Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2009

Нестероидните противовъзпалителни лекарствени продукти в началото на ХХІ-ви век

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Румен Стоилов, д-р Мариана Иванова



Изминаха повече от 30 години, откакто колективът на Jone Vane разшифрова фундаменталния механизъм на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛП). Сега приемаме като аксиома, че НСПВЛП упражняват своя ефект чрез обратимо инхибиране на циклооксигеназа регулиранния простагландинов синтез.  
 
НСПВЛП са най-често употребяваните в ревматологичната практика и на трето място от всички прескрибции в света. Ежедневно ги ползват повече от 30 млн. души по света. Десет процента от общата популация в повечето европейски страни приема неселективни НСПВЛП, а при възрастните лица този процент достига 25%.  
 
С този вид лекарствени продукти се постига симптоматично повлияване на ставната болка, на сковаността и отока, както и на функционалния капацитет на опорно-двигателния апарат, т.е. постига се значително клинично подобрение на болните.  
 
Независимо, че НСПВЛП, са изключително полезни за потискане на възпалението и болката, употребата им често се съпътства от нежелани лекарствени реакции. По данни на Spanish System of Pharmacovigilance (SSPV) за периода 1983-1991 г. са направени 18 348 доклада за НЛР, като 8.8% са били предизвикани от НСПВЛП, които се нареждат на второ място след антибиотиците (15.1%). Най-често цитираните НСПВЛП са: диклофенак (364 доклада), пироксикам (282), индометацин (197), напроксен (155) и кетопрофен (137).  
 
Нежеланите въздействия на НСПВЛП върху гастро-интестиналния тракт (ГИТ) са сигнификантна причина за болестност и смъртност. Около 60% от пациентите на хронично лечение с НСПВЛП имат диспептични оплаквания: коремна болка, гадене, повръщане, парене зад гръдната кост, а 15-30% имат ендоскопски доказани гастродуоденални язви.  
 
Повечето клинично значими НЛР, свързани с употребата на НСПВЛП са усложнения на язвата – перфорация, обструкция или кървене. Клиничните проучвания показват, че около 1.5% от пациентите с РА и ОА, третирани с  
НСПВЛП получават ПОК. Сериозните гастро-интестинални усложнения вследствие употребата на НСПВЛП в редица случаи могат да имат летален изход (Фиг. 1).  
 
 
Фиг. 1. Смъртност, причинена от ГИ усложнения вследствие на НСПВЛ, спрямо някои други заболявания (САЩ)  
 
Лечението на сериозните нежелани лекарствени събития от страна на ГИТ е свързано със значителни икономически загуби. Тоталната цена на лечението на един пациент е от $1800 в Швейцария до $6500 в Холандия (Фиг. 2).  
 
 
Фиг. 2. Директна цена, асоциирана със сериозни стомашно-чревни нежелани събития (Chevat, C. et al Pharmacoeconomics, 2002, 19, (Suppl. 1, 17-32)  
 
Преди около десетина години беше направена огромна крачка по пътя на усъвършенстването на противовъзпалителната терапия. Колективът на Jone Vane доказа съществуването на две изоформи на СОХ – СОХ-1 и СОХ-2. Двата изоензима имат различна молекулна структура, различна функция и синтезът им се регулира от различни гени (Фиг. 3).  
 
 
 
Фиг. 3. Механизъм на действие на селективните СОХ-2 инхибитори  
Откриването на двете изоформи на СОХ имаше не само важно теоретично, но и огромно практическо значение. То даде възможност да бъдат разбрани механизмите на ефективност и токсичност на НСПВЛП, които са свързани с потискането на двата изоензима (Фиг. 4).  
 
 
 
Фиг. 4. Механизъм на действие на неселективните НСПВЛ  
 
 
СОХ-2 концепцията породи реални надежди за оптимизиране на баланса между терапевтичната ефективност и нежеланите лекарствени реакции на НСПВЛП. Тази концепция разкри възможности за създаване на нова генерация НСПВЛП, наречени селективни инхибитори на циклооксигеназа 2 (или коксиби). Те блокират индуцируемата СОХ-2 и щадят конститутивната СОХ-1.  
 
