Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2011

Хронична обструктивна белодробна болест и рискови фактори

виж като PDF
Текст A
Д-р П. Павлов, гл. ас.



Изследвана е ролята на голям брой рискови фактори за развитие на ХОББ, които могат да предизвикат възпалителен процес в белите дробове. С най-голямо значение като рискови фактори са тютюнопушенето, честите респираторни инфекции в детска и зряла възраст, професионалните рискови фактори. През последните години все по-голямо значение се отделя на атмосферното замърсяване и горенето на биомаса, защото тези рискови фактори засягат големи групи от население за продължително време. Тежкият дефицит на α1-антитрипсин има значително малък принос за развитието на ХОББ, защото се доказва само при 1-3% от болните с ХОББ.

ХОББ е предотвратимо и лечимо заболяване, характеризиращо се с ограничение на въздушния поток през дихателните пътища, което не е напълно обратимо. Това ограничение на въздушния поток е прогресивно и е свързано с абнормен локален инфламаторен процес в белия дроб, който е отговор на въздействието на различни рискови фактори.

През последните години се установи, че локалният възпалителен процес води до свръхизливане на възпалителни и репаративни медиатори от белия дроб при болните с ХОББ, т.е. има доказателства за системен възпалителен процес, който е отговорен за голям брой съпътстващи заболявания с висока честота (кахексия, кардиоваскуларни заболявания, захарен диабет II тип, метаболитен синдром, остеопороза, анемия, белодробен карцином, обструктивна сънна апнея, депресивни състояния и др.)[1](Фиг. 1).

Рисковите фактори за ХОББ причиняват локален възпалителен процес, който засяга всички пулмонални структури: бронхи, паренхим и съдове. В големите бронхи (външен диаметър >2 mm) се наблюдава хипертрофия на бронхиалните жлези и метаплазия на гоблетовите клетки. Това води до мукусна хиперсекреция и хроничен бронхит. Промените в бронхиалната стена включват сквамозна метаплазия на бронхиалния епител, загуба на цилий и цилиарна дисфункция, задебеляване на мускулната и съединителна тъкан. В бронхиалната стена и интрабронхиално се установяват възпалителни клетки от лимфоцити (CD8+) и неутрофили[2](Фиг. 2).

В малките дихателни пътища (външен диаметър <2 mm) патологичните изменения се откриват още в ранните стадии на ХОББ. Повишават се гоблетовите клетки и се наблюдава сквамозна метаплазия в малките дихателни пътища. Инфламаторните клетки в лумена и стената на малките дихателни пътища са подобни на тези в големите дихателни пътища. Когато заболяването прогресира, има фиброза и депониране на колаген в бронхиалната стена (Фиг. 3)[2].

Емфиземът се дефинира като абнормно разширение на въздушното пространство, дистално от терминалните бронхиоли. Има загуба на алвеоларни и перибронхиоларни поддържащи връзки, деструкция на алвеоларната стена, което води до колапс на периферните дихателни пътища.

Срещат се два основни типа емфизем:
1. Центролобуларен тип (дилатация и деструкция на респираторните бронхиоли).
2. Панлобуларен тип (дилатация и деструкция на целия ацинус). Първият е по-чест при ХОББ и засяга върховете на белия дроб, докато при α1-антитрипсиновия дефицит се засягат основите. Инфламаторните клетки в алвеоларните стени и алвеоларните пространства са подобни на описаните в бронхите[2](Фиг. 4).

Промените в пулмоналните съдове се явяват рано в еволюцията на заболяването. Началните промени се характеризират със задебеляване на съдовата стена и ендотелна дисфункция. Последва се от увеличаване на гладкомускулната тъкан в съдовата стена и инфилтрация с инфламаторни клетки (макрофаги и CD8+ T лимфоцити). В напредналите стадии на заболяването има натрупване на колаген в съдовата стена и деструкция на капилярното легло в емфизематозните участъци. Тези структурни промени водят до дясна вентрикуларна дисфункция (cor pulmonale)[2].

Рискови фактори за развитие на ХОББ
Най-общо се разделят на вътрешни и външни рискови фактори, които си взаимодействат, (Табл. 1).

