Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2011

Антибиотично лечение при кистична фиброза

виж като PDF
Текст A
Антибиотично лечение при кистична фиброза



Кистичната фиброза (КФ) е вродено автозомно рецисивно заболяване с честота 1/2 000 новородени при кавказката раса. В Европа се наблюдава при 35 000 деца и млади възрастни. Пациентите с КФ са предразположени към опортюнистични бактерии, като най-често това са Ps. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae. Въпреки че има много възможности за лечение, остават дискусионни въпросите относно клиничното приложение и ролята на профилактичната терапия, ерадикацията и лечението на проблемните патогени при КФ.

Кистичната фиброза (КФ) е заболяване, което се наблюдава във всички етнически групи. В кавказката раса то е най-честото наследствено заболяване, което се унаследява автозомно рецесивно. Около 1 на 25 са хетерозиготните, а клинично заболяването се наблюдава при 1 на 3 500 живородени за Европа и Северна Америка и от 1 на 5 000 до 1 на 20 000 в Латинска Америка, Средния Изток и Южна Африка. От кистична фиброза страдат около 50 000 пациенти в света[8]. Заболяването се причинява от мутация на единичен ген в хромозома 7, който e кодиран като CF transmembrane conductance regulator (CFTR). Между 1985 г. и 2007 г. броят на пациентите на възраст над 18 г. нараства от 4 000 на 10 000. През 1985 г. 32% са класифицирани с леко или без белодробно заболяване (ФЕО1>70%) и 33% са с тежко заболяване (ФЕО1<40%). През 2007 г. 67% са с лека форма и само 7.6% са с тежка форма на заболяване[38].

Пациентите с КФ са предразположени към опортюнистични бактерии, като най-често това е Ps. aeruginosa. Около 30% от децата на възраст 2-5 г. и 81% от възрастните на възраст 26-30 г. са инфектирани с Ps. aeruginosa. Белите дробове често се колонизират или инфектират в ранното детство с организми, като S. aureus и H. influenzae, които може да увредят епителната повърхност и да доведат до повишено захващане или заменяне с Ps. aeruginosa.

Хроничната респираторна инфекция започва много рано в живота на тези пациенти и е отговорна за заболеваемостта и смъртността, които водят до преждевременна смърт в 90% от пациентите. Средната преживяемост в САЩ на пациенти с КФ е нараснала от 14 г. през 1969 г. на 31.3 г. през 1996 г. В Дания вероятността да преживеят 40 г. е 83.3% през 1995 г. Това подобрение на преживяемостта корелира с ранно започване на терапевтичен режим на лечение на Ps. aeruginosa.

Повечето проучвания показват, че между 70 и 80% от пациентите с КФ се инфектират с Ps. аeruginosa до 10 г. Възможно е инфектирането да стане до 3 г. Инфекцията може да е в резултат на социални контакти или хоспитализация. След началото на хроничната инфекция пациентите имат епизодични екзацербации, изискващи антибиотична терапия. Данните, събрани от 1 998 мултицентрови проучвания показват, че Ps. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae могат да бъдат култивирани от спутума или секрецията на респираторния тракт, съответно при 61, 47 и 16% от пациентите с КФ[1].

S. aureus е първият патоген, изолиран при деца с кистична фиброза[7]. По данни на фондация „Кистична фиброза” той е и най-честият патоген с пик при пациентите с КФ на възраст между 11-15 г.[8]. При тях честотата на MRSA от 0.1% през 1995 г. нараства на 18.9% през 2006 г.[6]. За повечето европейски страни честотата на метицилин-чувствителните (MSSA) и метицилин-резистентните (MRSA) изолати е ниска[2].

Инфекцията на горните и долните дихателни пътища при КФ обикновено е полимикробна, възможен е растеж на биофилми и веднъж, изолирани рядко се стига до ерадикация[9,24].