Редица проучвания показаха, че селективните СОХ-2 инхибитори имат обезболяващ и противовъзпалителен ефект, съпоставим с този на неселективните НСПВЛП, но в значително по-голяма степен щадят гастродуоденалната лигавица. В последно време беше установено, че някои представители на СОХ-2 инхибиторите при продължителна употреба водят до кардиоваскуларни усложнения. Това създаде предпоставки за разколебаване на положителното отношение към високоселективните СОХ-2.  
 
Допуска се, че СОХ-2 инхибицията води до нарастване на потенциалния риск от тромбоемболични сърдечно-съдови прояви, както е установено в проучването VIGOR. Предполагаемият механизъм за това се свързва с потискането на синтезата на съдовия простациклин (PgI2), без да се потиска синтезата на тромбоксан A2 (TXA2) от тромбоцитите. СОХ-2 инхибиторите не влияят на тромбоцитната агрегация.  
 
Засега можем да считаме, че клиничните данни, които предизвикаха изтеглянето на Vioxx (rofecoxib), са специфично свързани с него и не би следвало “по подразбиране” да бъдат отнесени и към останалите СОХ-2 селективни инхибитори. При около 1.4 милиона пациенти в САЩ, употребяващи СОХ-2 селективни и неселективни НСПВЛП е проучен рискът от остър миокарден инфаркт. Установено е, че при пациентите на celecoxib рискът от ОМИ е съизмерим с контролната група за разлика от лекуваните с rofecoxib 50 mg/дневно и някои други неселективни НСПВЛП (Фиг. 5).  
 
 
 
Фиг. 5. Риск от остър МИ, свързан с употреба на COX-2 селективни инхибитори и неселективни НСПВЛ (~1.4 милиона пациенти)  
 
Резултатите от проведените досега широко мащабни и контролирани клинични проучвания свидетелстват, че поставената основна задача пред СОХ-2 инхибиторите – по-малка гастро-интестинална токсичност, в значителна степен е изпълнена. В същото време те притежават ефективност, съпоставима с тази на неселективните НСПВЛП при лечението на острата и хроничната болка.  
 
Основните фактори, асоциирани с повишен риск от стомашно-чревни НЛР:  
- Висока доза или комбинация от НСПВЛП;  
- Възраст над 65 години;  
- Анамнестични данни за язвена болест в миналото;  
- Продължителна употреба на НСПВЛП;  
- Едновременно приложение и на други медикаменти (антикоагуланти, глюкокортикостероиди и др.);  
- Сериозни съпътстващи заболявания;  
- Други: наличие на инфекция с Helicobacter Pylori, тютюнопушене, злоупотреба с алкохол и др.  
 
Препоръки за прилагане на СОХ-2 инхибитори  
-   Необходимост от продължително лечение с НСПВЛП в максимални дози;  
-   Възраст над 65 години;  
-   Анамнеза за язва или кръвоизлив от ГИТ;  
-   Необходимост от лечение с антикоагуланти, КС и др.;  
-   Наличие на тежки съпътстващи заболявания;  
-   При повишен риск от НЛР на ГИТ към коксиба се добавя РРІ (инхибитор на протонната помпа).  
 
При проява на кървене от ГИТ:  
-   Незабавно спиране на НСПВЛП;  
-   Приложение на РРІ, мизопростол – ефективен, но много НЛР, Н2-блокерите са слабо ефективни (стомах – не);  
-   Лекарствената форма не намалява риска от кървене (свещички, ампули);  
-   Ерадикацията на Helicobacter Pylori преди започването на лечението с НСПВЛП намалява риска от кървене, ерадикация след изявата на язва или ерозии не повлиява възстановителния процес на стомашната лигавица.  
 
Профилактика  
-   При диспептични прояви и гастро-езофагеален рефлукс се препоръчат коксиби + РРІ или Н2-блокери;  
-   Ефективността на различните молекули РРІ (лансопразол, омепразол, пантопразол, рабипразол) или Н2-блокери (ранитидин, фамотидин, симетидин) е напълно съпоставима;  
-   Назначава се минималната ефективна доза на НСПВЛП;  
-   Приложението на ацетилсалицилова киселина в антиагрегантни дози увеличава риска от кървене с повече от 50%.  
 
