Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2009

Хиперандрогенни състояния при жени

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Мария Орбецова



Хиперандрогенизмът е едно от най-честите ендокринни нарушения при жени в репродуктивна възраст. Излишъкът на андрогени може да се дължи на повишена продукция от яйчниците, надбъбречните жлези или на периферна конверсия от андрогенни прекурсори. Клиничните симптоми, които засягат пило-себацейната единица включват хирзутизъм, акне и алопеция, а тези, които се отнасят до репродуктивната система, са овулаторна дисфункция и стерилитет. Хиперандрогенизмът може да доведе до сериозни метаболитни и сърдечно-съдови нарушения[1,2]. Обикновено пациентките с хиперандрогенизъм търсят лекарска помощ по повод на козметичните проблеми, както и на менструалните и репродуктивни нарушения, без да са наясно със скритата опасност, която носят метаболитните нарушения и сърдечно-съдовите рискови фактори.  
 
Симптоми на хиперандрогенизъм  
Хирзутизъм
 
Хирзутизмът се дефинира като ексцесивно терминално окосмяване от мъжки тип (т.е. върху андроген зависими зони) при жени. Наличието на терминално окосмяване по лицето (брада, бакенбарди, мустаци), долната част на гърба, стерналната линия, корема, рамената, хълбоците и вътрешната страна на бедрата, се счита за патологично. Количеството, разпределението и прогресията на окосмяването при жените зависи не само от хормоналните въздействия, но и от расови, фамилни и генетични особености. Хирзутизмът трябва да се разграничава от хипертрихозата – повишено генерализирано окосмяване по тялото в места, независими от действието на андрогените. Растежът на полово обусловеното окосмяване зависи от наличието на андрогени и чувствителността на космените фоликули към техните концентрации. Чувствителността към андрогените се определя отчасти от локалния им метаболизъм, по-специално от конверсията на тестостерон в дихидротестостерон с помощта на ензима 5α-редуктаза и последващото свързване с андрогенния рецептор. Някои жени развиват хирзутизъм без хиперандрогенемия („идиопатичен хирзутизъм”), в същото време доста жени получават само незначително по степен окосмяване при увеличение на плазмените андрогени 2 или повече пъти или пък показват алтернативен отговор на пило-себацейната едниница, напр. акне, себорея или алопеция. Поради индивидуалната чувствителност на космените фоликули няма корелация между нивата на андрогените и степента на хирзутизма.  
 
Акне  
Акнето възниква при повишено образуване на мастен секрет от пилосебацейната структурна единица под действието на андрогените. По-късно се появява запушване на мастните пори отчасти поради абнормно слепване на кератин. Допълнително може да се насложи бактериална инфекция, която химически променя мастните киселини в себума до по-дразнещи производни. Себорея възниква бързо след повишаване нивата на андрогените, ето защо последващото акне може да бъде първата кожна проява на хиперандрогенизъм и да се появи в по-ранна възраст в сравнение с хирзутизма[3].  
 
Алопеция  
Алопецията като термин означава загуба на коса от скалпа. Андроген-зависимата алопеция е с характерно разпределение, което само по себе си е достатъчно за поставяне на диагнозата, тъй като тя никога не засяга други зони освен скалпа. Най-чувствителната зона е темето, където по принцип косата е най-тънка, последвана от венечната област на главата. DHEA и дихидротестостеронът скъсяват анагенната фаза на растежа на космения фоликул и намаляват диаметъра му. Резултатът е намаляване на терминалните фоликули и увеличаване на недетерминираните и велус фоликулите, което е в основата на андрогенната алопеция[3].  
 
Овулаторна дисфункция  
Жените с хиперандрогенемия имат различни по степен овулаторни нарушения, често водещи до стерилитет. Овулаторните аномалии се проявяват клинично като олигоменорея, аменорея, менорагия, метрорагия, тазови болки, предменструален синдром[3,4]. Обичайно жените с овулаторни нарушения, вследствие хиперандрогенемия, имат нормално настъпващо или закъсняващо менархе, често следвано от нередовен менструален цикъл и епизоди на аменорея. Допълнителни фактори, които могат неблагоприятно да повлияят овулаторната функция са затлъстяване, нарушения на храненето (анорексия, булимия), хиперпролактинемия, хипоталамична дисфункция, психотропни медикаменти[2].  
 
