Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2009

Лечение на АХ с фиксирани комбинации: значение на комбинацията АСЕ-инхибитор и тиазиден диуретик

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Елина Трендафилова, дм



Артериалната хипертония (АХ) е водещ социален и медицински проблем в развитите страни и нейната честота се увеличава в последните години. През 2000 г. 26.4% от възрастното население е с АХ, като се предвижда през 2025 г. болните с АХ да са 29.2%, т.е. увеличение с близо 60%[10], успоредно с това се увеличава и делът на възрастните хора с АХ.  
 
Съществува ясна корелация между АХ и сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Мета-анализ върху големи проучвания с различни антихипертензивни медикаменти показа, че рискът от сърдечно-съдови усложения и смърт започва при артериалното налягане (АН) 115/75 и за всяко увеличаване на систолното АН с 20 mmHg се удвоява[11]. Намаляването на АН само по себе си води до сигнификантна редукция на риска от сърдечно-съдови усложнения, независимо от вида на антихипертензивната терапия. Някои групи медикаменти имат и специфични протективни ефекти – напр. калциевите антагонисти по отношение на мозъчен инсулт и АСЕ-инхибиторите по отношение на ИБС[11]. Лечението на АХ не само намалява сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост, но и забавя прогресията на хипертонията – само 0.7% от болните с активна терапия са преминали в по-тежка степен на АХ срещу 11.2% от болните с плацебо, активната терапия е довела до редукция на релативния риск от ЛК хипертрофия и сърдечна недостатъчност съответно с 35% и 52%[13].  
 
Лечението на АХ винаги включва подходящи мерки за промяна в стила на живот – диета, дозирана физическа активност, нормализиране на телесното тегло, спиране на пушенето, но в повечето случаи към тези мерки се налага да се добави и медикаментозна терапия. Европейските препоръки за лечение на АХ от 2007 година[12] и JNC 7[3] наблягат на необходимостта от навременна и индивидуална терапия за достигане на определените прицелни нива. При болните трябва да бъдат оценени не само тежестта на АХ, но и индивидуалният сърдечно-съдов риск, от което зависят прицелните стойности на АН. Терапията трябва да бъде индвидуализирана според тежестта на АХ, рисковия профил на пациента, съпътстващите заболявания и състояния, наличието на увреждания на таргетни органи и опита от предшестващата терапия[3,12]. Болните с висок сърдечно-съдов риск - с ИБС, с ИБС-еквивалент, захарен диабет и с бъбречна недостатъчност имат по-висок риск от сърдечно-съдови усложнения и съответно по-ниски прицелни нива на АН. Тези по-ниски прицелни нива се постигат трудно с монотерапия и изискват комбинирана терапия. Комбинирана антихипертензивна терапия се препоръчва и като начално лечение при АХ ІІ и ІІІ степен[3,12]. В редица проучвания се доказа, че монотерапията е неефективна за постигане на прицелните нива на АН в над 90% от болните. Например в проучването ASCOT–BPLA, 9 от 10 болни са постигнали стойности на АН под 140/90 с комбинация на две или повече лекарства[6].  
 
Предимствата на комбинираната терапия са, че могат да се използват две или повече лекарства в по-ниски дози и да се постигне по-рано и по-изразена редукция на АН с по-малко странични ефекти в сравнение с максимална доза монотерапия. Комбинирането на медикаменти и особено фиксирните комбинации в ниски дози повишават комплайънса на пациента към терапията, опростяват схемата на лечение, намаляват броя на приеманите таблетки, постигат ранна и значителна редукция на АН, имат по-добро съотношение полза/цена, дават по-голяма сигурност в точния прием на медикаментите.  
 
Принципите на комбиниране на антихипертензивните медикаменти са известни:  
-   Комбинират се лекарства с различни и комплементарни механизми на действие;  
-   Адитивен антихипертензивен ефект - има доказателства, че комбинацията от два медикамента има по-силен антихипертензивен ефект от монотерапията, с който и да е от двата медикамента поотделно;  
-   Комбинацията да има добра поносимост, така че да се минимизират и неутрализират страничните ефекти на отделните компоненти.  
 
