяване с честота 1.4-4.5 случая на 100 000 души. Засегнати са предимно жени и за разлика от АПС-І възрастта на изява е обичайно около 35 години. Съотношението жени/мъже е 2.7-3.7[16].  
 
БА се проявява при 100% от болните, клиничната и манифестация е същата като описаната по-горе, но възрастта при поставяне на диагнозата е по-голяма – 36 години[4]. Тук също се изследват й установяват АСА и анти 21-ОН-антитела.  
Автоимунното заболяване на щитовидната жлеза се диагностицира при 69-82% от болните, като според изследванията на Betterle[4] се изявява в 82% както следва: в 50% се касае за БА и автоимунен тиреоидит, в 21% за БА и болест на Грейвс и в 11% се развива цялата триада на синдрома на Schmidt. Възрастта на поява на Автоимунния тиреоидит е средно 39 години, а на болестта на Гейвс – 31 години[17].  
 
Захарен диабет тип 1 се развива при 30-52% от болните с АПС-ІІ. Средната възраст на изява на заболяването е <28 години[4]. При тях се позитивират най-често следните антитела : ICA, анти-GAD и IA2 – антитела[18]. Захарният диабет може да се развие остро или да има по-протрахиран ход, както е характерно за LADA (autoimmune diabetes of adults).  
 
АПС-ІІІ  
Според оригиналната касификация на Neufeld[3] АПС- ІІІ се определя като съчетание между автоимунно заболяване на щитовидната жлеза (Тиреоидит на Хашимото, идиопатичен микседем, безсимптомен тиреоидит, болест на Грейвс, ендокринна офталмопатия или претибиален микседем) и друго автоимунно заболяване като захарен диабет тип 1 (тип ІІІ-А), хроничен атрофичен гастрит, пернициозна анемия (тип ІІІ-В) и витилиго, алопеция и миастения гравис (тип ІІІ-С). БА и хипопаратиреоидизмът се изключват от този синдром. Това е най-честият и най-важният от АПС, тъй като автоимунните болести на тиреодеята са най-чести при болни с други автоимунни заболявания и се срещат при 10-30% от болните със захарен диабет тип 1, пернициозна, анемия, целиакия, множествена склероза, алопеция, синдром на Sjögren, автоимунна хемолитична анемия, първична билиарна цироза и системен лупус[4].  
 
АПС-ІV  
АПС-ІV е рядко заболяване, което включва всички комбинации, които не са включени по-горе[3]. Такава например е комбинацията от хипопаратиреоидизъм и болест на Грейвс, която се среща по-често сред японската популация[19]. Такъв случай бе докладван и от нашата клиника. Пациентът постъпи със симптоми като: мускулна слабост, крампи, парестезии, пристъпи на задух и предсърдно мъждене, в хода на хормоналните изследвания се установи хипофункция на паращитовидните жлези и тиреотоксикоза с повишени тиреорецепторни антитела[20].  
 
Авторите, обединяващи последните три АПС по класификацията на Neufeld в АПС-ІІ го дефинират като съчетание от поне две автоимунни заболявания, като поне едното от двете не е асоциирано с мутации на гена AIRE[9]. Обединяващо за тази група заболявания е превалиране на засягането на женския пол и полигенният модел на унаследяване. Част от гените са тези, намиращи се в Главния комплекс за тъканна съвместимост (MHC), например автоимунните заболявания на тиреоидеята, захарният диабет тип 1 и цьолиакията се срещат при носителите на HLA-DR3 (DQ2, DQA 0501, DQB 0201), a DRB1*0404, DQ8, DR3-DQ2 се асоциира с БА сред норвежката и американската популация[9,21]. Гени извън MHC също допринасят за появата на автоимунни реакции, например МIC-A, който кодира лиганд за NK – и CD8 T клетките. Мутации в него водят до загуба на функциониращ протеин и нарушена матурация на Т-лимфоцитите в тимуса[22] и се асоцират с БА, целиакия и захарен диабет тип 1. Полиморфзъм на гена на лимфоидната тирозин фосфатаза (LYP) е по-чест при захарен диабет тип 1[9].  
 
