Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 7 2010

Гастро-интестинални стромални тумори (ГИСТ) – клиничен опит и съвременни аспекти в хирургичното лечение на гастро-интестиналните тумори

виж като PDF
Текст A
Г. Велев, П. Грибнев, А. Койчев, В. Илинов



Гастро-интестиналните стромални тумори (ГИСТ) са специфични в повечето случаи Kit (CD117) позитивни или предизвикани от мутации в Kit или PDGFRA (α-рецептор за тромбоцитен растежен фактор) - гените първични мезенхимни тумори на гастроинтестиналния тракт с характерна хистологична характеристика[1]. Това са най-често срещаните мезенхимни тумори на стомашно-чревния тракт, на трето място по честота след аденокарциномите и лимфомите, като съставляват около 1% от всички неопластични заболявания на ГИТ[9]. Понастоящем е общоприето, че произлизат от т.нар. „клетки - „пейсмейкъри” в интестиналния тракт – интерстициалните клетки н Cajal или сходни стволови клетки.  
     
Обсъждане  
Терминът „гастроинтестинални стромални тумори” е въведен от M. Mazur и H. Clark през 1983 г.[2]. Оттогава изследванията, провеждани на субклетъчно и молекулно ниво показват, че това са неоплазми, които не притежават ултраструктурните и имунохистохимични характеристики на диференцираната гладкомускулна клетка, както това е при лейомиомите и лейомиосаркомите. Това дава основание да се предположи, че произходът им не е от гладкомускулна, а от друга мезенхимна клетка, каквито са прогениторите за вретеновидноклетъчните и епителоидни клетки. Според изследванията на Kindblom и съавт., публикувани през 1998 г.[3], истинският произход на ГИСТ е от плурипотентна мезенхимна стволова клетка, програмирана да се диференцира в интерстициалните клетки на Cajal. В групата са били включвани тумори, диагностицирани в близкото минало като гастроинтестинални лейомиоми, лейомиобластоми и лейомиосаркоми, както и неврофиброми или шваноми. Езофагеалните лейомиоми и произлизащите от stratum muscularis mucosae колоректални лейомиоми са двата основни представители на истинските гладкомускулни тумори. Интрамуралните гладкомускулни тумори и туморите на нервните обвивки възникват спорадично из целия ГИТ. Произлизащите от автономната ГИ нервна система тумори също така се разглеждат като разновидност на ГИСТ, базирайки се на сходната хистологична картина, кит-позитивност и кит-мутации[3].  
 
Предхождащи термини за ГИСТ са били лейомиобластом[3], плексосарком[4], гастроинтестинален автономен тумор и др. Поради тази неяснота в терминологично отношение не може да се установи прецизната честота на ГИСТ. В САЩ се регистрират около 500-1000 случая всяка година с изключение на малките (под 1 сm) бенигнени тумори, които се диагностицират случайно. В Швеция честотата е 14.5/1 000 000[5], а в Исландия – 11/ 1 000 000[6].  
 
Средната възраст при диагнозата е 58 години, като повечето пациенти са между 40 и 80-годишна възраст[6]. Въпреки че няма статистически сигнификантна разлика между заболеваемостта при мъжете и жените, по-често се срещат при мъжете. Частта на пациентите под 40 години е между 5-20% в различните локализации. Изключително рядка е патологията при деца, основно между 10-20 години.  
 
ГИСТ могат да се развият навсякъде в стомашночревния-тракт – от дисталния хранопровод до аналния канал. Най-често се развиват в стомаха – 60%, йеюнума и илеума – 30%, дуоденум – 5%, рядко са с колоректална или екстраинтестинална локализация – оментум, мезентериум. В последните два случая се касае по-често за метастатични лезии и по-рядко за екстрагастроинтестинални стромални тумори – гастроинтестинални стромални тумори на меките тъкани[7] – първично произлизащи от ретроперитонеума, мезентериума, оментума.  
 
Синдроми, свързани с развитието на гастроинтестинални стромални тумори  
По-малко от 5% от ГИСТ са асоциирани с един от следните три синдрома:  
 
•   Неврофиброматоза, тип 1 (NF1).  
•   Триада на Carney.  
•   Фамилен ГИСТ синдром.  
 
