Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2011

Серотипове и резистентност към антибиотици при Streptococcus pneumoniae Съвременни достижения и възможност за ваксинопрофилактика

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Л. Сечанова



Streptococcuspneumoniae е основен причинител на извънболнично придобита пневмония, менингит и бактеремия сред пациенти от всички възрастови групи и най-честият причинител на остро възпаление на средното ухо (отитис медиа) при децата.

Екологична ниша за пневмококите е назофаринксът при човека (предимно при малки деца), откъдето бактериите по съседство достигат респираторния тракт или могат да се разпространят в организма и да причинят инвазивна пневмококова инфекция (ИПИ), но могат и да останат в назофарингеалната мукоза за известно време като „здраво носителство”. Инфекцията се предава между хората по въздушно-капков механизъм. По дефиниция ИПИ имаме, когато бактериите се изолират от нормално стерилни места - кръв, ликвор, пунктати и ексудати от други стерилни области. Инвазивната пневмококова инфекция се среща по-често при деца под 2 години, сред възрастни над 65 години и при имунокомпрометирани пациенти, независимо от възрастта. ИПИ се доказва етиологично след изолиране на бактериите от кръв, ликвор или друг стерилен източник.

Според данни на Световната здравна организация, ИПИ се характеризира с много висока заболяемост и смъртност сред децата от цял свят. По данни на СЗО през 2000 г. в Света са регистрирани от 11 до 18 милиона тежки пневмококови заболявания, довели до 826 000 смъртни случаи сред децата под 5-годишна възраст, като повече от 90% от починалите деца са от развиващите се държави.

Пневмококите са най-честиятбактериален причинител и на други неинвазивни, придобити в обществото респираторни инфекции (пневмония без бактериемия, остър среден отит, синузит и бронхити).

Острият отит на средното ухо (АОМ) е най-честото заболяване при децата до 3 години, развива се като последица от колонизацията на горния респираторен тракт със S. pneumoniae. Пневмококовата пневмония, въпреки методологичните ограничения в доказването на нейната етиология, представлява голяма заплаха за детското здраве, особено в развиващите се държави.

Какво представляват пневмококовите серотипове?



Почти всички патогенни щамове на S. pneumoniae имат полизахаридна капсула, чиято структура е основа на серотипирането, а то всъщност представлява капсулно типиране. Пневмококовата полизахаридна капсула има химична и серологична специфичност и се счита за най-важния вирулентен фактор при инфекция. Химичната композиция на монозахаридите от полизахаридната капсула се различава при отделните щамове и тези варианти определят множеството серотипове сред пневмококите. Всеки серотип има типово специфична капсулна структура. До днес са известни 93 капсулни серотипа на S. pneumoniae(два нови серотипа бяха открити през 2010 г. - 6D и 11Е). След инфекция, в организма на човек капсулата предпазва бактериите от фагоцитоза (има антифагоцитна активност). На капсулата се дължи изграждането на специфичен имунитет - антителата срещу полизахаридната капсула осигуряват серотипово специфична протекция (насочени са обаче единствено срещу капсулния серотип, причинил инфекцията).

Глобални проучвания на серотиповете са показали, че ИПИ се причиняват от около 20 до 30 серотипа на S. pneumoniae. Пневмококите обаче с лекота променят капсулния си серотип (чрез генетична трансформация), процесът е част от стратегията на бактериите за избягване на имунния отговор в организма на човек при инфекция. Мащабни проучвания в целия свят показаха, че 7 до 11 серотипа на S. pneumoniae понастоящем са основните причинители (>75%) на инвазивна пневмококова инфекция в детска възраст. Значителни различия обаче бяха регистрирани в разпределението (честотата) на най-честите серотипове, установявани на различни континенти, географски области и региони по света и при различни клинични форми на пневмококовата инфекция (ПИ).
В България, проучване върху серотиповото разпределение на 67 инвазивни щама S. Pneumoniae, изолирани от деца на възраст до 5 год., за периода 1995-2010 г. (преди ваксиналния период), показа, че девет капсулни серотипа се изолират най-често: 19F, 23F, 6B, 14, 9V, 5, 7F, 19A и 4 (подредени в спадащ ред по честота). Относителният дял на деветте серотипа беше 80.6% спрямо всички изолирани серотипове от децата с ИПИ до 5 години.