Метаболитни и сърдечно-съдови нарушения  
Много често клиничните и биохимични прояви на хиперандрогенизма при жените са предвестници на метаболитни нарушения и сериозни последици за здравето. Връзката между най-честото хиперандрогенно състояние - синдромът на поликистозни яйчници (PCOS) и наличието на инсулинова резистентност, въглехидратни нарушения, дислипидемия е доказана[5,6]. Хипертонията може да се свърже както с хиперинсулинемията, така и с хиперандрогенемията[7]. В допълнение към дислипидемията, хормоналните разстройства и затлъстяването, всяко от които допринася за развитие на съдови заболявания, инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията лежат в основата на нарушена коагулация и фибринолиза и свързаните с тях неблагоприятни промени вътре в съдовата стена. Вече е общоприет факт, че жените с PCOS имат повишен риск от сърдечно-съдови заболявания в сравнение със съответните им по възраст здрави жени[8-11].  
 
Най-чести хиперандрогенни състояния  
PCOS
 
Понастоящем се приема, че PCOS е едно от най-честите ендокринни заболявания, обхващащо 5-14% от жените в репродуктивна възраст, като са налице изразени етнически и расови различия[12]. Честотата на синдрома сред жените с хирзутизъм е 65-85%. Етиологията на PCOS е все още неизяснена, налице е силна фамилна асоциация. Заболяването е мултифакторно с аномалии на овариалната и адреналната стероидогенеза, на хипоталамо-хипофизо-овариалния контрол и на инсулиновото действие. Около 50-60% от засегнатите жени са със затлъстяване. Симптоми на вирилизация и маскулинизация са редки.  
 
Според критериите на ESHRE (Европейско Дружество за Репродукция и Ембриология на Човека) и ASRM (Американско Дружество по Репродуктивна Медицина) – Ротердам, 2003 г. за поставяне на диагноза PCOS са необходими най-малко два от трите основни елемента – хиперандрогенизъм, който може да е проявен и само клинично, хронична ановулация и ултразвуково диагностицирани поликистозни яйчници[13] (Табл. 1).  
 
Табл. 1.  

Наличие на най-малко два от следните критерии

Хиперандрогенизъм – биологичен и/или клиничен

Хронична ановулация

Поликистозни яйчници

 
 
Ултразвуковото изследване на яйчниците е задължително както за морфологична диагноза на поликистозата, така и в диференциално-диагностичен план за откриване на съпътстващи заболявания (Табл. 2).  
 
Табл. 2.  

Наличие на най-малко два от следните критерии

Хиперандрогенизъм – биологичен и/или клиничен

Хронична ановулация

Поликистозни яйчници

 
Установяването на клиничен хиперандрогенизъм включва внимателна оценка на външните полови белези, антропометричните характеристики, кожните промени и окосмяването. За доказване на повишена андрогенна секреция и/или бионаличност се изследват основно тестостерон - при възможност свободен тестостерон и/или SHBG за изчисляване на свободния андрогенен индекс [Т (nmol/l) x 100/SHBG (nmol/l)] и андростендион. Измерването на 17-ОН прогестерон (базално и/или в хода на тест с АСТН) е задължително изследване за изключване на вродена надбъбречно-корова хиперплазия. DHEAS е желателно изследване, тъй като се счита за маркер на повишена надбъбречнокорова андрогенна продукция, с което може да се установи смесен характер на хиперандрогенемията и това да окаже влияние на избора на терапевтични средства.  
 
Наличието на хронична ановулация се установява според анамнестичните и клинични данни за нередовен менструален цикъл, чрез фоликулометрия, овулаторни тестове, изследване на прогестерон и измерване на базалната температура.  
 