6% от дуоденалните ГИСТ се откриват при пациенти с NF1[8]. Тънкочревната локализация, мултицентричността и слабата митотична активност са характерни за асоциираните с NF1 ГИСТ. В повечето случаи те са малки по размери и без клинична проява. Често е налице дифузна хиперплазия на клетките на Cajal.  
 
При наличие на триaдата на Carney ГИСТ е съчетан с развитие на параганглиом и белодробен хондром[9]. Според някои автори асоциацията ГИСТ с параганглиома съставлява отделен туморен синдром[9]. В тези случаи ГИСТ са предимно със стомашна локализация. Те са основно с епителоидна хистологична морфология и често се проявяват в млада възраст, предимно при жени (в 85%).  
Понастоящем в световен мащаб са описани 12 семейства с фамилен ГИСТ – синдром[10,11]. Типично за тях е автозомно доминантното унаследяване на конституционална, хетерозиготна, активираща KIT (в 11 семейства) или PDGFRA (в 1 семейство)[11] мутация. Най-честата е mis-sense мутацията на KIT-гена, заместваща Val за Ala 559. Тези пациенти развиват множествени, дифузни ГИСТ, обикновено в средна възраст. Може да се проявят и други манифестации на KIT-активация като кожна хиперпигментация, мастоцитоза и дисфагия.  
 
Патогенеза: KIT и PDGFRA мутации  
GIST произлизат от интерстициалните клетки на Cajal или техните прекурсори[3]. Клетките на Cajal са интермедиенти на клетките на гастроинтестиналната автономна нервна система и гладкомускулните клетки и регулират мотилитета и дейността на автономната нервна проводимост и функция. Те са Kit и Kit-лиганд (маркер за стволовите клетки) -позитивни, локализирани около миентеричния плексус и в stratum muscularis propria по протежението на целия гастроинтестинален тракт. Клетките на Сajal са или включват подклас от мултипотентни, подобни на стволовите, клетки, които могат да се диференцират в гладкомускулни, ако се наруши сигналният Kit път[12]. Kонституционалната активация на Kit при мутации води до пролиферация на клетките на Cajal и в последствие развитие на ГИСТ[3,12]. За първи път Kit-мутациите при ГИСТ са описани от Kitamura и Hirota[13] през 1998 г.  
 
Kit и PDGFRA (α-рецептор за тромбоцитен растежен фактор) - гените кодират сходни хомоложни тирозин-киназни рецепторни протеини. И двата гена са разположени перицентромерно в #4q12, като съответните протеини имат структурната характеристика на тип-III рецепторите от тирозин-киназната фамилия[14].  
 
Взаимно изключващи се мутации в Kit или PDGFRA рецепторните тирозин-киназни протеини се установяват в повече от 80% от спорадичните GIST. Това са соматични мутации, налични само в туморната тъкан, за разлика от фамилните синдроми, при които мутациите са наследствени и конституционални, засягащи всички соматични. Мутациите предизвикват функционални промени в Kit и PDGFRA протеините, водещи най-често до лиганд-независима димеризация и непрекъсната активация на сигналния път - стимулиране на клетъчната пролиферация и потискане на апоптозата, водещи до развитие на неоплазия[3,13,14].  
 
Установяват се мутации в 4 основни района на Kit при спорадичните ГИСТ. В намаляваща честота това са екзон 11, екзон 9, екзон 13 и екзон 17. Повечето Kit-мутантни протеини са чуствителни на imatinib. С най-голяма чуствителност са тези с мутации в екзон 11. Екзон 17 Kit-мутантите при ГИСТ са с първична резистентност, а тези с мутации в екзон 9 са по-слабо чуствителни спрямо тези с мутации в екзон 11[15].  
 
При PDGFRA-гена се установяват три основни екзона, мутациите в които водят до развитие на ГИСТ. В намаляваща честота това са екзон 18, екзон 12 и екзон 14[16], съответстващи на “горещите” точки на мутации в Kit. PDGFRA-мутациите са характерни за стомашни тумори с епителоидна морфология. Въпреки това има съобщения и за PDGFRA-мутации при ГИСТ с дуоденална локализация[17].  
 
