Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2009

Пневмококови инфекции в детска възраст - възможности за ваксинопрофилактика

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Е. Генев



Пневмококите (Streptococcus pneumoniae – Gr (+) капсулирани бактерии) притежават полизахаридна капсула, която допринася значително за вирулентността им, подпомага безсимптомното стрептококово носителство в назофаринкса и предпазва коките от фагоцитоза (Фиг. 1).  
 
 
 
Пневмококите колонизират назофаринкса на поне половината от децата сравнително скоро след раждането – средно около 5-ия месец от живота след изчезването от циркулацията на майчините антитела срещу стрептококовите полизахаридни капсулни антигени[1,2]. Пневмококовата колонизация на назофаринкса засяга на практика всички малки деца, като настъпва по-рано и с по-селектирани стрептококови щамове в условия на широки контакти – предимно детски заведения (ясла, градина), домове за отглеждане и др. Широкото носителство на пневмококи превръща хората в резервоар на тази инфекция, който трудно може да бъде ограничен на индивидуално ниво, освен посредством масова ваксинация.  
 
Пневмококите предизвикват широк спектър от заболявания – от неинвазивни, но с висока честота като синузит, отит и в различна степен пневмония, до по-редките, но инвазивни и с висока смъртност – пневмококов сепсис, емпием и менингит. Високата честота на тези инфекции, както горно-респираторните (вкл. отитът на средното ухо), така и в по-малка степен инвазивните (бактериемия, сепсис, менингит), е характерна предимно за по-ранната детска възраст. Пневмококовите пневмонии доминират в ранното детство и старостта[2].  
 
Инвазивните пневмококови заболявания протичат със средна смъртност от около 10%, която достига до 30% в рисковите групи (домове за отглеждане, много възрастни хора). Пневмококовата инфекция на менингите, която е една от водещите сред бактериалните менингити, включително и в България, има най-висок леталитет (може да достигне до 50% от случаите). Стрептококовият сепсис, съпроводен с полиорганна недостатъчност, също протича с висок леталитет. Все по-сериозен проблем при тези по-редки, но високорискови клинични форми на пневмококова инфекция при децата, е нарастващата антибиотична резистентност на стрептококите[2,4,5].  
 
Лечение на пневмококовите инфекции и антибиотичната резистентност  
За генерирането и нарастването на стрептококовата антибиотична резистентност в цял свят най-голям принос имат изключително честите горно-респираторни пневмококови инфекции и най-вече отитът на средното ухо. Острият среден отит засяга не по-малко от 80% от децата до 3-годишна възраст, като поне половината от тях преболедуват повече от един епизод[6]. Острият среден отит е и една от честите индикации за предписване на антибиотици при децата, като в голяма част от случаите антибиотиците се изписват без парацентеза, микробиологична култура и антибиограма, като се подбират широкоспектърни антибиотици, насочени именно към тази бактериална група (най-чести причинители на отит са Str. pneumoniae, H. influenzae – типизируеми и нетипизируем и M. catarrhalis). Високата честота и рецидивирането на отитите в детската възраст и антибиотичното им лечение спомагат в значителна степен за непрекъснатото нарастване на антибиотичната резистентност на пневмококите.  
 
Както по света, така и в България нараства броят не само на пеницилин-резистентните щамове на Streptococcus pneumoniae, но зачестяват и полирезистентните (резистентни към поне две, а дори и три антибиотични групи) щамове, като особено тревожна е тенденцията за неколкократно увеличение и на макролидната резистентност. За България макролидната резистентност на пневмококите вече достига 20%, съгласно данните на Bulstar. В условията на нарастваща антибиотична устойчивост всяка една инвазивна стрептококова инфекция крие значителни рискове за постигане на адекватно лечение[2,7].  
 
Стрептококови серотипове и тяхното клинично значение  
Според полизахаридите, разположени върху капсулата на Streptococcus pneumoniae, пневмококите се серотипизират в над 90 серогрупи, като около десетина от тях са отговорни за над 80% от инвазивните инфекции при децата[8]. Определянето на инвазивните стрептококови серотипове с най-висока честота в даден регион, които търпят известни епидемиологични географски различия, е от изключително значение, особено при разработването и внедряването в клиничната практика на профилактични ваксини, които да са адекватно насочени срещу най-разпространените и високоинвазивни типове на пневмококите. Серологичните проучвания на стрептококовите серотипове при инвазивни инфекции при деца дават ориентация относно пневмококовото покритие, което различните ваксини осигуряват в даден географски регион. Наред с по-отдавна известните сравнително чести инвазивни стрептококови серотипове (като 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F), напоследък все повече зачестяват и тежките, инвазивни инфекции с типове 1, 5 и 7F. Зачестяването на типове 1, 5 и 7F е особено изразено в Европа (като причинители на високорисково протичащи инвазивни инфекции - емпиеми, менингит) и в по-малка степен в САЩ, където се съобщава предимно 19А серотип[9-11].  
 