Нивата на LH, FSH и тяхното съотношение вече не се поставят като критерии за диагноза, тъй като нормалните им стойности не изключват наличието на синдрома. Тяхното измерване, паралелно с това на естрадиола е помощно, защото може от една страна да подкрепи диагнозата, а от друга - да изключи хипоталамично заболяване с третичен хипогонадизъм (ниски гонадотропини и LH:FSH, естрадиол и тестостерон) и макар и по-рядък, първичен хипергонадотропен хипогонадизъм. Изследването на жена с олиго-аменорея без преценка на гонадотропните хормони и естрадиола е непълно. Необходимо е изследване и на пролактин за изключване на хиперпролактинемичен хипогонадизъм (при органична лезия). По отношение изясняване на метаболитни нарушения е необходимо: измерване на BMI и обиколка на талията, респ. съотношение Т/Х; скрининг за въглехидратни нарушения с провеждане на стандартен оГТТ; изследване на базален инсулин и изчисляване на НОМА-индекс, по-възможност инсулин в хода на оГТТ (особено при жени с нормално тегло и нормална изходна инсулинемия); липидни показатели: общ холестерол, HDL-холестерол, триглицериди; пикочна киселина. Желателно е и изследване на С-реактивен протеин като маркер на повишен сърдечно-съдов риск[3,14].  
 
Хипертекоза  
Хипертекозата се характеризира с наличие на гнезда от лутеинизирани тека-клетки, разпръснати неравномерно в овариалната строма. Нивото на LH и FSH най-често е нормално, нивото на тестостерона е значително повишено. Стойностите на адреналните андрогени обикновено са нормални. Клиничната изява е доминирана от прогресиращ хирзутизъм и вирилизация, които се развиват по-късно и са по-силно изразени в сравнение с тези при PCOS. Налице е персистираща ановулация и изразена инсулинова резистентност, корелираща със степента на хипертекоза, както и по-слаб отговор на стимулация с кломифен цитрат. Повишената андрогенна продукция при хипертекозата е свързана и с повишена периферна конверсия на андростендиона в естрон, което в комбинация с персистираща ановулация и изразена инсулинова резистентност предполага повишен риск от ендометриален карцином. Понякога клиничната изява на хипертекозата може да бъде много късна. При ултразвуково изследване се установяват двустранно уголемени яйчници, липса или малък брой фоликули, разположени периферно в субкапсуларната зона, силно повишена плътност на стромата. Независимо от съществуващите разлики между хипертекозата и PCOS обикновено диагнозата се поставя хистологично[3].  
 
Андроген-продуциращи овариални тумори  
Андроген-продуциращите овариални тумори (АПОТ) се срещат при 1/300 до 1/1000 от хиперандрогенните жени. Най-често срещаният андроген-продуциращ овариален тумор е Сертоли-Лайдиговият (0.2–0.5% от всички овариални неоплазми). Среща се главно при жени на възраст от 20 до 40 г. Произвежда тестостерон и андростендион, рядко при доминиране на Сертолиевите клетки – естрогени. Хилусноклетъчният тумор се среща най-често в постменопаузата, обикновено е с малък малигнен потенциал. Липоидноклетъчните тумори се срещат предимно в пременопаузата. Имат по-голям малигнен потенциал в сравнение с останалите АПОТ. При около 75% от липоидноклетъчните тумори се наблюдава вирилизация. Гранулозо-текаклетъчните тумори обикновено произвеждат естрогени и сравнително рядко при тях се установява андрогенна продукция[3,15,16].  
 
Клиничната изява на АПОТ се свързва с бърза и силно изразена дефеминизация и последваща вирилизация. Най-ранната клинична изява са менструалните нарушения по типа на олигоаменорея. По-късно се появяват инволутивни промени в млечните жлези и атрофия на гениталиите. Първите признаци на вирилизацията са свързани с появата на хирзутизъм, акне и себорея. По-късно се появяват клиторомегалия и промени в гласа и телосложението. От параклиниката най-типични са високите стойности на тестостерон - при стойности 2.5 пъти над нормата, задължително трябва да се изключи наличието на андроген-продуциращ тумор[3,15-18].  
 
Вродена надбъбречнокорова хиперплазия (ВНКХ) – форми с късно начало  
ВНКХ се дължи на вродени ензимни дефекти в стероидогенезата, които се унаследяват по автозомно рецесивен път. Вследствие на тези нарушения крайните продукти на стероидната синтеза (главно кортизол) се образуват в недостатъчно количество. По-ниският кортизол по пътя на отрицателната обратна връзка стимулира АCTH и CRF, което води до хиперплазия и повишена секреторна активност на надбъбречната кора. Класическите форми на ВНКХ са свързани с тежък ензимен дефицит и се изявяват още при раждането. Те рядко влизат в диференциално диагностичния план при PCOS, тъй като симптоматиката им е специфична и обикновено диагнозата се поставя в по-ранна възраст. При некласическите, късни форми на ВНКХ ензимният дефицит е по-лек и заболяването се изявява обикновено по-късно, като не винаги е налице хиперплазия на надбъбречните жлези[19].  
 