Вторични мутации, придобити в хода на лечение с Imatinib  
Много пациенти с първоначално добър отговор на лечение с imatinib и постигане на ремисия развиват метастатични лезии с придобита лекарствена резистентност. Най-често това е вторична, imatinib-резистентна мутация в Kit или PDGFRA-тирозин киназните (TK1 и TK2) домейни[18]. Идентифицирани са няколко специфични вторични точкови мутации, засягащи същия алел, както и първичната мутация[18].  
 
Патохистологична характеристика  
Клиникопатологичната характеристика на гастроинтестиналните тумори варира в различните им локализации от малки, случайно установени туморни формации, до такива с големи размери. Микроскопските характеристики също зависят от локализацията, но повечето ГИСТ са вретеновидноклетъчни, в по-малка част – епителоидни или смесени - вретеновидноклетъчни/епителоидни Рядко се среща плеоморфна хистология. Размерът на тумора и митотичната активност са ключови параметри в определянето на биологичния потенциал. Малките по размери ГИСТ често формират солидни субсерозни, интрамурални и по-рядко полипоидни интралуминални маси. По-големите ГИСТ се представят като екстралуминални, понякога педункулирани маси, “прикачени” към външната стена на червото, произлизащи от мускулните слоеве. Много от по-големите туморни формации са с централна кистична компонента, някои наподобяват дивертикуларна структура, като разположеният извън чревния лумен тумор комуницира с него посредством подобен на фистула тракт. Около 70% от стомашните ГИСТ могат да бъдат класифицирани в 8 типа. Половината от тях се описват като вретеновидноклетъчни (склерозиращ, палисадно-вакуолен, хиперцелуларен, саркоматозен, а останалите – епителоидни варианти (склерозиращ, дискохезивен, хиперцелуларен, саркоматозен)[19].  
 
Клинична картина  
Клиничната картина на ГИСТ не е специфична и зависи от локализацията и размерите на лезията. Пациентите с малки по размери туморни формации най-често са асимптоматични и диагнозата при тях се поставя инцидентно – при радиологично изследване, ендоскопия или лапаротомия по друг повод. Често се установяват при провеждане на масови скринингови програми за карцином на стомаха.  
Най-честата клинична презентация на ГИСТ е кървене от гастро-интестиналния тракт. Може да се прояви под формата на мелена или хематемеза или хронична окутна кръвозагуба с анемичен синдром. В около една четвърт от пациентите проявата е под формата на гастроинтестинален кръвоизлив или интраперитонеална хеморагия[1]. Руптура на тумора, гастроинтестинална обструкция или болков синдром с апендикуларна характеристика могат да причинят картината на остър хирургичен корем. При по-големи по размери формации е възможно да са налице абдоминален дискомфорт или паплираща се маса.  
 
Освен конвенционалните диагностични методи – рентгенологични, ултрасонографски, компютъртомографски и ендоскопски, в диагностичния алгоритъм задължително се включва имухистохимично изследване, основаващо се на търсене на специфичните ултраструктурни характеристики и позитивност за имунофенотипни маркери - CD34 антиген и c-KIT протоонкогена (CD117). Доказването на c-kit е от изключително голямо значение по отношение на комплексното терапевтично поведение в последствие (Фиг 1, 2).  
 
ГИСТ притежават разнообразен биологичен потенциал. В тази група се включват както неоплазми с бенигнен харакер, така и малигнени неоплазми с лоша прогноза. Изключително трудно е прогнозирането на клиничното развитие на даден ГИСТ. Съществуват трудности при разграничаването на бенигнените от малигнените лезии с използването на стандартни критерии, както е при другите неоплазми. Повечето автори са на мнение, че основните прогностични фактори са размерът на туморната формация и митотичната активност[20,24]. Това дава основание на Fletcher и съавт.[24] да предложат "риск за агресивно поведение" – класификация на ГИСТ, основана на размера на туморната формация и броя митози на HPF (“hihg power field” –“голямо увеличение”) (Табл. 1). Няма общоприети критерии, по които да се определи дали даден ГИСТ е малигнен. Много патолози класифицират ГИСТ като такива с нисък и висок риск за малигненост. Общоприето е, че почти всички тумори с размери под <1 cm са бенигнени. Обратно, тумори >5 до 10 cm са по-скоро малигнени, както и тумори с повече от 2 до 5 митози на 10 HPF. Локализацията също според някои автори има отношение към прогнозата. Туморите, произлизащи от тънкото черво, се характеризират с по-агресивен растеж от тези на стомаха. На практика, повечето ГИСТ попадат в т.нар. "сива зона” и крайното определение за малигненост е единствено клинично и зависи от развитието или не на рецидив или метастази.  
 