АСЕ-инхибитор и тиазиден диуретик е класическа, добре позната и логична комбинация. Някои автори препоръчват винаги в комбинираната терапия да присъства и тизиден диуретик[3]. Доказателствата за тези препоръки идват от голямото проучване ALLHAT[15], което въпреки множеството критики доведе до ренесанс на диуретиците в съвременната антихипертензиология. АСЕ-инхибиторите редуцират АН главно чрез намаляване продукцията на ангиотензин ІІ, чрез намаляване на освобождаването на алдостерон, чрез намалено разграждане на брадикинин и чрез централно потискане на симпатикусовата активност. Добавянето на АСЕ-инхибитор към диуретика увеличава натриурезата, като същевременно се намалява повишената от диуретика активност на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, намалява се калиурезата и се атенюират неблагоприятните метаболитни ефекти на диуретиците върху липидите и глюкозата[4].  
 
Комбинирането на рамиприл – мощен АСЕ-инхибитор с изразен тъканен афинитет, с тиазидни диуретици в ниски дози е проучено от Juergen Scholze и сътр. върху 534 болни с лека и умерена АХ[14], като са сравнявани дози от 2.5, 5 и 10 mg рамиприл с 12.5 и 25 mg хидрохлоротиазид (ХХТ), поотделно и в комбинации. Основна цел на това проучване е била определянето на оптималните дози на ramipril и ХХТ, когато се прилагат комбинирано и еднократно дневно за лечение на АХ. Комбинираната терапия във всичките й варианти е показала по-мощен антихипертензивен ефект от съответните дози монотерапия, като най-изразен е бил той при комбинацията рамиприл 5 mg с ХХТ 25 mg (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. Редукция на артериалното налягане (измерено в легнало положение) при пациенти, приемащи ramipril 5 mg и комбинация от ramipril 5 mg /HCT 25 mg  
 
Сигнификантна хипокалиемия е наблюдавана само в групата с монотерапия с 25 mg ХХТ, но не и в различните групи с комбинирана терапия, включително в тази с висока доза ХХТ (Фиг. 2). Добавянето на рамиприл намалява хиперурикемичния ефект на ХХТ.  
 
 
Фиг. 2. Наблюдавани средни промени в серумния калий (mmol/L) за периода на проучването при всяка от 12-те терапевтичните групи  
 
В това проучване комбинацията на ниски дози рамиприл 2.5 mg с 12.5 mg ХХТ показва значим антихипертензивен ефект с най-ниска честота на страничните ефекти. Това довежда до самостоятелно изследване на тази фиксирана комбинация (рамиприл 2.5 mg/ХХТ 12.5 mg) от Genthon & the ATHES study group[7]. Основна цел е сравнението на ефикасността и безопасността между фиксирана нискодозова комбинация ramipril и ХХТ (2.5/12.5 mg) и монотерапия с отделните й компоненти при 624 пациенти с лека/умерена АХ. След 4-седмичен плацебо въвеждащ период пациентите са рандомизирани да получават ramipril 2.5 mg (n=218) или ХХТ (n=220); или фиксирана нискодозова комбинация ramipril и ХХТ 2.5/12.5 mg (n=222) за период от 8 седмици. Комбинираната терапия води до по-изразена редукция на АН в сравнение с монотерапията, с който и да е от двата медикамента (Фиг. 3). Страничните ефекти са ниски във всички групи, като лабораторният анализ не показва сериозни отклонения (Фиг. 4).  
 
 
Фиг. 3. Средно понижение на артериалното налягане (измерено в легнало положение) при пациенти, приемащи ramipril 2.5 mg, HCT 12.5 mg и ramipril/HCT comb 2.5/12.5 mg  
 
     
 
Фиг. 4. Нежелани лекарствени реакции (дял в проценти), свързани с приема на ramipril 2.5 mg, HCT 12.5 mg и ramipril/HCT comb 2.5/12.5 mg  
 
Редица други проучвания потвърждават, че добавянето на АСЕ-инхибитор към тиазидния диуретик намалява страничните метаболитни ефекти на диуретика[5,9,16]. При 334 болни с диастолно АН между 95 и 114 mmHg сравнение на беназеприл в различни дози с ХХТ в различни дози и комбинирането между тях е показало по-изразен антихипертензивен ефект на комбинираната терапия при значително намаление на пациентите с хипокалиемия в сравнение с диуретичната монотерапия[5]. Ефектът на антихипертензивната терапия върху липидните параметри е изследван в мета-анализ на 474 проучвания с 86 различни антихипертензивни медикаменти при над 65 000 болни. Диуретиците във високи дози повишават общия холестерол и LDL-холсетерола, но ниските дози не влияят на LDL-холестерола. АСЕ-инхибиторите намаляват нивата на ТГ, като при диабетици редуцират и общия холестерол[9]. Комбинирането на АСЕ-инхибитор с ниска доза тиазиден диуретик е благоприятно по отношение на липидните параметри. Тази комбинация е доказала ефективността си във времето и не е загубила мястото си в съвременната терапия.  
 
