Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2009

Захарен диабет и сърдечно-съдови усложнения

виж като PDF
Текст A
Д-р Вера Карамфилова



Разпространението на захарния диабет (ЗД) добива епидемичен характер и се очаква през следващите 15 години броят на хората по света с това заболяване да надмине 300 милиона. Основната причина за смъртност при ЗД са сърдечно-съдовите усложнения, които се явяват по-рано и имат по-бърза прогресия. Водещата причина за тяхното развитие е акцелерираният атеросклеротичен процес, дължащ се основно на дислипидемията, хипертонията и хипергликемията. Нашите разбирания за ЗД и свързаните нарушения, т.нар. предиабетни състояния – нарушен въглехидратен толеранс (НВТ) и нарушена гликемия на гладно (НГГ) (Табл. 1) се промениха съществено през последните години. Това е продиктувано в голяма степен от данните, които се натрупаха за риска преди всичко от макросъдови усложнения, настъпващи много години преди клиничната изява на диабета[1].  
 
В рамките на метаболитния синдром ЗД е свързан с редица рискови фактори, включващи хиперинсулинемия, дислипидемия, артериална хипертония (АХ), висцерално затлъстяване, хиперкоагулабилитет и микроалбуминурия. Комбинацията от тези рискови фактори в голяма степен са отговорни за повишения риск от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) при ЗД.  
 
Атеросклерозата обхваща от 65 до 80% от всички смъртни случаи сред диабетиците, като рискът от коронарни инциденти е повишен 2-4 пъти в сравнение с общата популация[2,3]. Общо ССЗ, които включват коронарни и мозъчно-съдови заболявания обхващат 65% от всички причини за смърт при хора със ЗД. Повечето от тези данни са установени при ЗД тип 2, като пациентите със ЗД тип 1 имат същия рисков профил наред с бъбречната недостатъчност[4].  
 
Инсулинова резистентност, хипергликемия и ендотелна дисфункция  
Инсулиновата резистентност (ИР) съществува много години преди клиничната изява на ЗД тип 2 и е свързана с други атерогенни рискови фактори като АХ, дислипидемия и повишена склонност към съсирване, които акцелерират атеросклерозата години преди настъпването на хипергликемията[5]. ИР е независим предиктор за развитието на сърдечно-съдови усложнения при пациенти със ЗД тип 2[8]. Инсулинът има антинатриуретичен ефект, активира симпатикусовата нервна система, повлиява редица йонни транспортни системи и променя тонуса на гладката мускулатура. Последният ефект води до намаляване на периферния кръвоток и допълнително редуцира инсулиновата чувствителност[6,7]. Не е ясно дали в основата на АХ при ЗД тип 2 стои хиперинсулинемията или повишената симпатикусова активност, но е известно, че хиперинсулинемията активира симпатикусовата нервна система и води до влошаване на контрола на артериалното налягане, затваряйки порочен кръг в патогенезата на хипертонията.  
 
Хипергликемията е важен рисков фактор за развитие на ССЗ. Покачването на HbA1c с 1% води до удвояване на риска от ССЗ, което е потвърдено в много клинични наблюдения[9,10]. Установен е директен ефект на кръвната захар на гладно върху дебелината на каротидната стена при пациенти без симптоматично изявени ССЗ[11].  
 