Табл. 1. Рискови фактори за развитие на ХОББ

Вътрешни фактори

Външни фактори

Генетични

Пол

Бронхиална хиперреактивност

Тютюнопушене
Горене на биомаса
Професионални вредности
Атмосферно замърсяване
Възраст
Чести респираторни инфекции
Социално-икономически статус
Диети

  • Тютюнопушене

Тютюнопушенето е основен рисков фактор и причинява 40-70% от случаите на ХОББ в отделните страни. Според TheHealthConsequencesofSmoking има достатъчно епидемиологични доказателства, че съществува причинно-следствена връзка между тютюнопушенето и заболеваемостта от ХОББ[4]. Ранната възраст, количеството изпушени цигари и активното тютюнопушене са рискови фактори за смърт при болните с ХОББ[5]. Активните пушачи имат ускорен спад на белодробната функция и този процес е дозо-зависим[4]. Спирането на тютюнопушенето забавя спада на белодробната функция и дори го изравнява с този на непушачите. Доказателство за това са резултатите от Lung Health Study - бившите пушачи губят 27 ml/год. от ФЕО1, а активните пушачи - по 60 ml/год.[6].

Тютютюневият пушек предизвиква възпаление в белия дроб, а също и директна оксидативна увреда на ДНК на белодробните епителни клетки (LEBCs). Дендритните клетки (DCs) припознават LEBCs като чужди и предават информацията на Т-lym, което води пролиферация на цитотоксични CD8+ T lym. Последните атакуват и унищожават LEBCs. Така абнормният имунен отговор причинява хронично възпаление при ХОББ[16].

  • Горене на биомаса

Проучванията в Китай установяват връзка между замърсяването на въздуха в домовете в селските региони от горенето на биомаса и развитието на ХОББ. Там честотата на ХОББ е 7.4% сред непушачите в селата, докато в градовете честотата на ХОББ е 2.5%, което се свързва с горенето на биомаса[7]. В Азиатска Турция използването на биомаса за битови нужди е силно разпространено. Leyla Aydin et al. правят проучване сред селското население на Турция в рамките на Melen Study, като установяват честота на ХОББ от 7.4% сред жените[8]. Тези автори смятат, че причина за това е горенето на биомаса в този регион. В BREATHE проучването, което засяга Средна Азия и Северна Африка, горенето на биомаса е основно средство за отопление и битови нужди. В това проучване се установява сравнително висока честота на ХОББ сред непушачите от 10.3%[9].

Излагането на замърсен въздух в домовете в развиващите се страни е важен рисков фактор и причинява 35% от случаите на ХОББ. Засяга най-често жените, които развиват ХОББ с клинична характеристика, качество на живот и повишена смъртност, както при пушачите. В Китай този проблем се решава успешно чрез изграждане на вентилационни комини в домовете, което е понижило смъртността от ХОББ.

  • Генетични фактори

Най-изследваният генетичен рисков фактор за ХОББ е дефицитът на ά1 – антитрипсин. Той е серумен протеин, който инхибира серумните протеази и преди всичко неутрофилната еластаза. Генът за А1АТ е локализиран върху 14q23.1-3. При А1АТД се развива панлобуларен емфизем. Описани са повече от 90 фенотипа, но основни са M, S и Z. Фенотипове М1, М2, М3 и М4 се срещат при над 90% от човешката популация. Хомозиготното носителство на ZZ тип е причина за тежък дефицит на А1АТ, заболяването се открива още в млада възраст и обяснява 1% от случаите на ХОББ (1/5 000 новородени)[10].

Идентифицирани са различни мутации и генни полиморфизми, които участват в развитието на ХОББ. Такива са открити в 1, 2q, 4, 6, 8, 12p, 17, 18, 19 и 21 автозоми и са свързани с протеазната регулация, метаболизирането на цигарения пушек, мукоцилиарния клирънс и някои инфламаторни медиатори. Генни полиморфизми на металопротеазите (ММР-9,12) причиняват деструкция на екстрацелуларния матрикс[11]. Загубата на телесно тегло при някои пациенти с ХОББ е резултат на генната експресия на фосфолипаза А2. Други генни полиморфизми са замесени също в развитието на ХОББ: microsomal epoxyde hydrolase, glutathione–S -transferase, haemoxy-genase-1 и tumour necrosis factor.

