Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2011

Хронични възпалителни чревни заболявания (ХВЧЗ)

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Д. Таков



Обединява група от заболявания, характеризиращи се с рецидивиращо, деструктивно възпаление на гастроинтестиналния тракт. Двете най-чести форми са улцерозният колит и болестта на Крон – БК (Crohn). Сравнително рядко възпалителният процес протича нито като улцерозен колит, нито като болест на Крон – т.нар. неопределен колит. По-редки заболявания, причислявани към тази група, са колагенозният и лимфоцитният колит (обединени с общото име микроскопски колит).

Хроничните възпалителни заболявания на червата (ХВЧЗ или IBD) са социално-значими заболявания. От тях боледуват хора предимно в млада, творчески активна възраст. Заболяванията са хронични и боледуващите страдат през целия си живот. Фазите на активност имат различна продължителност и могат да се утежнят с локални и системни усложнения, някои от които са животозастрашаващи. Всичко това откъсва боледуващия от неговата среда, нарушава и затруднява социалната му активност, налага продължително лечение, което е свързано със значителни финансови загуби.

Развиват се в резултат на генетична предиспозиция към абнормно взаимодействие с факторите от околната среда, като бактерии (листерия, микобактерии, определени щамове ешерихия коли, вкл. нормалната чревна флора), вируси, висок социално-икономически статус, НСПВС, перорални контрацептивни средства, тютюнопушене. Това от своя страна води до ексцесивна активация на чревната имунна система и хронично възпаление. При тези заболявания, освен засягане на дебелото черво, се наблюдават и различни екстраинтестинални прояви (фебрилитет, загуба на тегло, анемия, артралгия, засягане на очите, Erythena nodosum, хроничен хепатит). Считат се за преканцерозни състояния.

Епидемиология
Честотата на ХВЧЗ нараства. Най-висока е в Северна Америка и Северна Европа (счита се, че това са заболявания на индустриалните нации, с висок социално-икономически стандарт) - около 7 на 100 000. По-ниска е заболеваемостта в Южна Европа, Южна Африка и Австралия – около 0.9-3.1 на 100 000. За България липсват точни данни за честотата на двете заболявания. Пикът на заболяването е във втората и третата декада, но се явява и втори по-малък пик при пациенти на възраст между 60 и 70 г. Бялата раса боледува по-често.

Етиопатогенеза
Въпреки значимия напредък през последните години, етиологията на възпалителните чревни заболявания все още е неизвестна. Все повече доказателства подкрепят тезата, че IBD се дължат на дефект в интестиналната имунна система (т.нар. мукозен имунитет). Приема се, че при генетично предразположени индивиди факторите от околната среда, автоимунни, инфекциозни, алиментарни и психосоциални фактори отключват и/или поддържат постоянно налична възпалителна реакция в чревната мукоза (стена). Централна роля от факторите на средата играе коменсалната чревна флора, която е в най-тясно взаимодействие със структурите, които са обект на възпалителни промени, а генетичното предразположение се изявява като дефект в проявите на вродения и придобит имунитет, мукозната бариерна функция и пермеабилитет и клетъчните взаимодействия на ниво лигавица. Идентифициран е ген NOD2/CARD15 (или IBD1), локализиран в хромозома 16, обуславящ предразположение към болестта на Крон.

Счита се, че болестта на Крон е свързана с активиран клетъчен имунитет (Th1 тип) и продукция на IL 12, TNF-alpha и IFN-gamma. При улцерозния колит патологично е активиран хуморалният имунитет чрез Тh2 цитокините (IL-2,4,5), което в крайна сметка води до пролиферация на В-клетки и образуване на автоантитела (при пациенти със заболяването често се откриват p-ANCA). С новите открития на генетиката сега се приема, че първичният дефект е по-скоро в макрофагите и други антигенпредставящи клетки – т.е. дефект във вродения имунитет (имунен дефицит), недостатъчно очистване от антигени от бактериален произход, което пък “напряга” адаптивния имунитет. Така че промените в клетъчния и хуморалния имунитет са вторични и целят да компенсират наличния дефицит. Продължителното активиране на Тн1 по механизма на положителната обратна връзка води до хронифициране на възпалението.