Ps. aeruginosa е най-честият патоген при пациентите с КФ. Ерадикация с Ps. aeruginosa може само да стане в ранен стадий на колонизация, докато редукция на бактериалната плътност е желан резултат по време на хроничната колонизация или екзацербация[10]. Месечни или най-малко тримесечни култури трябва да се правят при пациенти без предишни данни за колонизация с Ps. aeruginosa[17].

При пациентите с КФ се прилагат три вида антибиотична терапия - профилактична, поддържаща и при симптоми (Табл. 1).

Табл. 1. Видове антибиотична терапия при КФ


Профилактична антибиотична терапия

Използване на антибиотици за предотваратяване на колонизация и инфекция.

Поддържаща антибиотична терапия

Продължителна, непрекъсната или интермитентна антибио­тична терапия, давана дори когато клиничните симптоми са дискретни или липсват симптоми на остра екзацербация.

Антибиотична терапия при поискване

Използване на антибиотици само, когато симптомите и данните за остра екзацербация на заболяването присъстват.

 

Табл. 2. Антибиотична терапия при Ps. аeruginosa


Антибиотик

Деца

Възрастни

Ciprofoxacin p.o.

10-20 mg/kg, 2 пъти дневно

500-750 mg, 2 пъти дневно

Tobramycin inh.

300 mg 2, пъти дневно

300 mg, 2 пъти дневно

Colistin inh.

75-150 mg, 2 пъти дневно

75-150 mg, 2 пъти дневно

Ciprofoxacin i.v.

10 mg/kg, 2-3 пъти дневно

400 mg, 2 пъти дневно

Ceftazidime

50-100 mg/kg, 3 пъти дневно

2 g, 3 пъти дневно

Cefepime

50 mg/kg, 3 пъти дневно

2 g, 3 пъти дневно

Piperacilin-tazobactam

90 mg/kg, 4 пъти дневно

4.5 g, 3-4 пъти дневно

Aztreonam

50 mg/kg, 3 пъти дневно

2 g, 3 пъти дневно

Imipenem

13-25 mg/kg, 4 пъти дневно

500 mg - 1 g, 4 пъти дневно

Meropenem

40 mg/kg, 3 пъти дневно

1-2 g, 3 пъти дневно

Tobramycin

5-10 mg/kg еднократно

7 mg/kg еднократно

Amikacin

20-30 mg/kg еднократно

15-20 mg/kg еднократно

Colisin

1.5-2 mg/kg, 3 пъти дневно

80-160 mg, 3 пъти дневно

 

Табл. 3 Лечение на екзацербация на КФ

Тежест

Колонизиращ
организъм

Медикамент

Път

Дневна доза/прием

Максимална
доза

Лека

S. aureus

Dicloxacillin

p.o.

50-100 mg/kg – 4 приема

500 mg

 

Amoxicillin

p.o.

40 mg/kg - 3 приема

500 mg

 

Amoxicillin-Clavulonat

p.o.

40 mg/kg - 3 приема

500 mg

 

Trimetoprim- Sulfamethoxasole

p.o.

6-12 mg/kg - 2 приема

пациенти>2 г.

 

Cephalexin

p.o.

50-100 mg/kg - 3 приема

500 mg

S. aureus и
H. influenzae

Същите без Dicloxacillin

p.o.

 

 

S. aureus и
P. aeruginosa

Ciprofoxacin
прибавяне на медика­менти за S. аureus
Tobramycin инх. 150-300 mg, 2 приема
Colistin инх. 80-160 mg, 4-2 приема

p.o

500-750 mg - 2 приема

пациенти>18 г.

P. aeruginosa

Ciprofoxacin+Tobramy­cin инх. или Colistin инх.

 

 

 

Средно тежка
и тежка

S. aureus и
Ps. aeruginosa

Piperacillin-Tazobactam

i.v.

200-300 mg/kg на 6 ч.

макс. 24 g

 

 

Ticarcillin-Clavulonate

i.v.

200-300 mg/kg на 6 ч.

макс. 12 g

 

Ceftazadime

i.v.

150-200 mg/kg на 8 ч.

макс. 6 g

 

Aztreonam

i.v.