  • Професионални рискови фактори

Делът на професионалните рискови фактори за развитие на ХОББ се оценява на 19% за пушачите и 31% за непушачите[5]. Основните места за професионална експозиция са селските райони, където субектите са изложени на значителни нива на органични партикули (растителен прах, бактериални и гъбни токсини), текстилната промишленост (растителен прах), индустриалните предприятия (мини, стомано- и желязодобивна индустрия), дърводобив, хартиената промишленост и строителството. Приносът на професионалните вредности за развитието на ХОББ се оценява средно на 15% според ATS. За отделните страни този дял е 12% за САЩ, 16% за Италия, 20% за Испания, 14% за Франция, 19% за Полша, 14% за Норвегия, 15% за Холандия, 7% за Китай и 52% за Нова Зеландия[12].

  • Атмосферно замърсяване

Проучванията показват, че градският фактор е важен за развитието на хроничен бронхит и ХОББ. Автомобилният трафик е основен генератор на атмосферното замърсяване с фини прахови частици (ФПЧ) в големите градове. Увреждащият ефект е по-голям при замърсяване с ултрафини прахови частици (PM2.5, PM0.1), защото проникват в малките дихателни пътища и алвеолите. Проучвания в Швеция, Италия и Китай доказват, че замърсяването на атмосферния въздух с ФПЧ води до повишен риск за ХОББ (OR=1.64, 95%CI 1.11-2.4), бронхиална астма (OR=1.4, 95%CI 1.01-1.89) и бронхиална хиперреактивност (OR=1.41, 95%CI 1.13-1.76)[5].

  • Възраст

Честотата на ХОББ расте пропорционално с възрастта, а физиологичният спад на белодробната функция започва след четвъртата декада от живота. Във връзка с удължаването на средната продължителност на живота в развитите страни се повишава честотата на заболяването сред възрастното население. Lundbacketal. смятат, че половината от активните пушачи на възраст над 70 години имат бронхиална обструкция[13]. Manninoetal. откриват бронхиална обструкция при 30% от непушачите над 75 години[14].

  • Пол

Епидемиологичните проучвания установяват, че мъжете развиват по-често ХОББ. Основна причина за това е интензивното тютюнопушене. Други автори смятат, че пушещите жени имат еквивалентен риск за развитие на ХОББ[5]. В BOLD проучването се установява сравнително висока болестност от ХОББ сред жените, което внушава значението на другите рискови фактори.

  • Респираторни инфекции

Вирусните и бактериални инфекции участват в патогенезата, прогреса, бактериалната колонизация и са с важна роля в екзацербациите на заболяването[3]. Честите респираторни инфекции в детска възраст се свързват с нарушения в белодробната функция, хронични респираторни симптоми и поява на бронхиална хеперреактивност в зряла възраст, която сама по себе си е рисков фактор за ХОББ. Вирусните инфекции по време на бременност са причина за хипотрофия на новороденото, друг рисков фактор за развитие на ХОББ. Аденовирусите взаимодействат с човешката ДНК и активират проинфламаторните гени посредством протеин E1A. Концентрацията на протеин E1A е повишена в тъканите на белия дроб на пушачи с ХОББ. Експериментално е установено, че протеин E1A стимулира епителните NF–kB и освобождава цитокини като IL-8 и TGF-b[15]. Инфекцията с HIV води до бързо развитие на емфизем при 60% от пушачите.

  • Бронхиална хеперреактивност

ХОББ и бронхиалната астма се разглеждат като две заболявания с различни клетъчни механизми на възпаление. Аналогични рискови фактори, наличие на инфламация и бронхиална хиперреактивност, връщат актуалността на „Dutch hypothesis”[17]. От епидемиологична гледна точка двете заболявания могат да съществуват едновременно сред индивиди в общата популация. Sorianoetal. за първи път описват пропорционалната диаграма на Venn на обструктивните заболявания по данни от САЩ и Англия. Viegietal. откриват, че сред пациентите с бронхиална астма има болни с хроничен бронхит и белодробен емфизем[18]. Бронхиалната астма се свързва с повишен риск за развитие на хроничен бронхит (OR 10.0), емфизем (OR 17.0) и ХОББ (OR 12.5) в Tucson Longitudinal Study[19].

Индивиди с бронхиална астма, които са изложени на въздействието на рискови фактори за развитие на ХОББ, основно на тютюнев дим, могат да развият фиксирана бронхиална обструкция и „астмоподобен” ХОББ, дори „ХОББ-подобно” възпаление. Тютюнопушенето модифицира бронхиалното възпаление на болните астматици в подобно на това при ХОББ и ограничава възможността за благоприятен терапевтичен отговор.

