Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 11 2011

Карцином на панкреаса

виж като PDF
Текст A
Д-р П. Карагьозов



Дукталният аденокарцином на панкреаса остава едно от най-трудните за лечение злокачествени заболявания. Той е най-честият рак, засягащ екзокринния панкреас и 4-5-ти по честота като причина за смърт от злокачествено заболяване. Средната продължителност на живот без лечение е 3-6 месеца, увеличава се до 20 месеца с хирургично лечение в съчетание с адювантна терапия. Късната клинична изява и агресивната биология на тумора правят радикалната хирургична интервенция възможна само в малък процент от случаите. Пациентите, претърпели панкреасна резекция, имат средна продължителност на живот 10-18 месеца, 5-годишната преживяемост е от порядъка на 17-24%. През последните години съществува подобрение в преживяемостта на оперираните болни във връзка с възникване на специализирани центрове за панкреасна хирургия, както и във връзка с новите възможности за адювантна терапия. Освен това съществува напредък в разбирането на молекулярните събития при панкреасния карцином, което в бъдеще ще доведе до подобряване на диагностиката и терапевтичните възможности.

Епидемиология
Екзокринният панреасен карцином е една от водещите причини за смърт от злокачествено заболяване, като честотата се покачва значително през последното столетие. Това заболяване заема 3% от всички карциноми и 5% от смъртните случаи от карцином. По-често е при мъжете, но се покачва напоследък и честотата при жените (може би във връзка с тютюнопушенето). Рискът от поява на рак на панкреаса нараства с възрастта. Съществуват и известни географски различия - повишена честота в западния свят (Швеция, Австрия, Дания, САЩ - 12-20 на 100 000 население). Значително по-рядък е в Кувейт, Индия, Сингапур – от порядъка на 0.7-2.1 на 100 000.

Етиология
За водещи рискови фактори се смятат тютюнопушенето, напредналата възраст, хроничният панкреатит, хередитарният панкреатит, унаследената предиспозиция за панкреасен карцином. Смята се, че хроничният панкреатит увеличава риска за рак 5-15 пъти, особено при пациенти с хроничен панкреатит с над 20-годишна давност, много калцификати в главата, тежко протичане, висок процент усложнения. Рискът от развитие на рак при хередитарен панкреатит е значително по-висок - 70-100 пъти. Представлява рядко заболяване – автозомно-доминантно с 80% пенетрантност. Генът, отговорен за него е т.нар. ген на катийонния трипсиноген, локализиран на дългото рамо на 7 хромозома (7q35). Друго вродено заболяване, асоциирано с панкреасния рак, е кистичната фиброза. Среща се с повишена честота и при някои фамилии с рак на гърдата (носители на мутации BRCA1 и BRCA2). Рискът е по-висок и при фамилна аденоматозна полипоза, фамилен неполипозен колоректален карцином, рядка форма на фамилен атипичен меланом, Аtaxia teleangiectasia, Синдром на von Hippel-Lindau, Синдром на Li-Fraumeni, Синдром на Peutz-Jeghers.

Съществува и фамилен панкреасен карцином - рядко заболяване с все още неустановена генна мутация и автозомно-доминантен начин на унаследяване. Критериите за диагноза са наличие на двама или повече роднини по първа линия с дуктален панкреасен карцином, при единия от които заболяването се проявява в ранна възраст (под 50 год.) или двама или повече роднини втора линия с панкреасен рак, при единия от които заболяването се явява в ранна възраст.

При членове на такива фамилии рискът нараства от 18 до 57 пъти в зависимост от броя на засегнатите роднини. Фактори, като захарен диабет, повишена консумация на кафе, диетични особености, пернициозна анемия, инфекция с Helicobacter pylori, имат второстепенна или нищожна роля за развитие на заболяването.