150-200 mg/kg на 6-8 ч.

макс. 8 g

 

Imepenem

i.v.

60-100 mg/kg на 6 ч.

макс. 4 g

 

+Tobramycine

i.v.

6-10 mg/kg на 8 ч.

8-12 µg/ml

 

Oxacillin

i.v.

150-200 mg/kg на 4 ч.

макс.12 g

Ps. aeruginosa

Piperacillin

i.v.

200-300 mg/kg на 6 ч.

макс. 24 g

 

Ticarcillin или Ceftazadime, Aztreonam, Ime­penem+Tobramycine

i.v.

200-300 mg/kg на 6 ч.

макс. 12 g

 

Интравенозна антипсевдомонасна терапия
Началната доза на аминоглюкозидите се калкулира на телесна повърхност или кг. тегло (Табл. 2). Сравнителни проучвания показват, че двукратното приложение на аминоглюкозиди и дори еднократното, са по-малко токсични и еднакво ефективни като дозирането на 8 ч.

Фондация „Кистична фиброза” препоръчва еднократно приложение на аминоглюкозидите пред трикратното дозиране за лечение на острата екзацербация на белодробното заболяване[12].

От четирите медикаменти от групата на аминоглюкозидите най-висок процент на чувствителност показват изолатите към тобрамицин - 69%, а най-нисък - 21%, към гентамицин[27].

Беталактамите показват времезависима фармакодинамика, така че поддържането на концентрацията за по-дълги порции на дозиращия интервал е асоциирано с антибактериални ефекти, като нарастването на концентрацията към хиляда дози не повишава бактерицидния ефект. Така ефектът на дългите инфузии при лечение на пациенти с КФ в стадий на екзацербация не е статистически сигнификантно различен между интермитентно и продължително дозиране. Фондация „Кистична фиброза” обобщава, че са недостатъчни данните за препоръчване на продължителни инфузии с бета-лактами за лечение на острата екзацербация на белодробното страдание[13].

От цефалоспорините ефикасен срещу Ps. aeruginosa е цефтазидим. Комбинирата терапия е благоприятна и намалява резистентността и може да има синергично действие. Често се предписва комбинация от пеницилини и аминоглюкозиди. Гентамицин/карбеницилин, тобрамицин/тикарцилинили амикацин/цефтазидим са комбинации, които често се прилагат. Цефсулодин, пиперацилин, фосфомицин или азтрeонам се комбинират с тобрамицин или амикацин (Табл.3). Комбинации от аминоглюкозиди с цефалоспорини, като цефтазидим или цефсулодин, са най-високоефективни на белодробната функция, клиничната ситуация и лекарствената резистентност в сравнение с комбинации с пеницилини. Стандартна доза на пиперацилин е 3 g при 70 кg тегло на всеки четири часа, дневна доза 18 g, с MIC<12 mg/l при пациенти с КФ. Поддържаща инфузия за 4 ч. от 3 g или непрекръсната инфузия показват MIC<16 mg/l при КФ и здрави доброволци.

Изолатите Ps. Aeruginosa са чувствителни към приложени самостоятелно колистин, тобрамицин и амикацин, съответно в 84, 69, 32%.

Най-синергично действащата комбинация е амикацин/цефтазидим (17%), ципрофлоксацин и цефтазидим (12.9%) и пиперацилин и тазобактам (12%).

Най-ефективната комбинация in vitro е колистин и тикарцилин/тазобактам; колистин и пиперацилин/тазобактам; колистин и пиперацилин или колистин и меропенем[27].

Мястото на макролидите, като азитромицинът при лечението на Ps. aeruginosa, се проучват в мултицентровиклинични изпитвания. Проучванията in vitro показват инхибиторна активност на макролидите върху продукцията на алгинат и други вирулентни фактори на Ps. aeruginosa. Групата, лекувана с азитромицин, показва релативно 6.1% подобрение във ФЕО1 и намаление на хоспитализациите. При тях се отчита сигнификантно понижение на белодробната екзацербация. Режимът на приемане е 500 mg три пъти седмично за пациенти с тегло над 40 кg и 250 mg за пациенти с тегло между 25-40 кg. Препоръчва се изследване на спутум директно и посявка за киселинноустойчиви бактерии всеки 6 мес., поради риск от нетубуркулозни киселинноустойчиви бактерии, развиващи се при макролидна резистентност[37].