Ваксини за превенция на пневмококовите инфекции
Като главен вирулентен фактор капсулата наS. pneumoniae е мишена на съвременните ваксини. Днес се използват два типа ваксини за имунопрофилактика: чистите полизахаридни ваксини (РРV) и конюгираните пневмококови ваксини (PCV). РРV ваксината е създадена през 1983 г. и съдържа капсулните полизахариди на 23 серотипа наS. pneumoniae (23-валентната пневмококова полизахаридна ваксина, 23-PРV). Тя покрива над 90-95% от серотиповете, установявани глобално при ИПИ. Недостатък на ваксината е, че тя не е протективна за деца под 2 г. и възрастни хора, защото тези групи пациенти показаха слаб имунен отговор към Т-независимите капсулни антигени, каквито са чистите полизахаридни антигени на S. pneumoniae. Днес 23-PРV се препоръчва за ваксинопрофилактика на рискови групи пациенти: деца над 5-годишна възраст и възрастни над 18 години. Протективен имунен отговор срещу полизахаридните капсулни антигени може да бъде постигнат, ако тези антигени се конюгират с белтъчен носител, защото конюгираните (протеин/полизахарид) ваксини индуцират Т-клетъчно зависим имунен отговор при новородени, малки деца и имунокомпрометирани индивиди.

В началото на XXI-ви век за активна профилактика на ПИ започна използването на ново поколение пневмококова ваксина - капсулни полизахариди, конюгирани с белтъчен носител вариант на тетаничния токсоид (CRM197) - PCV. Днес единствената алтернатива за превенция на пневмококовите заболявания при новородените, малките деца и имунокомпрометираните пациенти е имунизация с конюгирани ваксини. Опитът на държавите, които проведоха масова имунизация с PCV показа, че ваксините редуцираха в значителна степен заболяемостта от ИПИ и риска от развитие на пневмококов отит и пневмония в ранна детска възраст. След рутинна имунизация на децата, проучванията доказаха и т.нар. “herd” ефект на PCV, който доведе до намаляване на пневмококовите заболявания и при възрастни, които не са ваксинирани.

Имунитетът, който се създава след ваксинация е серотипово специфичен и включването на повече серотипове в PCV ваксините повишава ефективността на ваксината. Имунният отговор се осигурява от антикапсулните антитела на включените във ваксината серотипове. Първата конюгирана ваксина е 7-PCV (Prevenar7, Pfizer) и съдържа капсулните полизахариди на 7-серотипа S. pneumoniae: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F (т.нар. ваксинални серотипове), които бяха най-често установяваните серотипове на S. pneumoniae при ИПИ сред децата. 7-PCV беше въведена в имунизационния календар на децата в САЩ и Канада от 2000 г., а след 2005 г. постепенно е включена в имунизационните програми на почти всички страни в Европа, като препоръчителна или задължителна имунизация, подходяща за деца над 2-месечна възраст. Приложението на 7-валентната PCV в държавите, които започнаха рутинна имунизация с голям обхват на децата, доведе до статистически значим спад в заболяемостта от ПИ, причинени от ваксиналните серотипове. Също така доказано беше, че носителството на ваксиналните серотипове рязко спадна след имунизация, което допълнително редуцира двата епидемиологични фактора: заболяемост и трансмисия на ваксиналните серотипове в обществото.

Недостатък на конюгираните пневмококови ваксини е, че съдържат ограничен брой серотипове, а имунитетът който се създава е серотипово специфичен. Освен това опитът на държавите, които проведоха рутинна имунизация със 7-PCV показа, че много скоро след ваксинация (2-3 години) се наблюдава феноменът на „смяна на серотиповете” (най-честите ваксинални серотипове при ИПИ бяха заменени от други серотипове на S. Pneumoniae, невключени в PCV ваксината).