Патогенеза
На хистологично ниво се наблюдават няколко стадия с нарастващ малигнен потенциал - от сквамозна метаплазия на дукталния епител през интраепителна неоплазия до инвазивен карцином. Този процес е асоцииран с генетични и молекулярни промени, водещи до малигнен фенотип с инвазивен потенциал. Спорадичният панкреасен карцином е свързан с активация на ключови онкогени, като K-ras и инактивация на важни тумор-супресорни гени, като p53, p16, SMAD4 и др. Честотата на K-ras мутациите при панкреасен рак е най-голяма в сравнение с всички останали карциноми и се среща в 75-100% от случаите. K-ras белтъкът е от значение за сигналната трансдукция на екстрацелуларни митогенни стимули, активиращи клетъчния растеж и пролиферация. Загубата на тумор-супресорна функция при голям процент от панкреасните карциноми води до неконтролируем клетъчен растеж и пролифорация и загуба на програмирана клетъчна смърт. Нарушения в растежните фактори и техните рецептори също допринасят за поява на малигненост. Нарушения в номалната регулация на екстрацелуларния матрикс, засягащи матриксните металопротеинази (MMPs) и тъканните инхибитори на матриксните металопротеинази (TIMPs) и повишена експресия на ангиогенни фактори, като съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), PDECGF и др., също допринасят за инвазивния потенциал на туморните клетки.

Дукталният аденокарцином е най-честият злокачествен тумор на панкреаса. В 65% от случаите е локализиран в главата, 15% в тялото, 10% в опашката и в 10% от случаите е мултифокален. Туморите на главата са с тенденция за по-ранна клинична изява (обструктивна жълтеница), докато тези на тялото и опашката се проявяват късно и са с по-лоша прогноза. Дукталният аденокарцином на панкреаса трябва да се отдиференцира от рака на интрапанкреасната част на дуктус холедохус, ампуларния карцином и карцинома на папила фатери (дуоенална мукоза), които са с по-добра прогноза. Други по-редки хистологични варианти са анапластичен карцином, муцинозен кистаденокарцином, ацинарноклетъчен карцином, муцинозен некистичен, дребноклетъчен сквамозен, интрадуктален папиларно-муцинозен, серозен кистаденокарцином, панкреатобластом. Повечето от тях са с по-лоша прогноза от дукталния аденокарцином. Различават се три степени на диференциация.

За стадиране се прилага ТNM-класификацията:
Т - първичен тумор.
Тx – не се установява първичен тумор.
Т0 - липсват данни за първичен тумор.
Тis - carcinoma in situ.
T1 - тумор, ограничен в панкреаса до 2 сm в максимален диаметър.
Т2 - тумор, ограничен в панкреаса с диаметър над 2 сm.
Т3 - тумор, инфилтриращ д. холедохус, стената на дуоденума или перипанкреатичната маста тъкан.
Т4 - тумор, инфилтриращ стомаха, колона, слезката или големите съдове.
N - регионални лимфни възли.
Nx – ангажирането на регионални лимфни възли не може да се прецени.
N0 - липсва ангажиране на регионалните лимфни възли.
N1 - метастази в регионалните лимфни възли.
N1a - метастаза в единичен регионален лимфен възел.
N1b - метастази в повече регионални лимфни възли.
М - далечни метастази.
Мх - наличието на далечни метастази не може да се прецени.
М0 - липсват далечни метастази.
М1 - наличие на далечни метастази.

Стадии:

  1. ТisN0Mo.
  2. T1N0M0; T2N0M0.
  3. T3N0M0.
  4. T1-3N0M0.
  5. A-T4, всяко N M0.

B - всяко Т, всяко N при М1.

Клинична картина
Карциномът на панкреаса най-често се проявява с безболков обструктивен иктер, загуба на тегло, болки в гърба (70-90% от случаите). Началните симптоми са неспецифични, което е причина за късно поставяне на диагнозата. Други прояви могат да бъдат късна поява на захарен диабет без обезитас, остър или хроничен панкреатит, остър холангит, дуоденална обструкция, дълбока венозна тромбоза, мигриращ тромбофлебит (синдром на Trousseau). Клиничните белези могат да бъдат иктер, хепатомегалия, палпиращ се увеличен жлъчен мехур (симптом на Курвоазие), кахексия, палпираща се туморна маса в корема, асцит, жлеза на Virchow. Персистираща болка в гърба, която намалява при навеждане напред, обикновено е белег за нерезектабилен процес. Диференциалната диагноза се прави с усложнена жлъчнокаменна болест, синдром на Mirizzi, хроничен панкреатит, тумор на стомаха, черния дроб или оментума.