Некласическата ВНКХ с 21-хидроксилазен дефицит се проявява при жени около пубертета и може да се изяви само с наличие на акне, себорея, хирзутизъм, поликистозни яйчници. Често са налице ановулаторни цикли и инфертилитет. Тези леки форми достигат от 1:1000 до 1:100 души население. Честотата на заболяването при жени с хирзутизъм и/или други кожни промени широко варира според различните проучвания – от 1.1-2% до 30-37%. По-високата честота се открива при популации със сигнификантно повишена честота на кръвнородствени бракове[20].  
 
Диагностичен маркер на дефекта са нивата на 17α-хидроксипрогестерон в ранна и средна фоликулинова фаза (с развитие на corpus luteum продукцията му се покачва, паралелно на тази на прогестерона). Горните граници на нормата са 2–3.3 ng/ml (6.0-10.0 nmol/l), като те не винаги са предиктивни за отговора към стимулация и за поставяне на коректна диагноза. Понастоящем общоприет и единствен диагностичен критерий за КНКХ(CYP21A2) при жени са пикови нива на 17ОН-прогестерон (във фоликулиновата фаза) на 30-та или 60-та мин. след стимулация с бързодействащ АСТН над 10-12 ng/ml (30-36.3 nmol/l) или поне 3 пъти над горна граница на нормата. Базалният тестостерон е леко до умерено повишен и не се различава от този при жени с PCOS. Въпреки че циркулиращият 4-андростендион е обикновено по-висок в сравнение с PCOS, припокриването на нивата му при двете заболявания е прекалено голямо, за да бъде използван като диагностичен маркер.  
 
Андроген-продуциращи надбъбречнокорови тумори  
Надбъбречнокоровите тумори – доброкачествени и злокачествени, произвеждащи само андрогени са редки, но навременното им диагностициране е от изключителна важност, защото изискват бърза оперативна намеса. Обикновено доброкачествените аденоми възникват в по-ранна, дори детска възраст, и са по-редки от карциномите. Вирилизиращите карциноми могат да се срещнат във всяка възраст и са най-честите вирилизиращи надбъбречнокорови тумори. Те обикновено са по-големи - над 6 cm.  
 
Ако вирилизиращите тумори се развият преди пубертета, може да настъпи ускоряване на растежа и по-ранно затваряне на епифизарните фуги с по-нисък краен ръст. Не се развиват вторичните полови белези, менархе може да не настъпи или (при вече настъпило) менструалният цикъл да стане нередовен. Хирзутизмът при надбъбречнокоровите тумори обикновено обхваща повече зони по тялото, появява се внезапно и прогресира бързо, често се съпътства от акне и себорея, както и от андроген-зависима алопеция. Постепенно настъпва преразпределение на подкожната мастна тъкан от андроиден тип, хипертрофия на гръдната мускулатура, задебеляване на гласа, клиторомегалия. Сумарно са налице белези на вирилизация и дефеминизация, които се задълбочават относително бързо.  
 
17-кетостероидите в урината са силно повишени, докато екскрецията на кортизола и 17ОН-кортикостероидите обикновено е нормална. DHEAS е основният секретиран андроген, но понякога се произвеждат и големи количества андростендион и тестостерон. 17-кетостероидите и DHEAS поради автономната си продукция не се потискат от супресионен тест с Дексаметазон на 6 часа по 0.5 mg в продължение на 2 дни (малък блокаж). Диагнозата се поставя чрез визуализиращи методи на надбъбречните жлези – КТ и ЯМР. Ехографски могат да се верифицират само големи тумори, обикновено карциномите[3,21].  
 
Идиопатичен хирзутизъм  
Честотата му варира от 5% до 15% при изразени етнически различия. Точната причина за идиопатичния хирзутизъм не е изяснена. При засегнатите жени се установява по-голяма скорост на продукция на андрогените. Нивата на общия тестостерон са нормални, но може да се открие повишено съотношение между свободната и общата му фракция. Налице е засилена конверсия на тестостерона и други метаболити в дихидротестостерон поради повишена активност на 5α-редуктазата в космените фоликули. Поради това високата концентрация на периферния метаболит на дихидротестостерона - 3α андростандиол глюкуронид се счита за маркер на идиопатичния хирзутизъм и корелира със степента му.  
 