Фондация „Кистична фиброза” препоръчва хроничното приложение на азитромицин за подобрение на белодробната функция и редукция на екзацербациите[12,13].

Няма точни указания относно оптималната продължителност на венозната терапия. Обикновено получаването на венозни антибиотици e 14 дни, но терапията варира между 10 и 21 дни. По-краткият курс подобрява качеството на живот и комплайънса, намаляват и лекарствените реакции и цената на лечението. Това обаче може да доведе до рекурентна екзацербация.

Орална антипсевдомонасна антибиотична терапия
Ципрофлоксацинът е въведен в лечението на пациентите с КФ през 1985 г. Резултатите от лечението с ципрофлоксацин показват еднакво подобрение на респираторната функция при лечение с ципрофлоксацин при сравнение с азлоцилин и гентамицин. Сигнификанттно подобрение се наблюдава в продължение на 6 седмици след лечение с ципрофлоксацин, докато такова не се наблюдава в контролната група[19]. Оралната терапия с ципрофлоксацин за 4 седмици показва удължаване на благоприятните ефекти на интравенозната антибиотична терапия. Приложението на флуороквинолони при деца е ограничено, поради страничните ефекти. Бързото развитие на резистентност е по-голям проблем, отколкото страничните явления. Опитът с ципрофлоксацин или други квинолони при деца <5 г. възраст е много ограничен.

Небулизирана антипсевдомонасна антибиотична терапия
Антибиотиците обикновено се аерозолизират чрез небулизация на разтвор от медикаментите, но също така може да се прави и суха прахова инхалация. Небулизираният аерозол се произвежда чрез въздушен джет или ултразвукови трептения. Големината на частиците трябва да бъде между 2 и 5 µg, за да достигнат по-малките бронхиоли[1].

Небулизирани тобрамицин и колистин широко се прилагат за лечение на инфекция от Ps. aeruginosa при КФ[30,31]. Много висока концентрация от тях се наблюдава в кондуктивната зона (спутума), докато много по-малко в респираторните зони, както и измеримите концентрации в серума, които съответстват на количеството в респираторните зони и са много ниски. Противоположно, когато антибиотиците се прилагат интравенозно или орално, много ниски концентрации се намират в спутума, но високи концентрации се намират в респираторната тъкан, защото цялата доза, например направена болус, се транспортира директно в кръвта (в алвеоларните капиляри), преди да бъде разпределена в останалата част от тялото[20-22].

Хроничната интермитентна терапия с тобрамицин показва подобрение на белодробната функция, редуциране на хоспитализациите и съпътстваща интравенозна терапия[6]. Инхалации с тобрамицин могат да предотвратят белодробната инфекция с Ps. aeruginosa при КФ[30-32,35].

За пациенти с КФ на 6 и повече години, които имат умерено тежко до тежко белодробно заболяване и персистиращо наличие на Ps. aeruginosa в култури от дихателните пътища, фондация „Кистична фиброза” строго препоръчва хронично приложение на инхалаторен тобрамицин за подобрение на белодробната функция и редукция на екзацербациите[12].

Поради ниските серумни нива на аерозолираните медикаменти, системната токсичност е отстранена. Не са наблюдавани белези за нефро- и ототоксичност след дълговременен прием на аерозолтерапия с тобрамицин.

Фондация „Кистична фиброза” препоръчва хроничното приложение на инхалаторен тобрамицин за редуциране на екзацербациите[24].