Днес 7-PCV е заменена от две други нови конюгирани ваксини, получили регистрация в Европа през 2009 г., а в България на разположение от 2010 г. Това са 10-PCV (Synflorix, GSK), която съдържа серотиповете от 7-PCV плюс серотипове 1, 5 и 7F, които са конюгирани върху нов белтъчен носител - рекомбинантен вариант на протеин D от не-типабилен щам на H. influenzae и 13-PCV (Prevenar13, Pfizer), съдържаща серотиповете от 10-PCV плюс серотип 3, 6А и 19А конюгирани върху познатия носител - вариант на тетаничния токсоид.

У нас, проучване върху относителния дял участие на ваксиналните серотипове от PCV спрямо всички останали серотипове, изолирани от деца под 5-години, показа, че серотиповото покритие на-PCV е 64.2%, на 10-PCV е 79.1%, и на 13-PCV е 89.6% за инвазивните инфекции (n=67) (Фиг. 2).

Серотиповото покритие на новите конюгирани ваксини за острия среден отит (АОМ), изследван у нас при 120 деца на възраст под 10 години (103 от децатата бяха под 5-годишна възраст), е 60% - за 7-PCV, 64% - за 10-PCV и 84% - за 13-PCV (Фиг. 2).

Нов и алтернативен подход за активна профилактика на ПИ представлява усиленото разработване на ваксини от пневмококови протеини, които ще покриват всички серотипове на S. pneumoniae,но те все още са въпрос на бъдеще.

 

Резистентност към антибиотици при S. pneumoniae и възможности на конюгираните ваксини за профилактика на резистентните пневмококи
Антимикробната резистентност при S. pneumoniae „драматично” се увеличи през последните две десетилетия. До 2000 г. за резистентни към антибиотици пневмококи беше съобщавано от всички части на света и експанзивното им разпространение доведе до терапевтични неуспехи, особено в лечението на пневмококовия менингит. Резистентността при S. pneumoniae е последица главно от широката употреба на антибиотиците и селективния натиск, който те упражняват върху бактериите. Друга причина за глобалното повишаване на антимикробната резистентност е разпространението на определени резистентни пневмококови клонални групи в обществото (доказани бяха международни, пандемични клонове). За пневмококова клонална група се говори, когато в определен регион масово се изолират клинични щамове на S. pneumoniae с еднаква микробиологична и молекулярно-генетична характеристика. Клоналните групи се определят с методите за епидемиологично, молекулярно типиране на изолираните пневмококови щамове.

Най-голям терапевтичен проблем създават резистентните към пеницилин щамове (респ. β-лактами) и еритромицин (и другите макролиди), които глобално принадлежат към осем серотипа: 6В, 6A, 9V, 14, 15A, 19F, 19A и 23F. Резистентните към антибиотици пневмококи спадат към ограничен брой серотипове, които влизат в състава на конюгираните ваксини. Седемвалентната PCV включва пет от тези резистентни серотипа (6В, 9V, 14, 19F и 23F), а 13-PCV освен тях допълнително включва серотипове 6А и 19А. Потенциалният ефект на конюгираните ваксини за покритие на антибиотико-резистентните S. pneumoniae е много висок, като PCV ваксините покриват над 90-95% от серотиповете на антибиотико-резистентните инвазивни щамове.

Широкото приложение на 7-PCV (Prevenar7) в Северна Америка, Австралия и Западна Европа доведе до рязко спадане не само на заболяемостта от пневмококови инвазивни заболявания, но спадна рязко и честотата на изолиране на резистентни пневмококи след 2005 г. Т.е. допълнителен положителен ефект на ваксината беше, че ограничи разпространението на резистентните към β-лактами и макролиди пневмококи.

Много скоро след масовата имунизация обаче се увеличи честотата на изолиране на други, не включени в Prevenar7 резистентни серотипове на S. pneumoniae(извън ваксиналните серотипове), по-специално на множествено-резистентните клонове от серотип 19А и 6А. Всички PCV формули съдържат серотип 6В, а той, както стана известно, осигурява кръстосан имунитет и срещу заболявания причинени от серотип 6А на пневмококите. Но кръстосан имунитет между серотип 19F и 19A не е доказан и следователно само 13-валентната PCV може да осигури протекция срещу серотип 19А. В България, серотип 19А е един от честите причинители на инвазивни и респираторни инфекции. Проучвания у нас показаха, че полирезистентните към антибиотици 19А клонове на S. pneumoniae присъстват отдавна (повече от 10-15 години). При избор на PCV ваксина за имунизация в България трябва да се вземат под внимание данните за разпространението на този серотип у нас.