Пациентите с висок риск от развитие на захарен диабет и тези с метаболитен синдром не са подходящи за лечение с тиазиден диуретик, без това да е абсолютно противопоказание, особено в комбинация с АСЕ-инхибитор[3,12].  
 
Предимствата на фиксираните комбинации с ниски дози са простотата на лечебната схема и намаленият брой приемани таблети, повишен комплайънс от страна на пациента, сигурност в дозирането на медикаментите, повишена ефективност на комбинацията, по-рано и по-често постигане на прицелни нива на АН[4], по-ниска цена на терапията. Недостатък е само невъзможността за промяна в дозировката на някоя от компонентите и този недостатък се избягва с наличието на различни търговски варианти на фиксирани комбинации.  
 
Ролята на комплайънса на пациента към терапията за постигане на прицелните нива на АН е изключително важна. В проучване върху повече от 10 000 болни с АХ и ИБС Ho и сътр. показва, че 87% от болните са с АН под 140/90, като липсата на сътрудничество от страна на пациента и тежестта на АХ са независими предиктори за недостигане на прицелните нива[8]. В този анализ 67% от болните с непостигнат контрол на АН не вземат предписаните им медикаменти – от тях 1/3 по собствено желания, 1/3 поради липса на ефект. Следователно оптимизирането на антихипертензивната терапия с подходящи фиксирани комбинации на ниски дози може да подобри контрола на АХ и да увеличи сътрудничеството на пациентите. Все още обаче много от лекарите не назначават комбинирана терапия, когато това е необходимо[1,2]. Според епидемиологично проучване, проведено в България през 2003 г. сред 1326 лекари и анализиращо лечението на 203 690 болни с АХ (в 47% са налице увреждания на таргетни органи), се показа ниска честота на предписване на комбинирана терапия, като най-често използваната е АСЕ-инхибитор/диуретик – само в 38% от пациентите.  
 
В заключение: комбинираната антихипертензивна терапия води до по-бързо и по-изразено намаляване на АН, по-голяма честота на постигане на прицелните нива на АН, до сигнификантна редукция на сърдечно-съдовия риск, като при това подходящото комбиниране на медикаментите намалява или атенюира страничните им ефекти.  
Комбинацията АСЕ-инхибитор/тиазиден диуретик е мощна, логична и с доказана ефективност и безопасност.  
     
   КНИГОПИС:
 
1.   Bakris G., et al. Achieving blood pressure goals globally: five core actions for health-care professionals. Aworldwide call to action. J Hum Hypertens 2008; 22: 63–70.  
2.   Bramlage P. Clinical practice and recent recommendations in hypertension management—reporting a gap in a global survey of 1259 primary care physicians in 17 countries. Curr Med Res Opin 2007; 23(4): 783–791.  
3.   Chobanian A. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252.  
4.   Chrysan S. Fixed Low-Dose Drug Combination for the Treatment of Hypertension. Arch Fam Med 1998; 2: 370-376.  
5.   Chrysant S. et al. Effects of benazepril and hydrochlorothiazide, given alone and in low- and high-dose combinations, on blood pressure in patients with hypertension. Arch Fam Med. 1996;5:17-24.  
6.   Dahlof B. et al. ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding benzoflumethazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm. (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.  
7.   Genthon R. and the ATHES study group. Study of the efficacy and safety of the combination ramipril 2.5 mg and hydrochlorothiazide 12.5 mg in patients with mild-to-moderate hypertension. Int J Clin Pharm Res. 1994; 1: 1-9.  
8.   Ho P. et al. Importance of Therapy Intensification and Medication Nonadherence for Blood Pressure Control in Patients With Coronary Disease. Arch Int Med 2008; 168: 271-276.  
9.   Kasiske B. et al. Effects of antihypertensive therapy on serum lipids. Ann Intern Med. 1995;122:133-141.  
10.   Kerney P. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-223.  
11.   Lewington S., et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913.  
12.   Mancia G., et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension (ESH) and of the European society of cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25 :1105-1187.  
13.   Moser M., Hebert PR. Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1214–1218.  
14.   Scolze J. et al. Short report: Ramipril and hydrochlorothiazide combination in hypertension: a clinical trial of factorial design. j Hypertension 1993; 11: 217-222.  
15.   The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981-2997.  
16.   Weinberger M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors enhance the antihypertensive efficacy of diuretics and blunt or prevent adverse metabolic effects. J Cardiovasc Pharmacol. 1989; 13(suppl 3):1-4.