  • Социално-икономически статус и хранене

Популации с нисък социално-икономически статус са рискови за развитие на ХОББ. Става въпрос за комплекс от рискови фактори като хранене, респираторни инфекции в детска възраст, излагане на професионални вредности и живот в условия на въздушно замърсяване. Тези вредности оказват влияние цял живот върху респираторната функция на индивидите.

Резултатите от проучванията върху храненето са противоречиви. Диети с повишен прием на рафинирани зърнени продукти, червено месо, десерти и пържени картофи са рискови за развитие на ХОББ. Месните консерви съдържат нитрити, които генерират реактивни нитропродукти и увреждат белодробната тъкан[20].

Заключение
Тютюнопушенето, професионалните фактори и белодробните инфекции са основните рискови фактори, които причиняват ХОББ. През последните години все по-голямо значение се отдава на замърсяването на атмосферния въздух в големите градове и замърсяването на въздуха в домовете от горенето на биомаса, защото тези рискови фактори засягат обширни географски територии и големи групи от хора.

КНИГООПИС:


1. J. Barnes and B. R. Celli. Systemic manifestations and comorbidities of COPD Eur Respir J 2009; 33: 1165–1185.
2. Fishman A, et al. Fishman’s pulmonary deseases and disorders.4th edition.2008, 694-705
3. P. Nikolova, Y. Ivanov, P. Hristova,P.Pavlov, Ts.Popova. A cost of hospital treatment of patients with COPD, pneumonias and bronchiectasis with and without resistant strains. In Public health and health care in Greece and Bulgaria. ed. by J. Hristov, J. Kyriopolos. Papazissis publ., 2010, p.617 - 624.
4. U. S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. Atlanta, U. S. Department of Health and Human Services, Office on Smoking and Health, 2004.
5. C. Raherison and P-O. Girodet. Epidemiology of COPD. Eur Respir Rev 2009, 18: 114, 213–222.
6. Scanlon PD, Connett JE, Waller LA, Altose MD, Bailey WC, Buist AS. Smoking cessation and lung function in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:381–390.
7. Liu S, et al. Biomass fuels are the probable risk factor for chronic obstructive pulmonary disease in rural South China. Thorax 2007; 62: 889–897.
8. Leyla Aydin et al. COPD prevalence in Yilica, a town in rural area of Duzce, Turkey. ERS 2011, Nederland. P 4141. Abstract 758s.
9. А. Кhattab et al. Prevalence of chronic bronchitis in the Meddle-East and North Africa: BREATHE study. ERS 2011, Nederland. P 4138. Abstract 758s.
10. Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha 1 – antitrypsin deficiency. Lancet 2005; 365: 2225 – 2236.
11. Ito I, Nagai S, Handa T, et al. Matrix metalloproteinase-9 promoter polymerphism associated with upper lung dominant emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1378–1382.
12. Balmes J, Becklake M, Blanc P, et al. American Thoracic Society Statement. Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 787–797.
13. Lundback B, Lindberg A, Lindström M, et al. Not 15 but 50% of smokers develop COPD? Respir Med 2003; 97: 115–122.
14. Mannino DM, Watt G, Hole D, et al. The natural history of chronic obstructtive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 627–643.
15. Higashimoto Y, Elliott WM, Behzad AR, et al. Inflammatory mediator mRNA expression by adenovirus E1A-transfected bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 200–207.
16. Tzortzaki EG, Siafakas NM. A hypothesis for the initiation of COPD. Eur Respr J 2009; 34: 310 – 315.
17. Bleecker ER. Similarities and differences in asthma and COPD. The Dutch hypothesis. Chest 2004; 126: Suppl. 2, 93S–95S.
18. Viegi G, Matteelli G, et al. The proportional Venn diagram of obstructtive lung disease in the Italian general population. Chest 2004; 126; 1093–1101.
19. Silva GE, Sherrill DL, Guerra S, Barbee RA. Asthma as a risk factor for COPD in a longitu-denal study. Chest 2004; 126: 59–65.
20. Varraso R, Fung TT, Hu FB, Willett W, Camargo CA. Prospective study of dietary patterns and chronic obstructive pulmonary disease among US men. Thorax 2007; 62:786–791.