Ендотелната дисфункция (ЕД) също играе важна роля в развитието на атеросклерозата. Механизмите, по които се благоприятства развитието на EД при ЗД тип 2 са няколко – дислипидемия, възпаление, ИР, повишен оксидативен стрес, натрупване на крайни продукти на напредналото гликозилиране, повишена цитокинова експресия и др. Днес се натрупват все повече доказателства за ролята на промените в нормалните функции на ендотелните клетки за развитието на атеросклерозата. Вече е известно, че нормалният ендотел е не просто клетъчен слой, покриващ вътрешната повърхност на кръвоносните съдове, а динамична тъкан, която играе централна роля в регулацията на много биологични функции, сред които модулиране на коагулацията, съдовият тонус, клетъчни взаимодействия, свързани с възпалението и др. Известно е, че атеросклерозата е възпалително заболяване, като ендотелните клетки участват активно в преминаването на клетките на възпалението през съдовата стена и продукцията на цитокини, както и експресията на адхезионни молекули. ЕД, която се свързва с нарушена ендотел-зависима съдова реактивност, е един от първите етапи в развитието на атеросклеротичните промени. Тя може да бъде определена като промяна в концентрацията на химичните сигнали, продуцирани от ендотела или потискане на зависимия от азотния окис (NO) вазодилататорен отговор към ацетилхолин. NO има протективен ефект върху ендотелните клетки, намалява съдовия тонус, потиска тромбоцитната агрегация и намалява пролиферацията на съдови гладкомускулни клетки. Счита се, че способността на глюкозата да намалява нивото на NO е първият етап в развитието на ЕД. Намаляването на продукцията на NO в отговор на различни хемодинамични стимули е също така едно от най-ранните патофизиологични нарушения в развитието на атеросклерозата.  
 
Дислипидемия  
Друг важен механизъм в развитието на диабетната атеросклероза е дислипидемията. Основна черта на диабетната дислипидемия са повишените нива на VLDL, свързано с повишената им продукция и намаления катаболизъм на богатите на триглицериди липопротеини, включващи хиломикроните. Повишената чернодробна продукция на VLDL се дължи на повишеното доставяне на мастни киселини, от една страна в резултат на намаленото им поемане от мускулите и от друга, на повишеното им доставяне от адипозната тъкан свързано с централното затлъстяване. Липопротеинлипазата, която играе важна роля в метаболизма на богатите на триглицериди липопротеини и в частност на хиломикроните, е понижена при неконтролиран ЗД. Повишените нива на богатите на триглицериди липопротеини водят до повишаване на субстрата за холестерол-естер трансферния протеин, което се свързва с преминаване на холестерол от HDL-частиците. Това е една от причините за понижаване на HDL, често срещано в липидната характеристика при ЗД. Последните проучвания показват, че ниските нива на HDL са независим рисков фактор за развитие на ССЗ. Един от протективните механизми на HDL срещу атеросклерозата е възможността да предпазват LDL от окисление[12]. Дислипидемията при ЗД не се характеризира задължително с високи нива на LDL. LDL са по-малки и по-плътни в сравнение с типичните LDL-частици, които са подложени на окисление, водещо до акцелериране на атеросклеротичния процес. Окислените LDL активират синтеза на хемоактивни субстанции от ендотелните клетки, които привличат моноцити и Т-лимфоцити, като улесняват миграцията им към субендотелното пространство. След като се активират, моноцитите се превръщат в макрофаги, поемат модифицираните липидни молекули и се превръщат в пенести клетки.  
 
За определяне на риска от развитие на ИБС се използват редица маркери за ендотелна дисфункция. Такива са факторът на von Willebrand, тъканният плазминогенов активатор, инхибиторът на плазминогеновия активатор тип 1 (PAI-1), ендотелин-1 и др. Влиянието на тези фактори може да предшества появата на микроалбуминурия, която сама по себе си е маркер за ендотелна дисфункция.  
 
Клинични особености на ССЗ при ЗД  
При пациенти със ЗД е налице тенденция към “тих” или неразпознат миокарден инфаркт (МИ)[13,14]. Атипични симптоми, като общо неразположение, диспнея, умора, гадене и повръщане, се срещат от 32% до 42% при диабетици с МИ в сравнение с 6% до 15% при пациенти без ЗД[13,15]. Основна причина за тези особености се счита автономната невропатия, като на аутопсионен материал на починали от МИ са установени типични невропатни промени в интракардиалните симпатикусови и парасимпатикусови нервни влакна[16]. Ангинозният перципитуален праг – времето от началото на миокардната исхемия (оценена чрез ST-депресията), до началото на гръдната болка по време на работната проба е удължено при пациенти със ЗД в сравнение с недиабетици. Това забавяне на усета за болка също би могло да се свърже с нарушение в автономната нервна система[17].  
 