 
 
Фиг. 1, 2 – Хистологичен изглед на ГИСТ – ХЕ, имунохистохимична диагностика  
 
Табл. 1. Определяне “риска за агресивно биологично поведение при ГИСТ”, Kласификация по Fletcher[24]  
 

 

Размер на туморната формация (cm)

Митотичен индекс
(HPF*)

Много нисък риск

<2 cm

<5/50 HPF

Нисък риск

2–5 cm

<5/50 HPF

Граничен риск

<5 cm
5–10 cm

6–10/50 HPF
<5/50 HPF

Висок риск

5 cm
10 cm
Всеки размер

5/50 HPF
Всеки мит. индекс
>10/50 HPF

 
 
* HPF –«hihg power field» – поле с голямо увеличение
 
 
Около 20-25% от стомашните и 40-50% от тънкочревните GIST са клинично малигнени. Метастазират предимно в черния дроб или интраабдоминално, по-рядко в костите, меките тъкани и кожата, изключително рядко - в лимфни възли или белите дробове. Метастази могат да се развият 10-15 години след първичната операция, което показва нуждата от продължително проследяване.  
 
 
Лечение  
Хирургичното лечение – радикална резекция на тумора – е все още “златен стандарт” за лечение на ГИСТ. Кумулативната преживяемост е 3-5 години при 50% и съответно 35%[20,21]. DeMatteo и съавт. съобщават за 5-годишна преживяемост от 50-65%, като размерът на туморната формация при диагностицирането е важен предиктор в това отношение – при пациенти с размер на туморната формация над 10 сm 5-годишната преживяемост е 20%[1].  
 
При малки по размери, педункулирани тумори, без дифузна инфилтрация, e задължително постигането на широки негативни резекционни линии и запазване целостта на евентуално налична псевдокапсула. Обикновено клиновидната или сегментна резекция на засегнатия орган осигурява това, защото ГИСТ проминира извън тъканите на засегнатия орган и дислоцира съседните структури, за разлика от другите интраабдоминални неоплазми, които често са с типичен инвазивен растеж. Необходима е изключително прецизна техника с оглед превенция на интраоперативна перитонеална дисеминация, което е с лоша прогностична стойност. Често големите по размери ГИСТ са късливи, особено при наличие на обширни интратуморални полета на некрози и кръвоизливи. В тези случаи е необходима индивидуална преценка за селективно осъществяване на предоперативна биопсия с оглед предпазване от руптура, кървене, туморна дисеминация. Лимфна дисекция обикновено не се извършва поради факта, че лимфно-възловите метастази са редки.  
 
Описани са миниинвазивни методи на лечение при малки по размери ГИСТ - лапароскопска клиновидна резекция при стомашни субмукозни тумори[22], торакоскопска енуклеация на езофагеален ГИСТ[23]. Като предимства на тези методи се посочват – по-малката интраоперативна кръвозагуба, по-бързото възстановяване на флатуленцията и пероралния прием, по-малката аналгетична нужда, по-ниските стойности на левкоцитите, c-реактивния протеин на 1 и 7 постоперативен ден[22]. При всички пациенти (n=14), с изключение на 2 с хистологичен висок риск на ГИСТ, средният период на проследяване и преживяемост е бил 60 месеца.  
 
Хирургичното лечение е също така показано и като симптоматично лечение при локално авансирали тумори и метастатична болест. Редуцирането на туморната формация при големи лезии e необходимо при планирана адювантна терапия с imatinib. Нерезектабилните, както и метастатичните ГИСТ, както и наличието на позитивни резекционни линии след отстраняване на тумора в ерата преди прилагането на imatinib, са били с изключително лоша прогноза – преживяемост под една година.  
 