Колистин е полимиксин с активност срещу Ps. aeruginosa и ниска честота на резистентност. Аерозолиран колистин в комбинация с перорален ципрофлоксацин показват сигнификантно отлагане на хроничната инфекция с Ps. aeruginosa, поддържа белодробната функция в продължение на година след започване на терапията в сравнение с контролната група, където функционалните параметри се понижават[31].

Азтреонам лизин за инхалация е монобактамен антибиотик, специално разработен за инхалаторно приложение. Краткотрайната терапия с азтреонам е ефективна за подобрение на белодробната функция[33]. Пациентите са лекувани 28 дни, три пъти дневно, по 75 mg и имат 10.3% подобрение на ФЕО1 в сравнение с тези, които получават плацебо. Това подобрение е асоциирано с намаление на Ps. aeruginosa в спутума и подобрение на респираторните симптоми.

Главните ефекти на инхалаторните антибиотици са подобрение на белодробната функция чрез супресия на хроничната белодробна инфекция или ерадикация на интермитентната колонизация за превенция на хроничната белодробна инфекция. Главен риск са локалните странични явления, като кашлица, възпаление, алергична реакция и развитие на резистентност[1]. Одобрени за продължително приложение са колистин и тобрамицин, но нови антибиотици за инхалаторно приложение са в процес на проучване като амикацин, ципрофлоксацин и левофлоксацин[16].

Трите стратегии за лечение на Ps. aeruginosa са клинично ефективни при пациенти с КФ. Директното им сравнение е трудно. Някои медикаменти като колистин са високо активни по аерозолен път, други като цефтазидим са се дават венозно. Критериите, които трябва да се включават при преценка на начина на приложение, са:
1. Развитие на резистентност към медикамента.
2. Лекарствена токсичност.
3. Качество на живот.
4. Приложимост и съгласие на пациента.

Използването на медикаментите е различно в различните страни. Така например колистин се прилага за инхалации във Франция, Италия и Великобритания. В Холандия, Дания и Германия по-често се използва тобрамицин. При епидемиологични проучвания във Франция най-често се прилагат колистин, тобрамицин и амикацин за аерозололечение. Във Великобритания острата екзацербация се лекува с комбинация от пеницилини и аминоглюкозиди в 76.9%, докато 19.2% регулярно прилагат интравенозна монотерапия с цефтазидим. Като алтернатива ципрофлоксацин се използва от всички клиницисти. Препоръчва се изборът на антибиотик да се базира на резистентността на микроорганизмите.

При пациенти с първа изолация на Ps. aeruginosa, но без клинични данни за колонизация, лечението се провежда с ципрофлоксацин орален (15-20 mg/kg, два пъти дневно, за 3-4 сед.) плюс инхалаторен тобрамицин или колистин, докато пациентите с остра инфекция се лекуват 14-21 дни с високи дози два интравенозни антибиотика, с или без инхалаторен медикамент по време или накрая на интравенозното лечение. Аерозолната терапия с антибиотици при инфектирани с Ps. aeruginosa пациенти с КФ се предлага за поддържаща терапия (Табл. 1). Поддържащо лечение след развитие на хронична колонизация/инфекция при стабилни пациенти се препоръчва с инхалаторен тобрамицин (300 mg два пъти дневно) в цикли от 28 дни или като алтернатива колистин (1-3 млн. U, два пъти дневно).

Лечението може да бъде завършено с орален ципрофлоксацин (3-4 сед., всеки 3-4 мес.) за пациенти с леки симптоми или интравенозно при по-тежки симптоми. Средно-тежката и тежка екзацербация се лекува с венозен цефтазидим (50 mg/kg, 3 пъти дневно) или цефепим (50 mg/kg 3 пъти дневно) плюс тобрамицин (5-10 mg/kg, всеки 24 ч.) или амикацин (20-30 mg/kg, всеки 24 ч.) за 2-3 сед. При мултирезистентни щамове се препоръчва лечение според чувствителността им към медикаментите. Възможности за терапия предоставят и по-новите медикаменти - тигециклин, дорипенем и цефтобипрол[29]. Биофилми на Ps. aeruginosa, Burkholderia cepacia complex, Achromobacter xylosoxidans и Stenotrophomonas maltophilia са резистентни за ерадикация с антибиотици. Интересни са данните от комбинираната терапия с фосфомицин и тобрамицин при клинични изпитвания II фаза, с обещаващи резултати[31]. Терапия, директно насочена срещу вирулентните фактори на Ps. аeruginosa, ще бъде обект на бъдещи изследвания.