Острият коронарен синдром е главната причина за смърт при пациенти със ЗД[18]. Диабетици с прекаран МИ имат по-голяма смъртност в сравнение с недиабетици както в острата фаза, така и в последващата хронична фаза на МИ. Много клинични студии показват, че болничната смъртност при диабетици с МИ е 1.5-2 пъти по-висока в сравнение с недиабетици[19,20]. ЗД продължава да бъде независим предиктор за лоша прогноза, въпреки развитието на тромболитичната терапия.  
 
ЗД е рисков фактор за развитие на кардиогенен шок по време на остър коронарен синдром[21], както и за застойна сърдечна слабост[22,23]. Работата на лявата камера след МИ зависи в голяма степен от качеството на колатералното кръвообръщение. Установено е, че диабетиците имат намалена способност да развият колатерални съдове, което е една от причините за по-честата постинфарктна ангина и разширяването на инфаркта[19,20].  
 
Медикаментозно лечение на ССЗ при ЗД  
Инсулин
 
Един от възможните механизми за повишената смъртност при диабетици с остър МИ може да бъде нарушеният метаболизъм на миокарда. При ЗД е налице повишен метаболизъм на мастни киселини и нарушена гликолиза както в условията на исхемия, така и без исхемия. Свободните мастни киселини (СМК) могат да засилят исхемичното увреждане. Един от пътищата за намаляване на окислението на СМК е венозната инфузия на инсулин и глюкоза. Няколко големи проучвания, обаче, не доказаха предимството на включването на инсулиновото лечение по време и непосредствено след остър МИ[24]. В едно от тях[25] дори се установява по-голяма смъртност при пациенти, лекувани с инсулин - 12.5% в сравнение с тези, нелекувани с инсулин - 9.7% и недиабетици - 6.2%. Подобни резултати се докладват и в други големи студии[26-28].  
 
Аспирин  
Установена е повишена тромбоцитна адхезия и агрегация, както и повишено освобождаване на тромбоксан А2 при ЗД[29]. Данните показват, че аспиринът може да бъде ефективен като първична профилактика при пациенти със ЗД[30]. Основният риск от терапията с аспирин е увреждане на стомашната лигавица и гастроинтестинална хеморагия, като ефектът е дозозависим и е сравним с плацебо при доза 75-325 mg[30]. Проучванията показват, че лечението с аспирин не се свързва с повишен риск от ретинална хеморагия или хеморагия в стъкловидното тяло. Американската диабетна асоциация препоръчва употребата на аспирин в доза 81-325 mg дневно като вторична профилактика при пациенти с данни за ССЗ, както и като първична профилактика при ЗД с наличие на фамилна анамнеза за ССЗ, тютюнопушене, АХ, обезитет, албуминурия и дислипидемия[30].  
 
ß-блокери  
ß-блокерите са ефективни медикаменти за намаляване на риска от реинфаркт и внезапната смърт при ЗД вероятно в по-голяма степен в сравнение с недиабетици. Ранното включване на ß-блокер при МИ води до 37% редукция на смъртността при пациенти със ЗД в сравнение с 13% при останалите, като късната смъртност е съответно 48% срещу 33%[31]. Трябва да се подчертае, че влошаването на гликемичния контрол или притъпеният контрарегулаторен отговор към хипогликемия е рядък клиничен проблем, особено когато се използват кардиоселективни ß1-блокери[32]. Освен неутралният ефект по отношение на въглехидратната обмяна, селективните ß1 блокери не оказват значимо влияние върху липидната обмяна, дихателната функция и периферната циркулация.  
 
АСЕ-инхибитори  
Добре известна е връзката на АСЕ-инхибиторите и намаляването на смъртността при пациенти с преживян МИ и левокамерна дисфункция[30].  
 