Извън класификацията на АПС съществуват и други синдроми, обединяващи автоимунно засягане на жлези с вътрешна секреция. Те са представени в Табл. 1.  
 
Табл. 1. Други полиендокринни и автоимунни синдроми  

Наличие на най-малко два от следните критерии

Хиперандрогенизъм – биологичен и/или клиничен

Хронична ановулация

Поликистозни яйчници

 
 
Диагноза и скрининг  
Диагнозата на компонентите на АПС се поставя на база клиничната картина, хормоналните изследвания и доказването на органоспецифични антитела. Особеното тук е необходимостта да се търсят насочено органоспецифични антитела при доказване на едно автоимунно ендокринно заболяване при съответния пациент и роднините от първа линия. Например, признаци за промяна във функцията на тиреоидеята трябва да се търсят при всички пациенти със захарен диабет тип 1. Появата на пигментация, необяснима хипотония и при млади диабетици необяснимо намаление на инсулиновите дози насочва към възможна надбъбречнокорова недостатъчност. Някои автори предлагат ежегодно мониториране на педиатричните пациенти и тези с повишен титър на тиреоид пероксидазни антитела за поява на хипотиреоидизъм при изявени БА или захарен диабет тип – 1, чрез серумните нива на ТСХ. Ако титърът на антителата е нормален, подобен скрининг се препоръчва веднъж на 5 години[23].  
 
Препоръчително е също и изследването на анти 21-ОН антитела за определяне на риска за поява на хипокортицизъм, но интервалите за провеждане на подобно изследване засега не са определени[23].  
 
Освен проследяването на имунологичните показатели е препоръчително периодично да се провеждат и хормонални изследвания и тестове за оценка на функционалните резерви на жлезите с вътрешна секреция. Така например е удачно ежегодно изследване на АКТХ, кортизол и провеждане на кортизолов тест при пациенти с повишени нива на антителата срещу 21-хидроксилазата. Това би подпомогнало поставянето на диагнозата преди изявата на адисонова криза[24].  
 
Необходимо е болните да бъдат информирани и насочено да следят за поява на симптоми, свързани с друга ендокринопатия.  
 
Лечение  
В момента лечението на АПС се определя от клинично изявените компоненти. В повечето случаи то е заместително, като ранната диагностика е от голямо значение за правилното му провеждане. Важна група болни са тези, при които се подозира наличие на БА при диагностициран хипотиреоидизъм. В такъв случай заместителното лечение с кортикостероди винаги предшества приложението на Л-тироксин. При скорошно диагностициран хипокортицизъм, умерено повишени нива на анти-пероксидазни антитела и нисък ТСХ, последният може спонтанно да се нормализира след заместването на кортикостеродния дефицит[23].  
 
Новите насоки в лечението на АПС се свързват с лечение на подлежащото нарушение на имунната толерантност и превенцията на развитие на заболяването. Докато при цьолиакията обаче е достатъчно като терапевтична мярка да се отстрани глиадинът от диетата, при захарния диабет тип 1, въпреки че е възможно да се предскаже развитието на заболяване, към настоящия момент превантивното лечение е без успех[23].  
 