Рецидивите след хирургичното лечение при високо рисковите пациенти са чести и възникват от 7 до 24 месеца следоперативно. Могат да се развият както в изходната локализация, така и дифузно из цялата коремна кухина. Перитонеумът и/или черният дроб са местата на рецидив/метастазиране, като развитието на рецидив трябва да се разглежда и третира като метастатична болест. Както при първичния ГИСТ, вторичните перитонеални нодули са в повечето случаи видимо добре отграничени и разположени по повърхността на тънкото черво, оментума, мезентериума, коремната стена и не инвазират в значителна степен заобикалящите ги тъкани и анатомични структури. Това позволява отстраняването им с отграничена резекция на формацията.  
 
Адювантна терапия  
При ГИСТ конвенционалната химиотерапия е в повечето случаи неефективна, а лъчетерапията – с ограничено приложение поради радиочуствителността на съседните органи и структури (напр. тънкочревната стена). Адювантно лъчелечение може да се приложи в определени случаи след резекция на ректални ГИСТ с близки или позитивни резекционни линии.  
Ефективно и специфично лечение на ГИСТ е приложението на imatinib mesylate. Пациентите с нерезектабилни или метастатични ГИСТ се подлагат на таргетна терапия с Kit/PDGFRA тирозин-киназни инхибитори, какъвто е imatinib, използван при лечението на хроничната миелогенна левкемия, където се използва свойството му да инхибира Bcr-Abl – тирозин киназата. Пероралната терапия (в повечето случаи 400-800 mg/дневно за различен период от време) се понася добре и повечето пациенти постигат цялостна или парциална ремисия. Оптималната дозировка за адювантните и неоадювантните протоколи предстои да бъде прецизирана.  
Въвеждането и налагането на imatinab в лечението на се дължи на:  
•   Селективната инхибиция на Kit-рецепторната тирозин киназа, която се явява постоянно активирана при повечето ГИСТ.  
•   Доказаната му ефективност и минимална токсичност при пациенти с хронична миелогенна левкемия.  
•   Наличната сходност в патогенезата на ГИСТ и хроничната миелогенна левкемия.  
•   Липсата на ефективна терапевтична алтернатива при метастатични ГИСТ.  
 
При дългосрочното проследяване на 147 пациенти с авансирал ГИСТ и приложение на imatinib при 84% е отчетен добър клиничен отговор и средна преживяемост от около 4.8 г.[26]. В ерата преди въвеждането на тирозин-киназния инхибитор средната преживяемост при диагностицирани метастатични ГИСТ е била 19 месеца[1].  
При много от пациентите дълготраен успех е лимитиран от развитието на резистентност към imatinib посредством вторични мутации или клонална селекция. В такива случаи се прилагат други инхибитори на Kit/PDGFRA рецепторите или последващи в сигналния път протеини, като протеин киназа –theta. От друга страна около 14% от пациентите са първично резизтентни към терапия с Imitinab, a в 5% са налице неприемливи нежелани лекарствени реакции. Sunitinib е одобрен от началото на 2006 г. в САЩ от Food and Drug Administration (FDA) за лечение на пациенти с прогресия на ГИСТ след приложение на иматиниб или които първоначално са били резистентни на imatinib. Sunitinib е мултитаргетен киназен инхибитор (KIT, PDGRFA, PDGFRB, VEGF, FLT-3 и RET) с антинеопластичен ефект и анти-ангионенезен ефект. Demetri и съавт.[26] отчитат сигнификантен ефект по отношение контрол на болестта и преживяемостта при пациенти, лекувани със Sunitinib и с напреднал ГИСТ, при които терапията с imatinib е била неефективна или прекъсната.  
 