Сърдечно-съдова система (ССС) и бъбреци  
Всички НСПВЛП (селективни и неселективни) потенциално могат да окажат негативно въздействие на ССС и бъбреците в 1-5% от пациентите. Рискът е особено висок при възрастните – непроявена сърдечна или бъбречна недостатъчност, АХ, придружаващи заболявания – ИБС, диабет, РА. Коксибите и неселективните НСПВЛП намаляват ефективността на АС-инхибиторите, β-блокерите и диуретиците. НСПВЛП повишават АН при пациенти с АХ, но не го променят при индивиди без АХ.  
Данните за животозастрашаващи кардио-васкуларни усложнения вследствие лечението с НСПВЛП са противоречиви. Теоретично основание за очакване на повишен кардио-васкуларен риск при употребата на коксиби е очакваният нарушен баланс между PgI2/TxА2. От многото проучвания само VIGOR показа статистически достоверно нарастване на честотата на ОИМ при Rofecoxib, която е дозозависима. По този начин въпросът за риска от сърдечно-съдови усложнения при приложението на селективни и неселективни НСПВЛП остава открит.  
 
Американската агенция за храни и лекарства (FDA) препоръчва на фармацевтичните компании да ревизират лекарствените указания за неселективните НСПВЛП, както и за СОХ-2 инхибиторите. Същите да включат специално предупреждение за повишен риск от сърдечно-съдови нежелани събития и животозастрашаващи стомашно-чревни кръвоизливи.  
 
В САЩ и Канада COX-2 инхибиторите са контраиндицирани при коронаро-артериална байпас хирургия и периоперативно приложение в кардиохирургията. В Европа (препоръка на ЕМЕА), COX-2 селективните инхибитори и неселективните НСПВЛП имат различна лекарствена информация. Контраиндикации за приложение на COX-2 селективните инхибитори са: сърдечна недостатъчност II-IV клас по NYHA, установена ИБС, периферни артериални болести, мозъчно-съдови заболявания, неконтролирана хипертония [(само за Arcoxia etoricoxib)].  
 
Токсично въздействие на НСПВЛП върху черния дроб  
Сложността на проблема се определя не от честотата на това усложнение, а от лошата му прогноза. НСПВЛП са с различна химическа структура, но предизвикват еднотипни НЛР. Честотата на клинично значимите чернодробни поражения е 8-27 на 100 000, но последиците са сериозни – фулминантна чернодробна недостатъчност и хепаторенален синдром.  
 
Описаните случаи на смърт или необходимостта от чернодробна трансплантация станаха повод за забраната на някои НСПВЛП като: беноксапрофен, дроксикам, бромфенак, пирпрофен, фенклофенак, а в някои страни и на нимезулида.  
 
Чернодробните увреждания най-често се манифестират през 6-12-та седмица от започване на лечението.  
 
Най-характерната морфологична находка при индуцираната от НСПВЛП чернодробна увреда е обширната хепатоцелуларна некроза с перипортална мононуклеарна инфилтрация. Повечето автори считат, че се касае за реакция на свръхчувствителност. Израз на това е и наличието на кръстосана реактивност при употребата на препарати със сходна химическа структура (диклофенак – тиопрофенова киселина).  
 
Поражения на белите дробове  
Около 10-20% от пациентите с бронхиална астма имат свръхчувствителност към ацетилсалициловата киселина. Добре известно е, че неселективните НСПВЛП много често дават кръстосана реакция с ацетилсалициловата киселина. СОХ-2 инхибиторите не реагират кръстосано с ацетилсалициловата киселина и неселективните НСПВЛП, което ги прави средство на избор при тази категория болни.  
 
В заключение ще подчертая, че лечението с НСПВЛП продължава да бъде труден раздел от фармакотерапията на болния човек. Появата на СОХ-2 инхибиторите направи лечението по-безопасно, но от друга страна насочи вниманието ни към редица нови аспекти на противовъзпалителната терапия. Остават открити въпросите до каква степен коксибите влияят на съдовия ендотел, на риска от тромботични съдови инциденти, на атерогенезата и много други. Въпроси, чиито отговори се надявам да получим в близко бъдеще.