Диагностични методи
Изследват се кръвната картина, хемостазата, чернодробните проби, серумен СА 19.9. За момента липсва идеален единствен диагностичен метод за установяване на карцином на панкреаса. Обикновено инициален метод е абдоминалната ехография. С нея може да се установи тумор с размер над 20 mm, дилатация на дуктус холедохус и/или дуктус панкреатикус майор, ангажиране на съседни органи, чернодроби метастази, асцит. Диагностичната точност на метода достига 75%. Компютъртомографското изследване с контрастно усилване достига диагностична точност до 97%, но може да не установи малки чернодробни или перитонеални метастази. Спиралният КАТ с интравенозен контраст е с по-голяма точност. Позитрон-емисионната томография (PET) може да отдиференцира възпалителните заболявания от тумори. Магнитнорезонансната холангиопанкреатография е съизмерима като диагностична стойност с ретроградната холангиопанкреатография. Преимуществото на ЕРХПГ е във възможността, освен да изобрази жлъчното дърво, да се постави стент за декомпресия на жлъчното дърво и да се вземе четкова биопсия за цитологично изследване. Чрез перкутанна трансхепатална холангиография може да се изобрази жлъчното дърво и да се осъществи билиарна декомпресия при пациенти, при които поради анатомични особености или предшестващи оперативни интервенции осъществяването на ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография е невъзможно.

Важно място в диагностиката и стадирането на панкреасния карцином заема ендоскопската ехография, която може да се комбинира с тънкоиглена аспирационна или „тру кът” биопсия.

Понастоящем се приема, че основна диагностична процедура е ендоскопската ехография, а ЕРХПГ се прилага основно с терапевтична цел (билиарна декомпресия).

Лапароскопията може да се използва за диагностика и преоперативно стадиране - дава възможност за директна визуализация, взимане на материал за хистологично изследване, приложение на лапароскопска ехография. Перкутанната биопсия се прилага с цел хистологична верификация на процеса при иноперабилни пациенти.

След поставяне на диагнозата е необходимо екзактно предоперативно стадиране. Основни лимитиращи резектабилността на процеса фактори са наличието на далечни метастази, локално авансирало заболяване, инфилтрация на магистрални съдове (от основно значение a. mesenterica superior). Пациенти с далечни метастази и такива, при които процесът инфилтрира магистрални съдове, се определят като неоперабилни и лечението при тях се състои в контрол на симптомите и подобряване качеството на живот. Водещ проблем при тях е болката, налагаща често пъти прием на високи дози опиоидни аналгетици. Алтернативните подходи при тях включват невролиза на plexus celiacus - посредством ендоскопска ехография или перкутанно под CT-контрол. За намаляване на болката може да се приложи и билатерална или унилатерална торакоскопска спланхницектомия. Заместителната терапия с ензимни препарати коригира наличната панкреасна екзокринна недостатъчност. Билиарната обструкция се третира успешно посредством ЕРХПГ и поставяне на стент в дуктус холедохус, като в някои случаи могат да се комбинират перкутанен и ендоскопски достъп или да се осъществи перкутанен билиарен дренаж. Алтернатива на пластмасовите протези са саморазширяващите се метални стентове, които са с по-дълъг живот. Саморазширяващите се метални стентове могат да се поставят и за корекция на дуоденална обструкция като алтернатива на хирургична интервенция. За преодоляване на билиарната и дуоденална обструкции широко се прилагат хирургична холедохойеюно- и гастройеюностомия.

Потенциално резектабилните пациенти трябва да бъдат насочени за хирургична експлорация в специализиран център. Липсват категорични данни за полза от предоперативно стентиране на дуктус холедохус. Препоръчва се при тежък иктер и влошена чернодробна функция, като поставянето на метални стентове при болни, подлежащи на оперативна интервенция се избягва. Прилагани радикални хирургични техники са панкреатодуоденeктомия по Whipple, пилоросъхраняваща парциална панкреатодуоденектомия, тотална панкреатектомия, лява панкреатектомия, съчетани с адювантна терапия.

Прогноза и онкологично лечение
При неоперабилно заболяване преживяемостта е 4-8 месеца за локално авансирал процес и 3-5 месеца при наличие на далечни метастази. В съображение при такива болни влиза палиативна химиотерапия. След радикална операция 5-годишната преживяемост е в рамките на 10-24%, като средната е 12-18 месеца. Смята се, че адювантната химиотерапия подобрява преживяемостта.