Честотата на неинвазивните пневмококови инфекции, масовото антибиотично лечение, високорисковите за смърт или инвалидност инвазивни пневмококови заболявания и нарастващата антибиотична резистентност превръщат пневмококовата инфекция при малките деца в проблем с изключително медицинско и социално значение. Оттам нараства и важността на възможностите за решаване на този проблем чрез профилактика на стрептококовата инфекция. Неслучайно въвеждането на масова ваксинация срещу пневмококова инфекция при деца е водещ приоритет на СЗО. Съгласно препоръките на експертите от СЗО за пневмококова ваксинация, ваксините трябва да отговарят на няколко основни критерия. Това са повече от 60% покритие на стрептококовите щамове в дадения географски район, както и задължително включване на високорисковите серотипове 1, 5 и 14 във ваксината[12].  
 
Имунен отговор при пневмококова инфекция  
Естествената първична защита на вродения имунитет срещу пневмококовата инфекция се изразява във фагоцитоза и вътреклетъчно смилане на коките от алвеоларните макрофаги и неутрофилните гранулоцити. Втора линия на защита е придобитият имунен отговор, който при стрептококова атака е предимно хуморален и след въвличане на имунната каскада се изразява в разрастване на циркулиращи плазматични клетки, които секретират специфични IgG антитела. Антителата от клас IgG подпомагат значително опсонофагоцитозата и индуцираната от комплемента цитотоксичност срещу пневмококите. В резултат на имунния отговор се генерират и IgА антитела, които предпазват предимно лигавичните повърхности от стрептококова колонизация[2,8]. Рискови групи за лигавично носителство, често боледуване и тежко, инвазивно протичане на пневмококовите инфекции са децата, поради незряла имунна система (след отпадане на защитните майчини антитела), възрастните хора и тези във временно (напр. поствирусно) или трайно имунокомпрометирано състояние.  
 
Ваксинопрофилактика на пневмококовите инфекции  
Ваксинацията срещу пневмококова болест е главната възможност за постигане на предварителна защита от инвазивно заболяване (индивидуална защита) и за редукция на пневмококовото носителство в обществото (групова защита).  
 
Пневмококовите ваксини се разработват отдавна и претърпяват значителна еволюция през годините. От доста години за профилактика се ползва 23-валентната полизахаридна антипневмококова ваксина (в България - Pneumo 23TM, Sanofi-Aventis Pasteur). Това е т.нар. пневмококова полизахаридна ваксина (РРV), която съдържа полизахаридни антигени от външната капсула на 23 стрептококови серотипа. Това са типове 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F и 33F на S. pneumoniae. Прилага се при деца над 2-годишна възраст и при лица с повишен риск от пневмококови инфекции (такива са състояния на хипо-, аспленизъм, сърповидноклетъчна анемия, НІV инфекция, вродени имунни дефицити, имуносупресивна терапия и др.), като периодично е необходима реваксинация[1,2,13].  
 
Следващо поколение пневмококови ваксини са т.нар. конюгирани пневмококови ваксини (РСV), при които антигените от капсулните полизахариди на стрептококите са конюгирани към белтъчни носители. Свързването с белтък–носител предизвиква както В-, така и Т-клетъчно зависим имунен отговор след ваксинация, който в клиничен план, позволява приложение в ранна детска възраст и наличие на имунна памет. Като цяло конюгираните пневмококови ваксини имат редица предимства по отношение на имуногенността в ранна детска възраст и наличието на анамнестичен вторичен имунен отговор, но конюгацията към носител ограничава броя на полизахаридните антигени, респ. ограничава броя на покритите от ваксината стрептококови серотипове. Конюгираните пневмококови ваксини са показани за ваксинация на бебета и малки деца, като препоръчаната от СЗО схема на ваксинация е тази, която осигурява максималната възможна протекция през първата година от живота, а именно 3 дози (през 1 месец) на първична ваксинация и 1 бустерна доза след навършване на 1 година на детето[16]. Тези ваксини са съвместими с останалите ваксини от имунизационния календар при едновременно приложение[12,14,15].  
 
От няколко години е позната 7-валентна конюгирана пневмококова ваксина (РСV7 PrevenarTM, Wyeth-Lederle), включваща серотипове 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F на S. pneumoniae, като пневмококовите антигени (полизахариди) са конюгирани с нетоксичен, модифициран дифтериен токсоид[14]. Значително по-малкият брой включени във ваксината серотипове, в сравнение с 23-валентната е подбран така, че да осигурява около 80% покритие на инвазивните стрептококови типове за САЩ. Конюгираната 7-валентна ваксина е въведена в масова ваксинационна програма в САЩ в началото на XXI-ви век и още през 2004 г. е отчетена редукция от 77% в честотата на инвазивните пневмококови заболявания при децата под 1 година и от 73% при децата над 2-годишна възраст, съпроводени от спад в честотата на острите отити с 20%[2,3].  
 