АСЕ-инхибиторите са медикаменти на първи избор за лечение на АХ при ЗД поради техния неутрален ефект по отношение на гликемичния контрол и липидния профил[32]. АСЕ-инхибиторите могат да повишат инсулиновата чувствителност при пациенти със ЗД тип 2 с или без АХ[33]. Те са особено подходящи при наличие на диабетна нефропатия. Необходимо е мониториране на серумния калий и креатинина през първите няколко седмици от лечението. Бързото влошаване на бъбречната функция може да се развие при пациенти с билатерална стеноза на реналните артерии, което е често явление при ЗД.  
 
Хипоренинемичен хипоалдостеронизъм често се асоциира със ЗД и предразполага към сигнификантна хиперкалиемия при лечение с АСЕ-инхибитори.  
 
Тромболитична терапия  
Тромболитичната терапия е от особено важно значение при ЗД. Пациенти със ЗД, лекувани с фибринолитици имат една и съща редукция на смъртността, в сравнение с недиабетици[34]. В повечето студии не се установява повишен риск от кървене или инсулт, като ретиналната хеморагия е изключително рядко усложнение.  
 
В заключение ССЗ при ЗД са най-честите и фатални усложнения, които имат своята специфична патофизиологична и клинична характеристика. От особено голямо значение за тяхното ограничаване е контролът на главните рискови фактори, в това число добрият гликемичен контрол, лечение на дислипидемията и АХ.  
 