Идиопатичният хирзутизъм често е асоцииран с фамилна обремененост от повишено окосмяване при родственици както от женски, така и от мъжки пол и се появява в по-късното юношество, преди 20-та година. Хирзутизмът обикновено е лек до умерен,може да се съчетае с акне по подобие на PCOS. Менструалните цикли са редовни и протичат с овулация. Яйчниците са с нормална характеристика[3,22,23].  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Azziz R. Differential diagnosis and evaluation of Hyperandrogenism. In Handbook of Diagnostic Endocrinology, ed. J.E.Hall,.L.K.Nieman, Humanа Press Inc. Totowa, NJ, 2006; pp.323-330.  
2.   American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Hyperandrogenic Disorders. Endocrine Practice, 2001; 7(2); 120-134.  
3.   Г.Коларов, М.Орбецова. Поликистозен овариален синдром. Издател ИК „Вяра” 2004; стр.232.  
4.   Steinberger E, Smith KD, Tcholakian RK, Rodriguez-Rigau LJ. Testosterone levels in female partners of infertile couples: relationship between androgen levels in the woman, the male factor, and the incidence of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1979;133: 133-138.  
5.   Wild RA. Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androgen excess. Am J Med. 1995; 98 (1A): 27S-32S.  
6.   Dunaif A. Hyperandrogenic anovulation (PCOS): a unique disorder of insulin action аssociated with an increased risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med.1995; 98 (1A): 33S-39S.  
7.   Ayala C, Steinberger E, Sweeney A, et al. The relationship of serum androgens and ovulatory status to blood pressure in reproductive-age women. Am J Hypertens. 1999;12(8 Pt 1):772-777.  
8.   Amowitz LL, BE Sobel. Cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1999; 28: 439-458.  
9.   Dahlgren E, PO Janson, JS Johansson, et al. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated from a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992a; 71: 599-604.  
10.   Dahlgren E, S Johansson, G Linstedt, et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril 1992b; 57(3): 505-513.  
11.   Talbott E, D Guzick, A Clerici, et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arteriosclerosis, Thrombosis, Vascular Biology 1995; 15: 7.  
12.   Solomon CG. The epidemiology of polycystic ovary syndrome. Prevalence and associated disease risks. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28 (2): 247-263.  
13.   Rotterdam ESHRE-ASRM Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2004; 19: 41-47.  
14.   Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800.  
15.   Lobo RA. Androgen excess: differential diagnosis. In: Management of common problems in obstetricsand gynaecology. Eds. Mishell DRJr, PF Brenner, Blackwell scientific publications, Boston 1994; 619-625.  
16.   Marcondes JA, M Nery, BB Mendonca, et al. A virilizing Leydig cell tumor of the ovary associated with stromal hyperplasia under gonadotropin control. J Endocrinol Invest 1997; 20 (11): 685-689.  
17.   Miras-Mirakian P, M Pugeat, M Roberts, et al. Androgen suppressive effect of GnRH agonist in ovarian hyperthecosis and virilizing tumours. Clin Endocrinol 1994; 41: 571-576.  
18.   Fleckenstein G, B Sattler, B Hinney, et al. Androblastoma of the ovary: clinical, diagnostic and histopathologic features. Oncologie 2001; 24 (3): 286-291.  
19.   Каменов З, М Орбецова, В Христов, М Андреева. Късни форми на вродена надбъбречно-корова хиперплазия – същност, диагноза, лечение. Ендокринология 1998; 3: 26-38.  
20.   Dewailly D, MC Vantyghem-Haudiquet, C Sainsard, et al. Clinical and biological phenotypes in late-onset 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 418-423.  
21.   Vasiloff J, EW Chideckel, CB Boyd, et al. Testosterone-secreting virilizing adrenal adenoma containing crystalloid characteristic of Leydig cells. Am J Med 1985; 79: 772-776.  
22.   Morhan C, MC Tapia, E Hernhandez, et al. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res 1994; 25(3): 311-314.  
23.   Diamanti-Kandarakis E, CR Kouli, AT Bergiele, et al. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4006-4011.