Важно е да се отбележи и един друг ефект от ваксинирането на малките деца, които са основният резервоар на носителство на стрептококите. Масовата ваксинация повлиява и този източник на инфекцията за цялото общество. За това говори фактът, че през 2004 г. в САЩ е отбелязан спад на инвазивните пневмококови инфекции с 41% при 20 до 39-годишните, в сравнение с 1998 г., както и с 20% до 31% в по-рисковата възрастова група над 65 години. Този общ ефект върху обществото (познат още като herd immunity) косвено отразява намаленото носителство на инвазивни пневмококови щамове и косвено протектира всички рискови групи (напр. НІV болните) освен самите ваксинирани деца. Намалената пневмококова заболеваемост се отразява и в ограничаване, дори спад в отчитаната антибиотична резистентност на пневмококите.  
 
Отскоро е налице пневмококова конюгирана ваксина, включваща 10 инвазивни стрептококови серотипа (SynflorixTM, GlaxoSmithKline), срещу серотипове 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F на S. pneumoniae, като 8 от 10-те пневмококови антигени (полизахариди) са конюгирани с протеин D на нетипизируем H. influenzae (NTHi)[15].  
 
Конюгираната пневмококова 10-валентна ваксина включва стрептококови серотипове, които съгласно СЗО покриват над 80% от инвазивните типове в Европа, включително и изискваните пак от СЗО типове 1, 5 и 14. Конюгацията на пневмококовите полизахариди с капсулния протеин D на нетипизируем H. influenzae (NTHi) допринася за липсата на интерференция на ваксината с другите ваксини от имунизационния календар[15]. Конюгираната 10-валентна ваксина може да се прилага едновременно с всички детски ваксини от календара (при спазване на правилото за апликации на различни инжекционни места). Добавянето на нови три инвазивни серотипа 1, 5 и 7F в 10-валентната ваксина не само отговаря на критериите на СЗО за пневмококова ваксина, но и на клиничните и епидемиологични наблюдения по отношение на инвазивната стрептококова патология при малките деца в Европа. При тази възрастова група, серотиповете 1, 5 и 7F стават причина за 3.3% до 24.1% от случаите на инвазивна пневмококова болест в зависимост от държавата и проучения период от време[15].  
 
Очакваната клинична полза вследствие имунизация със SynflorixTM е значителна не само по отношение покритието на инвазивните пневмококови заболявания в нашите географски ширини, но и по отношение на едно значимо намаление на така честото боледуване на малките деца от ушни възпаления, което неизбежно би довело и до значително ограничаване на антибиотичната резистентност.  
 
Бъдещи пневмококови ваксини  
Пневмококовите заболявания засега остават глобален медицински проблем. Успешното им профилактиране е приоритет на СЗО. Бъдещите научни разработки в посока на оптимизиране на пневмококовите ваксини се развиват в две направления – увеличаване броя на конюгираните към белтък-носител стрептококови серотипове и разработване на пневмококови ваксини от капсулни антигени, които са общи за всички пневмококови серотипове.  
 
Заключение  
Досегашната практика във ваксинопрофилактиката на пневмоковото носителство, пневмококовата резистентност и пневмококовите инфекции, съобразена с променящата се епидемиологичната характеристика на различните географски райони, вероятно ще доведе до необходимостта от подобряване и промяна в антигенните съставки на ваксините.  
 
Рутинната ваксинация на бебета и малки деца с конюгирана пневмококова ваксина, съпроводена с мониториране на актуалната епидемиологична стрептококова картина и разбира се, адекватно прецизираната употреба на антибиотична терапия, би довела до значителни ползи в няколко направления.  
1. За ваксинираните поколения деца би довела до значителна редукция на високорисковите инвазивни стрептококови заболявания (сепсис, менингит, бактериемия), както и на честите горно-респираторни инфекции (предимно отити).  
2. За обществото като цяло би донесла значително намаляване на резервоара на пневмококово носителство, с което косвено ще се защитят имунокомпрометираните и възрастните хора, но и би довела до ограничаване развитието на щамове, резистентни на един и повече антибиотици.  
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Н. Владимирова и Т. Георгиев. Практическа педиатрия. 2008; 9:20-24.  
2.   Pletz M. W. et al. Int J Antimicrob Agents 2008; 32:199-206.  
3.   Cr. Williams, R. Masterton. J Inf 2008; 56 :13-19.  
4.   Melegaro A .et al. J Inf 2006; 52 :37-48.  
5.   Kojouharova M. et al. WHO Bulletin 2002; 80(9).  
6.   Rovers MM. Vaccine 2008; 26S:G2-G4.  
7.   L Sechanova, Al Tomasz. J Clin Micribiol 1999;37(3):638-648.  
8.   Hausdorff W et al. Lancet Inf Dis 2005; 5:83-89.  
9.   Obando I et al. Emerg Infect Dis 2008; 198 :1-5.  
10.    Ruckinger S et al. ISPPD 2008, Abstract P2-001.  
11.    Slack M et al. ISPPD-6. 2008, Abstract P1-096.  
12. WHO. Weekly Epidemiol Report. 2008; 83 :1-16.  
13. Кратка характеристика на продукта - Pneumo23.  
14. Кратка характеристика на продукта – Prevenar.  
15. Кратка характеристика на продукта – Synflorix.  
16. WHO. Weekly Epidemiol Report. 2007; 82:93-104.  
17. Prymula R et al. Lancet 2006; 367:740-748.