В последното десетилетие се натрупаха много нови данни, касаещи патогенезата на автоимунните заболявания. Изясни се, че в основата на патогенезата им е нарушеният баланс между ефекторните и регулаторните Т-лимфоцити, а алелите на HLA-системата определят кои ще са таргетните ограни на имунологичния конфликт. Основните цели на изследователите са разкриването на пътища за възстановяване на имунния толеранс, а на клиницистите е разпознаването на синдромите и ранното поставяне на диагнозата на съпътстващите заболявания.     
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Addison T. 1855 on the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules. In a collection of the published writing of the late Thomas Addison, M.D., physician to Guy’s Hospital. London: New Sydenham Society 1868. Reprinted in Medical Classics 1937; 2: 244-93.  
2.   Лозанов Б. Ендокринология. 2001; 789.  
3.   Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In: Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. Pinchera A, Doniach D, Fenzi GF, Baschieri L. (Eds). Academic Press, New York, 1980: 357-65.  
4.   Betterle C., R. Zanchetta. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Bio Medica 2003;74;9-33.  
5.   Kamradt T, Mitchinson NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344: 655-64.  
6.   Tadmor B, Putterman C,Naparstek Y. Embryonal germ-layer antigens: target for autoimmunity. Lancet 1992; 339: 975-8.  
7.   Whitaker J, Landing BH, Esselborn VM, Williams RR. The syndrome of familial juvenile hypoadrenocorticism, hypoparathyroidism and superficial moniliasis. J Endocrinol 1956; 16: 1374-87.  
8.   Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasisectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 1990; 322: 1829-36.  
9.   Barker J., Polyendocrine Autoimmunity. Current Diabetes Reports 2005; 5:84-90.  
10.   Aaltonen J, Bjorses P, Sankuijl L, et al.: An autosomal locus causing autoimmune disease: autoimmune polyglandular disease type I assigned to chromosome 21. Nat Genet 1994, 8:83–87.  
11.   Venanzi ES, Benoist C, Mathis D: Good riddance: thymocyte clonal deletion prevents autoimmunity. Curr Opin Immunol 2004, 16:197–202.  
12.   Betterle C, Caretto A, Zeviani M, Pedini B, Salviati G. Demonstration and characterization of anti-human mitochondriaautoantibodies in idiopathic hypoparathyroidism and in other conditions. Clin Exp Immunol 1985; 62: 353-60.  
13.   Gavalas N., E.H. Kemp, K.E.J. Krohn, E.M. Brown, P.F. Brown, A.P. Weetman. The Calcium-Sensing Receptor Is a Target of Antibodies in Patients with Autoimmune Polyendocrine Syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(6):2107-2114  
14.   Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune Adrenal Insufficiency and Autoimmune Polyendocrine Syndromes: Autoantibodies, Autoantigens, and their Applicability in Diagnosis and Disease Prediction. Endocrine Rev 2002; 23: 327-64.  
15.   Perheentupa J: APS-I/APECED: the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 2002, 31:295–320.  
16.   Neufeld M, MacLaren NK, Blizzard RM.Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine 1981; 60: 355-62.  
17.   Betterle C, Volpato M, Greggio AN, Presotto F. Type 2 polyglandular autoimmune disease. J Ped Endocrinol Metab 1996; 9: 113-23.  
18.   Myhre AG, Undlien DE, Lovas K, Uhlving S, Nedrobo BG, Fougner KJ, Trovik T, Sorhein JI, Husebye ES. Autoimmune Adrenocortical Failure in Norway Autoantibodies and Human Leukocyte Antigen Class II Associations Related to Clinical Features. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 618-23.  
19.   Miki K., Takamatsu J., Isaji H., Kitazawa A., Nakata K.: Idiopatic hypoparathyroidism associated with Graves disease. Horumon To Rinsho 1983; 31:1103-1106.  
20.   Каменова В., В. Иванов, Клиничен случай на пациент с идиопатичен хипопаратиреоидизъм и тиреотоксикоза. Мединфо 2008.  
21.   Yu L, Brewer KW, Gates S, et al.: DRB1*04 and DQ alleles: expression of 21-hydroyxlase autoantibodies and risk of progression to Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84:328–335.  
22.   Hue S, Monteiro RC, Berrih-Aknin S, Caillat-Zucma S: Potential role of NKG2D/MHC class I-related chain A interaction in intrathymic maturation of single-positive CD8 T cells. J Immunol 2003, 171:1909–1917.  
23.   Eisenbarth G., Gottlieb A. Autoimmune poyendocrine syndromes. N Eng J Med 350;20:2068-79.  
24.   Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 2003;348:727-34.