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Zimmet P., Alberti K.The changing face of macrovascular disease in noninsulin dependent diabetes mellitus in different cultures:an epidemic in progress. Lancet 1997; 350:S1-S4.  
2.   Cameron AJ, Welborn TA, Zimmet PZ, et al. Overweight and obesity in Australia: the 1999-2000 Australian Diabetes Obesity and Lifestyle Study (AusDiab). Med J Aust 2003; 178:427-432.  
3.   Zimmet P., Lefebvre P. The global NIDDM epidemic: treating the disease and ignoringthe symptom. Diabetologia 1996; 39:1247-1248.  
4.   Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA. The rising prevalance of diabetes and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Diabetes Care 2002; 25:829-834.  
5.   Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403.  
6.   Weder A., Sodium metabolism, hypertension and diabetes. Am. J. Med. Sci. 1994; 307:53-59.  
7.   Resnick L., Ionic bases of hypertension, insulin resistance, vascular disease, and related disorders – the mechanism of „Sindrome X“, Am. J. Hypertens. 1993; 6:123-134.  
8.   Laakso M., Edelman S., Brechtel G., Baron A. Impaired insulin-mediated skeletal muscle blood flow in patients with NIDDM Diabetes 1992; 42:1076-1083.  
9.   Wingard D., Barrett-Connor E., Scheidt-Nave C. Prevalence of cardiovascular and renal complications in older adults with normal or impaired glucose tolerance or NIDDM. A population-based study. Diabetes Care 1993; 16:1022-1025.  
10.   Kuusisto J., Mykkanen L., Pyorala K. Non-insulin-dependent diabetes and its metabolic control are important predictors of stroke in elderly subjects. Stroke 1994; 25:1157-1164.  
11.   Folsom A., Eckfeldt J., Weitzman S. Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. Atherosclerosis Risk in Communites (ARIC) Study Investigators. Stroke 1994; 25:66-73.  
12.   Gowri M., van der Westhuyzen D., Bridges S. Decreased protection by HDL from poorly controlled type 2 diabetic subjects against LDL oxidation may be due to the abnormal compasition of HDL. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:2226-2233.  
13.   Bradley R., Schonfeld A. Diminished pain in diabetic patients with acutemyocardial infarction. Geriatrics 1962;17:322-326  
14.   Margolis J., Kannel W., Feinleib M. Clinical features of unrecognized myocardial infarction – silent and asymptomatic. Eighteen year follow-up: the Framingham Study. Am J Cardiol 1973; 32:1-7.  
15.   Soler N., Bennett M., Pentecost B. Myocardial infarction in diabetics. Q J Med 1975; 44:125-132.  
16.   Fearman I., Faccio E., Milei J. Autonomic neuropathy and painless myocatdial infarction in diabetic patients. Histologic evidence of their relationship. Diadetes 1977; 26:1147-1158.  
17.   Ambepityia G., Kopelman P., Ingram D. Exertional myocardial ischemia in diabetes: a quantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of autonomic function. J Am Coll Cardiol 1990; 15:72-77.  
18.   Morrish N., Stevens L., Head J. A prospective study of mortality among middle-aged diabetic patients (the London Cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics) II: Associated risk factors. Diabetologia 1990; 33:542-548.  
19.   Jaffe A., Spadaro J., Schechtman K. Increased congestive heart failure after myocardial infarction of modest extent in patients with diabetes mellitus. Am Heart J 1984; 108:31-37.  
20.   Stone P., Muller J., Hartwell. The effect of diabetes mellitus on prognosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronaty disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. The MILIS Study Group. J Am Coll Cardiol 1989; 14:49-57.  
21.   Holmes D., Berger P., Hochman J. Cardiogenic shock in patients with acute ishemic syndromes with and without ST-segment elevation. Circulation 1999; 100:2067-2073.  
22.   Orlander P., Goff D., Morrissey. The relation of diabetes to the severity of acute myocardial infarction and post-myocardial infarction survival in Mexican-Americans and non- Hispanic whites. The Corpus Christi Heart Project. Diabetes 1994; 43:897-902.  
23.   Lehto S., Pyorala K., Miettinen H. Myocardial infarct size and mortality in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 1994; 236:291-297.  
24.   Malmberg K., Ryden L., Efendic S. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction ( DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1995; 26:57-65.  
25.   Mak K., Molitemo D., Granger C. Influence of diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocatdial infarction. GUSTO –I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol 1997; 30:171-179.  
26.   Barbash G., White H., Modan M. Significance of diabetes mellitus in patients with acute myocardial infarction receiving thrombolytic therapy. Investigators of the International Tissue Plasminogen Activator/Streptokinase Mortality Trial. J Am Coii Cardiol 1993; 22:707-713.  
27.   Lee K., Woodlief L., Topol E. Predictors of 30-day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction. Results from an international trial of 41,021 patients. GUSTO-I Investigators. Circulation 1995; 91:1659-1668.  
28.   Zuanetti G., Latini R., Maggioni A. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1788-1794.  
29.   Tschoepe D., Roesen P., Schweppert B. Platelets in diabetes: the role in the hemostatic regulation in atherosclerosis. Semin Thromb Hemost 1993; 19:122-128.  
30.   Colweii J. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 1977; 20:1767-177.  
31.   Kendall M., Lynch K., Hjalmarson A. Beta-blockers and sudden cardiac death. Ann Intern Med 1995;123:358-367  
32.   Torlone F., Rambotti A., Periello G. ACE-inhibition increases hepatic and extrahepatic sensitivity to insulin in patients with type 2 diabetes mellitus and artetial hypertension. Diabetologia 1991; 34:11-25.  
33.   Lewis E., Hunsicker L., Bain R. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329:1456-1462.  
34.   Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT) Collaborative Group: indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343:311-322.
 
 
Табл. 1.  
Диагностични критерии за ЗД и предиабетни състояния (WHO, 1999)  

Гликемично състояние

На гладно

ОГТТ 2 ч.

Норма (венозни плазмени нива в mmol/l)

<6.1 (5.6)*

<7.8

Нарушена гликемия на гладно (НГГ)

6.1 (5.6)*–6.9

 

Нарушен въглехидратен толеранс (НВТ)

 

7.8-11.0

Захарен диабет

³7.0

³11.1

 
*плазмена глюкоза според ADA<5.6 mmol/l WHO<6.1 mmol