Патоморфология
При БК възпалението е трансмурално. В началото микроскопски се наблюдават локални възпалителни инфилтрати около криптите, следвани от улцерации на повърхностния лигавичен слой. С развитието на болестта възпалението обхваща по-дълбоките слоеве и се организира в неказеифициращи грануломи. Последните се разпространяват във всички слоеве на чревната стена, в мезентериума и регионалните лимфни възли. Макроскопски се наблюдава хиперемия и оток на засегнатата лигавица, формират се дискретни повърхностни улцерации, които се задълбочават и превръщат в дълбоки серпигенозни язви, преминаващи напречно и надлъжно през възпалената лигавица и придаващи вид на „паваж”. Промените често са сегментни, отделени от незасегнати от болестта участъци – т.нар. “skip” лезии. Трансмуралното възпаление води до задебеляване на стената и стесняване на лумена на червото. С прогресията на заболяването настъпват и характерните усложнения – чревна обструкция, фистулизация, пенетрация, микроперфорация и формиране на абсцеси. Фистулите могат да бъдат ентероентерални, ентеровезикални, ентеровагинални и ентерокожни. Възпалението на серозата причинява адхезии и затова свободните перфорации не са чести при БК. Всички участъци от ГИТ могат да бъдат засегнати от БК. Най-често е ангажирането на илеоцекалната област, следвана от колона, тънкото черво, стомаха и устната кухина. Около 30% от пациентите развиват перианални усложнения (анални фисури, перианални фистули или абсцеси), които може да предшестват интестиналните симптоми.

При улцерозния колит възпалението е ограничено само в лигавицата (мукоза и субмукоза) и почти винаги засяга ректума, като характерно се разпространява в проксимална посока, обхващайки последователно различните части на дебелото черво. Възпалението е дифузно (обхваща цялата циркумференция на червото), без да се пропускат зони.

Има ясна демаркационна линия между засегнатите и неангажираните участъци, няма „skip” лезии. Заболяването се характеризира с натрупване на полиморфонуклеарни неутрофили в криптите на дебелото черво (крипт-абсцеси), редуциран брой на гоблетови клетки, с епителни улцерации, оток и хеморагии. В по-тежките случаи се формират псевдополипи, състоящи се от участъци на хиперпластично разраснала се и оточна лигавица. С течение на времето стената на червото става задебелена и ригидна, без хаустрация. Улцерозният колит засяга само колона, останалата част от ГИТ не е ангажирана. В около 54% се засяга ректосигмоидът, 28% ляв колон (до флексура лиеналис) и в около 18% е засегнато цялото дебело черво. В около 10% от случаите се засяга и терминалният илеум – т.нар. „backwash ileitis”.

Класификация
От 2005 г. за класифицирането на болестта на Крон и улцерозния колит се използва Монреалската класификация.

Улцерозен колит:
Според разпространеността на възпалението:
Е1 – проктит (възпалителният процес обхваща само лигавицата на ректума);
Е2 – ляв колит (възпалителният процес е до флексура лиеналис);
Е 3 – панколит (възпалителният процес е проксимално от флексура лиеналис).

Според начина на протичане:
Фулминантен;
Хроничнорецидивиращ;
Хроничноперсистиращ.

Според активността на заболяването:
S0 – ремисия;
S1 – лек;
S2 – умерен;
S3 - тежък (над 10 дефекации дневно, токсични прояви – t>380С, СУЕ над 50 mm Hb<80).

Монреалската класификация за болестта на Крон е разработена на базата на три фенотипни характеристики:
А. Възраст в началото на заболяването
А1 <16 г.
А2 >17 до 40 г.
А3 >40 г.
B. Локализация
Тъй като засягането на горния гастроинтестинален тракт (ГГИТ) е рядко, L4 като самостоятелна локализация по Виенската класификация отпада и ако има изменения, се добавя към всяко L1-3:
L1 + L4 = терминален илеум + ГГИТ.
L2 + L4 = колон + ГГИТ.
L3 + L4 = илеоколон + ГГИТ.
В. Протичане
По Виенската класификация перианалните изменения се включваха към пенетриращия тип. Натрупаният опит показа, че те имат собствена характеристика, съчетават се най-често с колонна локализация на възпалението и нямат позитивни генетични NOD2/CARD15 маркери. Поради това, ако има перианални изменения (р), те се прибавят към другите типове:
В1 р = непенетриращо, нестриктуриращо + р.
В2 р = стриктуриращо + р.
В3 р = пенетриращо + р.

Активността на БК се определя по индекса на BEST (CDAI – Crohn Disease Activity Index). Той включва следните параметри: брой течни изпражнения на ден, сила на коремната болка, оценка на общото състояние, екстраинтестинални прояви, необходимост от антидиарийни препарати, наличие на палпираща се абдоминална туморна маса, ниво на хематокрита, телесно тегло. При стойност под 150 се приема ремисия, 150-250 - умерена активност, над 250 - изразена активност.