Новите критерии на CLSI от 2008 г. за интерпретация на чувствителността на пневмококите към пеницилин G, в зависимост от вида на ПИ, доведоха до значително спадане на процента на резистентните щамове към парентерален/интравенозен. Последните проучвания у нас показаха, че малко над 30% от менингитните изолати са резистентни на пеницилин G, което напрактика изключва антибиотика като емпиричен избор за лечение на пневмококовия менингит. Обезпокоителни са данните, че 10% от ликворните щамове са резистентни, освен към пеницилин G и към трето-генерационен цефалоспорин (цефтриаксон/цефотаксим), което налага в тези случаи комбинирано лечение на менингита (цефтриаксон плюс ванкомицин), като емпирична терапия до изолиране и изследване чувствителността на щама.
Според новите микробиологични критерии за оценка на активността на β-лактамите според вида на заболяването, парентералният пеницилин е активен за 96% от случаите на други инвазивни инфекции извън менингит, но пероралните пеницилини са активни само за 70% от тези заболявания. Проучвания у нас върху резистентността приS. pneumoniae показаха, че за другите ИПИ извън менингит, най-активните антибиотици са: цефтриаксон, амоксицилин и амоксицилин/клавуланова киселина (Augmentin) или интравенозен пеницилин. Резистентността към макролиди (еритромицин, кларитромицин, азитромицин) е много висока в България: 20% при инвазивните щамове и 50% и дори повече сред респираторните щамове, което изключва макролидните антибиотици като терапевтичен избор преди да е изследвана чувствителността на изолиран щам към тях.

Антипневмококовите флуорохинолони са активни за 99% от инвазивните щамове в България. Висока резистентност (повече от 30%) към тетрациклини и триметоприм/сулфаметоксазол (40-50%) беше регистрирана у нас, но тези антибиотици нямат широко практическо приложение.

Микробиологичните резултати от проучванията върху чувствителността на S. pneumoniae към антибиотици и серотипа на изолираните щамове пневмококи трябва да се съобщават своевременно и обсъждат с клиницистите, за да се осигури максимално подходящ избор на антибиотик за терапия и правилна ваксина за имунопрофилактика на пневмококовите инфекции в България.

 

КНИГОПИС:

  1. Сечанова Л., А. Александрова, И. Хайдушка, М. Средкова, К. Божкова, Б. Маркова и И. Митов. Серотип и антимикробна резистентност на щамове Streptococcuspneumoniae изолирани от деца с инвазивна и респираторна инфекция преди въвеждането на пневмококовите конюгирани ваксини в България. Педиатрия 2010. L, 2:39-43.
  2. Appelbaum PC. Resistance among Streptococcus pneumoniae: implications for drug selection. Clin Infect Dis. 2002; 34:1613-1620.
  3. Clarke SC. Control of pneumococcal disease in the United Kingdom - the start of a new era. J Med Microbil. 2006; 55:975-80.
  4. Dagan R, KP Klugman. Impact of conjugate pneumococcal vaccines on antibiotic resistance. Lancet Infect Dis. 2008; 8:785-95.
  5. Fenoll A., et al. Temporal trends of invasive Streptococcus pneumoniae serotypes and antimicrobial resistance patterns in Spain from 1979 to 2007. J Clin Microbiol. 2009; 47(4):1012-20.
  6. Hick LA., et al. Incidence of pneumococcal disease due to non-pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) serotypes in the United States during the era of widespread PCV7 vaccination, 1998-2004. J Infect Dis. 2007; 196(9):1346-54.
  7. Prymula R, et al. Impact of the 10-valent pneumococcal non-typable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) on bacterial nasopharyngeal carriage. Vaccine, 2011; doi:10.1016/j.vaccine.2010.2010.12.086.
  8. Setchanova L, Tomasz A. Molecular characterization of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae isolates from Bulgaria. J Clin Microbiol. 1999; 37:638-48.
  9. Whitney CG., et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein - polIsaacman DJ, McIntosh ED, Reinert RR. Burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate vaccines. Int J Infect Dis. 2010; 14(3):e197-209.