Заключение  
Въпреки, че представляват рядка патология и не се представят със специфична клинична картина, гастроинтестиналните стромални тумори все по-често се диагностицират със специфичната за тях имунохистохимична характеристика и налични в повечето случаи Kit - мутации. Понастоящем хирургичното лечение – радикална резекция на тумора – е все още “златен стандарт” за лечение на ГИСТ. Клинично е трудно да се предвиди биологичният характер и поведение на ГИСТ, като митотичният индекс и размерът на туморната формация остават основните прогностични фактори. Обещаващи са резултатите от въвеждането и прилагането на таргетната терапия с тирозин-киназен инхибитор – imatinib, при метастатичните и нерезектабилни гастро-интестинални тумори, както и при определените като високорискови, радикално резектирани формации.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   DeMatteo RP, Lewis JL, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231: 51–8.  
2.   Mazur MT, Clark HB: Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983 Sep; 7(6): 507-19.  
3.   Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, Meis-Kindblom JM. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 1998; 152: 1259–69  
4.   Herrera GA, Cerezo L, Jones JE, et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumors. ’Plexosarcomas’. Arch Pathol Lab Med 1989; 113: 846–53.  
5.    Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era-a population-based study in western Sweden. Cancer. 2005; 103:821-829.  
6.   Tryggvason G, Gislason HG, Magnusson MK, Jonasson JG. Gastrointestinal stromal tumors in Iceland, 1990-2003: the Icelandic GIST study, a populationbased incidence and pathologic risk stratification study. Int J Cancer. 2005; 117: 289-293.  
7.   Yamamoto H, Oda Y, Kawaguchi K, c-kit and PDGFRA mutations in extragastrointestinal stromal tumor (gastrointestinal stromal tumor of the soft tissue), Am J Surg Pathol. 2004 Apr; 28(4):479-88.  
8.   Miettinen M, Kopczynski J, Maklouf HR, et al. Gastrointestinal stromal tumors, intramural leiomyomas and leiomyosarcomas in the duodenum: a clinicopathologic, immunohisto-chemical and molecular genetic study of 167 cases. Am J Surg Pathol. 2003; 27:625-641.  
9.   Carney JA. The triad of gastric epithelioid leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma, and pulmonary chondroma. Cancer 1979; 43: 374–82.  
10.   Kim HJ, Lim SJ, Park K, Yuh YJ, Jang SJ, Choi J. Multiple gastrointestinal stromal tumors with a germline c-kit mutation. Pathol Int. 2005; 55:655-659.  
11.    Chompret A, Kannengiesser C, Barrois M, et al. PDGFRA germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor. Gastroenterology. 2004; 65:187-197.  
12.    Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advances in understanding of their biology. Hum Pathol 1999; 30: 1213–20.  
13.   Kitamura Y, Hirota S. Kit as a human oncogenic tyrosine kinase. Cell Mol Life Sci. 2004; 61:2924-2931.  
14.   Pawson T. Regulation and targets of receptor tyrosine kinases. Eur J Cancer. 2002; 38(suppl 5):S3-S10.  
15.   Heinrich MC, Corless CL, Demetri CG, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol. 2003; 21:4342-4349.  
16.   Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science. 2003; 299:708-710.  
17.   Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol. 2005; 23:5357-5364.  
18.   Debiec-Rychter M, Cools J, Dumez H, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatinib resistant mutants. Gastroenterology. 2005;128:270-279.  
19.   Miettinen M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic studies of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 2005; 29:52-68.  
20.   Ng EH, Pollock RE, Munsell MF, Atkinson EN, Romsdahl MM. Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas. Implications for surgical management and staging. Ann Surg 1992; 215: 68–77.  
21.   Luigi Boni, Angelo Benevento, Gianlorenzo Dionigi , Surgical resection for gastrointestinal stromal tumors (GIST): experience on 25 patientsWorld Journal of Surgical Oncology 2005, 3:78.  
22.   Ishikawa K., Inomata M., Etoh T., Long-term Outcome of Laparoscopic Wedge Resection for Gastric Submucosal Tumor Compared With Open Wedge Resection Surgical Laparoscopy, Endoscopy & Percutaneous Techniques. 16(2):82-85, April 2006.  
23.   Koide N., Kishimoto K., Komatsu O, Thoracoscopic enucleation of esophageal stromal tumor, Diseases of the Esophagus, Volume 17, Number 1, June 2004, pp. 104-108.  
24.   Fletcher C, Berman J, Corless C, Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach.  
Hum Pathol 2002, 33:478-483.  
25.   Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial, Lancet. 2006 Oct 14; 368(9544):1329-38.  
26.   Blanke C, Demetri G, von Mehren M, Long term follow-up of a phase II randomised trial in advanced gastrointestinal stromal tumour patients treated with imatinib mesylate, J Clin Oncol 2006; 24:526.