Клиника
Болестта на Крон обикновено се проявява със следните симптоми: коремни болки, хронична диария, редукция на тегло, субфебрилна температура и астено-адинамия. Най-често болката е локализирана в долен десен коремен квадрант или периумбиликално и по характер може да е постоянна или коликообразна. Симптомите на острия илеит често имитират остър апендицит и стават причина за ненужна операция (пациентите трябва да се разпитват за предшестваща в миналото апендектомия със съпътстващи усложнения). Диарията е интермитентна и рядко има кръв (ако не е засегнато дебелото черво). Възможно е да има симптоми на чревна обструкция (остър илеус, хронично субилеусно състояние), която може да е в резултат от възпалителен оток и насложен спазъм или вследствие на настъпили трайни фиброзни промени в чревната стена и заобикалящите я структури. Чести са перианалните фисури и фистули. От статуса може да се установи типична палпаторна болезненост в долен десен коремен квадрант, палпируема туморна формация, стигми за синдром на малабсорбция. Задължителен е външният оглед на перианалната област.

Най-честите симптоми на улцерозния колит са кървава диария, коремни болки, анорексия и загуба на тегло. Според тежестта на протичане се наблюдават:
Лек колит – с постепенно начало, без системни прояви като фебрилитет, редукция на тегло или хипоалбуминемия. Обикновено е ограничен до дисталния колон и отговаря добре на терапията.
Умерен колит – асоциира се със системни прояви – безапетитие, субфебрилна температура, лекостепенна анемия и редукция на тегло. Основните симптоми са кървава диария, чести позиви за дефекация, абдоминални крампи и болезненост.
Тежък колит – над 6 дефекации дневно на кървави изпражнения (може да са примесени с гной), изразени коремни болки, фебрилитет, анемия, левкоцитоза и хипоалбуминемия. Възможни са животозастрашаващи усложнения като тежка хеморагия, токсичен мегаколон и чревна перфорация.
Фулминантен колит – не е идентичен с тежкия колит. Дефекациите са над 10/24 часа, има постоянно кървене и прояви на многоорганна недостатъчност, не се поддава на консервативна терапия и е необходима колектомия.

Усложнения
Те могат да бъдат разделени в две групи – интестинални и екстраинтестинални.
Интестинални
Най-честите усложнения при болестта на Крон са чревна стеноза, обструкция, фистули и перианалната болест. Стенозите, когато са възпалителни, могат да бъдат повлияни с консервативно лечение. При настъпили необратими стенози, обструкции и фистули се налага ендоскопско или хирургично лечение.

При улцерозния колит усложненията могат да бъдат хеморагии, чревна перфорация, токсичен мегаколон, малигнена дегенерация. Токсичният мегаколон е животозастрашаващо състояние, което се среща в до 5% от пациентите и изисква спешна оперативна интервенция. Патогенезата му е свързана с тежко възпаление, което нарушава чревния мотилитет, целостта на лигавицата с нарушен пермеабилитет и транслокация на чревни бактерии и развиване на некроза и перитонит.

Малигнизацията е най-сериозното усложнение на възпалителните чревни заболявания. Рискът от карцином на дебелото черво при пациентите с улцерозен колит се повишава значително 8-10 г. след поставяне на диагнозата. Затова се препоръчват контролни колоноскопии на всеки 2 г. след този период.

Екстраинтестинални
Кожни – Erythema nodosum е болезнен, надигнат и ливиден обрив по тибиалната повърхност на двете подбедрици. Обикновено корелира с активността на заболяването. Pyoderma gangrenosum започва с възпаление на кожен участък, който улцерира и може да персистира с месеци.
Ставни – артритът може да бъде централен и периферен. Централният включва анкилозиращия спондилит и сакроилиит. Обикновено пациентите са HLA-B27 позитивни. Периферните артрити корелират с активността на заболяването и засягат асиметрично големите стави.
Очни – еписклерит и ирит (увеит).
Жлъчно-чернодробни – първичният стенозиращ холангит се асоциира с УК, като понякога изявата му предшества основното заболяване. Най-тежкото му усложнение е развитието на холангиоцелуларен карцином. Обичайно усложнение на болестта на Крон е холелитиазата. Може да се наблюдава реактивен хепатит.
Белодробни – алвеолит, белодробна фиброза.
Сърдечни – перимиокардит.
Анемия – железен, фолатен, вит. В12 дефицит.