Лечение на MRSA
Няма препоръки или специфични ръководства за лечение на MRSA при КФ[11-13]. Систематизираното лечение при MRSA е отразено в Табл.4[2].

При пациенти в домашни условия начален избор е миноциклин при възраст на пациента над 8 г. или TMP/SMX. Различни изолати MRSA са показали антимикробна чувствителност на TMP/SMX и концентрацията в респираторната секреция, паралелна на тази в серума (2-4.5 µg). Фусидовата киселина е ефективен режим за ерадикация в комбинация с рифампицин при пациенти с начална или хронична колонизация[14,25]. При неуспех, следваща възможност за орална терапия е линезолид. При деца фармакокинетиката на линезолид е различна от тази при възрастни и се изисква трикратно дозиране[4]. Нивата на линезолид при КФ са променливи. Това е основание линезолид да се прилага като последен избор. Други причини са страничните явления с потенциални взаимодействия с трициклични антидепресанти и необратима невропатия при продължително приложение.

Табл. 4 Приложение на антибиотици при MRSA


Група АБ

Антибиотик

Начин на действие

Място на действие

Сулфонамиди

Фусидова к-на

Зависи от концентрацията

 

 

Тетрациклини

TMP-SMX

Бактерицидно

Ранна и хронична инфекция

Доксициклин

Бактериостатично

В ранен и по-късен стадий

Миноциклин

Бактериостатично

Ранна и хронична инфекция

Оксазолидинони

Линезолид

Бактериостатично

Резерва при тежка/резистентна инфекция

Линкозами

Клиндамицин

Бактериостатично

Само при MRSA

Флуороквинолони

Левофлоксацин

Специфично бактерио­статично до бактерицидно

Не се препоръчва

Гликопептиди

Ванкомицин

Бавно бактерицидно

Екзацербация iv терапия

Тейкопланин

Бактерицидно

Рифампицин

Рифампин

Бактирицидни в синергизъм

Само като комбинирана терапия

Аминоглюкозиди

Гентамицин

Бактерицидно

 

Глицилциклини

Тигециклин

Бактериостатично

Само при специфични случаи

Резистентността към линезолид нараства при пациенти с КФ при често и продължително приложение, като се наблюдава и кръстосана резистентност[4]. Въпреки че е примамливо предложението за едновременно лечение на Ps. аeruginosа и S. аureus с флуороквинолони, те трябва да се избягват с оглед бъдеща резистентност. Резистентността към флуороквинолони се развива по-бързо при по-старите медикаменти, в асоциация с кръстосана резистентност към цефалоспорини и аминоглюкозиди и действа като селектор за метицилиновата резистентност при S. Aureus[2]. Редуцираното приложение на квинолони намалява честотата на MRSA. Клиндамицин има добра орална абсорбция и тъканна пенетрация, но MRSA имат висока честота на резистентност при КФ[17]. Рифампицин има добра пенетрация в респираторната секреция, използва се само като комбинира терапия, резистентността варира с концентрацията на медикамента и е активен срещу вътреклетъчните бактерии и биофилми[38]. Комбинацията на рифампицин с други медикаменти може да покаже намаляване на резистентността и повишаване на вътреклетъчната пенетрация, което усилва антимикробната активност на всеки от комбинацията[38].

Тетрациклините са показали добра антимикробна чувствителност в различни MRSA изолати, но се прилагат само при възраст над 8 г.