Изследвания
Лабораторни
Имат малка роля в поставянято на диагнозата. Може да се установи анемия, левкоцитоза, тромбоцитоза. Завишени маркери за възпаление – СУЕ, CRP, фибриноген. От биохимичните изследвания може да се установи хипокалиемия, хипоалбуминемия, раздвижени чернодробни ензими. Нови серологични изследвания могат да помогнат за разграничаването на БК от УК – pANCA, ASCA.
Изследването на изпражненията за левкоцити, паразити и патогенни чревни бактерии има важно значение за диференциалната диагноза. Нов метод за оценка и проследяване са т.нар. сурогатни маркери на чревното възпаление, какъвто е фекалният калпротектин.

Инвазивни и образни изследвания
Видеоколоноскопия – основен метод за поставяне на диагнозата и последващо проследяване.
Видеогастроскопия (БК).
Ентероскопия – има ограничено приложение.
Капсулна ендоскопия – недостатък е, че не може да бъде взет материал за хистологично изследване.

Рентгенови изследвания
Обзорна графия на корем, контрастни изследвания – иригография, тънкочревен пасаж (важно изследване при пациенти с болест на Крон), ентероклиза (различава се от пасажа по това, че контрастът се подава през назоентерична сонда директно в тънкото черво), CT, фистулография (инжектира се контраст във фистулата, за да се проследи нейният ход).

Диференциална диагноза
В диференциално-диагностичния план на болестта на Крон влизат амебиазата, интерстинален карциноид, дивертикулит, остър апендицит, интестинална туберкулоза, целиакия, тубуло-овариална патология, инфекция с Yersinia enterocolitica.
При суспекция за улцерозен колит трябва да се изключат амебиаза, ХУС, псевдомембранозен колит, инфекциозен колит (E. coli, Yersinia, Salmonella), IBS, исхемичен колит, радиационен колит, синдром на Бехчет и др.

Лечение
Лечението на ХВЧЗ може да бъде консервативно, оперативно и комбинирано. Медикаментозното лечение следва стъпаловиден подход до постигане на отговор. То може да бъде локално (под формата на супозитории, клизми, пяна) и системно.

Първата стъпка е включване в лечението на аминосалицилати (т.нар. 5-ASA) – сулфапиридин (по-стар представител на тази група) и новото поколение препарати от групата на месалазина (Salofalk, Pentasa, Asacol). Те се базират на мощното противовъзпалително действие на 5-амоносалициловата киселина (5-ASA). Най-вероятно 5-ASA действа чрез блокирането на продукцията на простагландини и левкотриени, потискане на неутрофилния хемотаксис и адхезия, антиоксидантен ефект, инхибиране синтезата на цитокини. Счита се, че продължителната им употреба в ниски дози дори при настъпила ремисия има канцеропротективен ефект. Налични са като препарати за перорална употреба, супозитории и клизми. Обичайната доза на приложение за sulfasalazin е 3-6 g/дн., а на mesalazine - 2-4 g/дн.

При БК могат да се добавят и антибактериални средства – метронидазол, ципрофлоксацин.

Ако няма отговор към аминосалицилати, втората стъпка са кортикостероидите. Дългосрочната им употреба е лимитирана от сериозните странични ефекти. Налични са и форми за локално приложение. Началната им доза е между 60 и 100 mg/дн. в зависимост от тежестта на заболяването. Кортикостероидната доза се прилага само толкова дълго, колкото е необходимо за овлaдяване на острото възпаление, след което се намалява и спира. Лекарствена форма, която позволява да бъдат избегнати сериозните странични ефекти на стероидите е Budesonide (в начална доза 9 mg/кg) с контролирано освобождаване в илеума.

Имуномодулатори: аzathioprine (imuran), 6-MP, methotrexate. В миналото се считаше, че трябва да се включат на втора или трета стъпка от терапевтичния алгоритъм. Съвременните схващания са, че те трябва да се прилагат още като начална терапия (особено при болестта на Крон). Трябва да се има предвид, че пълният им ефект се проявява след 2-3-ия месец от началото на лечението. Дозата на azathioprine е 2-3 mg/кg/ден. Пациентите трябва да бъдат проследявани за евентуални странични ефекти (ПКК, чернодробна ензими, инфекциозни усложнения).

Алтернатива при тежките и резистентни на лечение ХВЧЗ е т.нар. биологична терапия – тя се базира на използването на медикаменти, насочени срещу специфични мoлекули или медиатори, играещи ключова роля в процеса на възпаление (какъвто е TNF-alpha). Разработени са моноклонални антитела, насочени срещу TNF-alpha – Infliximab (Remicade), Adalimumab (HUMIRA), certulizumab pegol (Cimzia). Лечението с тези медикаменти е скъпо и в повечето случаи трябва да се прилага в болнични условия. Преди да се стартира, също както и лечението с имуносупресорите, е необходимо да бъде изключено наличието на системни инфекции като туберкулоза (Манту, TBC-spot), хронични хепатити (HBsAg, anti-HCV) и др.

Като допълнение към описаното по-горе лечение се използват и препарати от групата на т.нар пребиотици, пробиотици и синбиотици. Пробиотиците са живи организми под формата на храни или хранителни добавки, които могат да имат потенциално положителен ефект върху чревния бактериален баланс. Най-често те съдържат Lactobacillus (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus, Lactobacillus plantarium and Lactobacillus casei), Bifidobacterium (Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve) и Streptococcus (Streptococcus salivarius subspecies thermophilus). Пребиотиците са несмилаеми хранителни съставки, които селективно стимулират растежа и развитието на нормалната чревна микрофлора.

Поддържане на ремисия при УК
При пациенти с улцерозен проктит продължава лечението със свещички още 1 месец в доза 1 g/24 ч., след което дозата се намалява с 500 mg дневно.

При болните с УК (ляв и панколит) ремисията се поддържа със sulfasalazin или mesalasin (Salofalk, Pentasa). Дозата в началото на ремисията трябва да бъде идентична с индукционната. Така лечението продължава поне 1 година, след което дозата се редуцира на всеки 6 месеца с ¼ от началната. Едва тогава при постигната и запазена ендоскопска и хистологична ремисия, може да се преустанови поддържащата терапия. При хронично персистиращи форми, при болни с тежък колит и при такива с чести рецидиви поддържащата терапия не трябва да се спира.

Ако болният провежда лечение с azathioprine, курсът продължава 1-2 години, след което дозата се редуцира с 25 mg на 3–6 месеца.

Поддържане на ремисията при болестта на Крон
При БК изборът на медикамент за поддържащо лечение зависи от локализацията. Много проучвания през последните години подкрепят приложението на mesalasin, включително и като поддържаща терапия за намаляване на постоперативните рецидиви. Поддържащата доза на Mesalasin e 2-4 g/дн. Когато болестта е локализирана в горен гастроинтестинален тракт, jejunum и проксимален ileum, средство на избор е Pentasa 3 g/дн. При локализация в дистален ileum и colon, освен Pentasa, може да се приложи Salofalk 3 g/дн. При дебелочревна локализация са подходящи mesalasine или sulfasalazin 3.0 g/дн. При добро повлияване поддържащото лечение продължава с години.
Поддържащото лечение с аzathioprine 2.0-2.5 mg/кg/дн. тегло се провежда поне 2 години, след което дозата се редуцира с 25 mg на 3-6 месеца.

Подбор на болните за оперативно лечение
Индикации за оперативно лечение на болните с УК
- Терапевтична резистентност.
- Неповлияни болни с фулминантен колит и тежка активност.
- Усложнения: масивна хеморагия, токсичен мегаколон, перфорация, илеус.
- Малигнена дегенерация.

Индикации за оперативно лечение при БК
- Стриктури, стенози (фиброзни).
- Възпалителен тумор, абсцеси, фистули.
- Малигнена дегенерация.
- Перфорация, масивна хеморагия, токсична дилатация (много по-рядко).

Диета
Във фазата на активност при болните с УК и БК се изключват механично дразнещите храни, прясно мляко, въглехидрати и храни, които болните не понасят. В случай на тежка активност и при фулминантните форми се препоръчва парентерално хранене или елементна диета. За продължителен период от време болният може да остане и на безглутенова диета.

КНИГОПИС:

  1. Kornubluth,A,Sachar, DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults:American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterology 2004; 99:1371.
  2. Mark T. Osterman, MD, MSCE, Gary R. Lichtenstein, MD; Ulcerative colitis; Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 2010.
  3. Bruce E. Sands, MD, Corey A. Siegel, MD,Crohn’s Disease; Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 2010.
  4. Hanauer SB. Cronh Disease practice guidelines in adults; American College of Gastroenterology Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterology 2001;96:635-43.
  5. Hanauer SB: Inflammatory bowel disease. N.Engl J Med 1996 mar 28; 334(13):841-8.
  6. Практически алгоритми(консенсуси) по гастроентероилогия, приети 2010 г. от българското дружество по гастроентерология.