От интравенозните антибиотици гликопептидите са широко използвани. Резистентността към ванкомицин е далечна и не е проблем при КФ, но се наблюдават изолати с хетерорезистентност към ванкомицин. При ко-инфекция на MSSA и MRSA се добавя бета-лактам[36]. Ванкомицин е неефективен при S. Aureus, растящ в биофилми, редуцирана чувствителност или резистентност към тейкопланин.

Клинични наблюдения показват, че високи дози инхалаторен тобрамицин няма ефект върху MRSA.

Ролята на тигециклин не е още изяснена по отношение на MRSA пневмония. При КФ може да бъде полезен при лечение на анаеробни бактерии и атипични микобактерии, както и при биофилми[29].

Комбинацията фосфомицин/тобрамицин се разработва и проучва като инхалаторен антибиотик. Резултатите in vitro са с добра активност срещу MRSA, но все още няма клинични наблюдения.

Заключение
Комбинираната терапия с моноклонални IgM антитела и антибиотици може да доведе до резолюция на инфекцията, а също така да намали морбидността, смъртността и цената на лечението. Резултатите от първото контролирано клинично проучване за терапевтично приложение на бактериофаги за лечение на патогенна бактериална инфекция при хора показва ефикасност и безопасност при хроничен отит, предизвикан от мултирезистентен Ps. аeruginosa.

Терапия, директно насочена срещу вирулентните фактори на Ps. аeruginosa, ще бъде обект на бъдещи изследвания.

Напредъкът на терапевтичната интервенция е довел до значително подобрение на качеството на живот и повишаване преживяемостта на пациентите с КФ. Въпреки че има много възможности за лечение, много въпроси остават дискусионни относно клиничното приложение и ролята на профилактичната терапия, ерадикацията и лечение на Ps. aeruginosa и MRSA при КФ. С появата на нови технологии, започващи с поредицата от микробни и човешки геноми до производството на потенциални терапевтични средства има големи надежди, че лечението на КФ в следващото десетилетие ще се подобри драматично.

КНИГОПИС:

1. В. Юрукова. Антибиотично лечение при проблемни щамове на Pseudomonas aeruginosa при пациенти с кистична фиброза. IN SPIRO, N3, 15, 2011: 20-25.
2. В. Юрукова. Лечение на Staphylococcus aureus при кистична фиброза. IN SPIRO, N3, 15, 2011: 26-29.
3. Aaron SD, Ramotar K, Ferris W, et al. Adult cystic fibrosis exacerbations and new stains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Crit Care Med 169, 2004:811-815.
4. Betton D, Gairard-Dory AC, Kessier R, et al. Use of linezolid for the treatment of lung infections in adults with cystic fibrosis. Rev Pneumol Clin 62(6), 2006:374-348.
5. Bush A. Treatment of cystic fibrosis: time for a new paradigm? Chest 136, 2009:1197-1199.
6. Cheer SM, Waugh J, Noble S. Inhaled tobramycin (TOBI): a review of its use in the management of Pseudomonas aeruginosa infections in patients with cystic fibrosis. Drugs 63(22), 2003, 2501-20.
7. Cohen-Cymberkonoh M, Shoseyov, Kerem E. Managing cystic fibrosis strategies that increase life expectancy and improve quality of live. Am J Respir Crit Care Med 183, 2011:1463-71.
8. Cystic Fibrosis Foundation. 2007. Patient registry report. Cystic fibrosis foundation. Bethessda, MD
9. Davies J, Bilton D. Bugs, biofilms and resistance in cystic fibrosis. Respir Care 54(4), 2009, 628-638.
10. Doring G, Conway S.P., Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis : a European consensus.Eur Respir J 16, 2000: 749-767.
11. Elborn JS. Treatment of Staphylococcus aureus in cystic fibrosis. Thorax 54, 1999:377-379.
12. Flume P, Sullivan B P, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 176, 2007: 957-969.
13. Flume P, Mogayzel PJ, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Treatment of pulmonary exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 180, 2009: 802-808.
14. Garske LA, Kidd TJ, Gan R, et al. Rifampicin and sodium fusidate reduce frequency of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolation in adults with cystic fibrosis and chronic MRSA infection. J Hosp Infect 56(3), 2004:208-214.
15. Geddes DM. Antimicrobial therapy against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Pseudomonas sepacia. CHEST 94, 1988, 140S-144S.
16. Geller DF, Flume PA, Staab D, et al. Levofloxacin inhalation solution (MP-376) in patients with cystic fibrosis an Pseudomonas aeroginosa. Am J Respir Crit Care Med 183(3), 2011:1510-1516.
17. Goss CH, Muhlebach MS. Staphylococcus aureus and MRSA in cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis 10, 2011:1016.
18. Jones AM. Eradication therapy for early Pseudomonas aeruginosa in CF: many questions still unanswered. Eur Repir J 26, 2005:373-375.
19. Hansen CR, Pressler T, Hoiby N. Early aggressive eradication therapy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonisation in cystic fibrosis patients: a 15 years experience. J Cyst Fibrosis 7(6), 2008:523-530.
20. Holby N, Frederiksen B, Pressler T. Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. J Cyst Fibros 4 suppl2, 2005:49-54.
21. Holby N, Ciofu O, Biarnsholt T. Pseudomonas aeruginosa biofilms in cystic fibrosis. Future Microbiol 5(1), 20101:1663-74.
22. Holby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis.BMC Medicine 9, 2011:32
23. Kahl BC, Duebbers A, Lubritz G, et al. Population dynamics of persistent Staphylococcus aureus isolated from the airways of cystic fibrosis patients during a 6-year prospective study. J Clin Microbiol 4(9), 2003:4424-4427.
24. Lyczak J B, Cannon CL and Pier GB. Lung infection associated with cystic fibrosis . Clinical Microbioology reviews 15N2, 2002:194-222.
25. Macfarlane M, Leavy A, McCaughan J, et al. Successful decolonization of methicillin –resistant Staphylococcus aureus in pediatrics patients with cystic fibrosis using a three-step protocol. J Hosp Inf 65(3), 2007:231-236.
26. McCaffery K, Oliver RE, Franklin M, et al. Systematic revew of antistaphylococcal antibiotic tharepy in cystic fibrosis. Thorax 54, 1999:380-383.
27. Milne KEN, Gould IM. Combination testing of multidrug-resistant cystic fibrosis isolates of Pseudomonas aeruginosa: use of a new parameter, the susceptible breakpoint index. J Antimicrob Chemother 65, 2010:82-90.
28. Mogayezel P, Flume P. Update in cystic fibrosis 2009. Am J Respir Crit Care Med 181, 2010: 539-544.
29. Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potential role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother 65, 2010:1853-1861.
30. Ramsey BW, Pepe MS, Qnana JM, et al. Intermitent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 340, 1999:23-30.
31. Ratjen F, Munck A, Kho P, et al. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis the ELITE trial. Thorax 65,2010: 286-291.
32. Ryan G, Singh M, Dwan K. Inhaled antibiotics for long term therapy in cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 3, 2011:3.
33. Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, Gibson RL, et al. Efficaccy and safety of inhaled aztreonam for airway pseudomonas in cystic fifrosis. Chest 135, 2009: 1223-1232.
34. Sorde R, Pahissa A, Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infection and drug resistance 4, 2011: 31-41.
35. Taccetti G, Campana S, Festini F, Mascherini M, Doring G. Early eradication therapy against Pseudomonas aeruginos in cystic fibrosis patients.Eur Respir J 26, 2005: 458-461.
36. Welte T, Pletz MW. Antimicrobial treatment of nososcomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia: current and future option, Int J Antimicrob Agents 36(5), 2010:391-400
37. Yankaskas J, Marshall B C, Sufian B, et al. Cystic fibrosis adult care:consensus conference report. Chest 125, 2004:1S-39S.
38. Zemanick ET, Harris JK, Conway S, et al. Measuring and improving respiratory outcomes in cystic fibrosis lung disease: opportunities and chellenges to therapy. J Cyst Fibrosis 9910, 2011:1-16.