Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Актуални общи патогенетични аспекти на хроничните диабетни усложнения

виж като PDF
Текст A
С. Пашкунова, Ал. Савов, В. Иванов



Независимо от привидно еднаквото начало и генеза на хроничните диабетни усложнения (ХДУ) прави впечатление различната им клинична изява, както и тяхната поява от началото на диабета. Хипергликемията е ключовото събитие и води до увреда в панкреатичните β-клетки. Въпреки че продължителните хипергликемични ефекти засягат всички видове органи и клетки, няколко вида клетки, като eндотелните клетки на капилярите на ретината, клетките на мезангиума на бъбречната гломерула, невроните и швановите клетки в периферната нервна система, изглеждат по-податливи на влиянието на хипергликемията. Обяснението е, че клетките, които са увредени от хипергликемията са онези, които не могат ефективно да регулират вътреклетъчния транспорт на глюкозата в клетката при условия на хипергликемия и това довежда до подчертано увеличени вътреклетъчни концентрации на глюкоза. Затова, причината за усложненията на диабета, трябва да се търси в разбирането на ключовите механизми, протичащи в тези клетки, а не извън тях.

Известни са 4 главни механизма за развитието на усложненита на захарния диабет (ЗД):
1. Промяна на полиоловия цикъл и увеличена утилизация на полиола;
2. Ускоряване на хексаминовия цикъл и последващо преструктуриране на протеините посредством н-ацетилглюкозамин;
3. Хипергликемизиране на изоформите на протеинкиназа С;
4. Увеличено натрупване на крайни продукти на гликолизирането (АГЕС)

Дълго време тези патомеханизми са били разглеждани като независими процеси или най-малко тяхната взаимовръзка остана неясна. Прокрадва се увлекателната идея на Brownl, че тези процеси са свързани и са обща причина за хипергликемията (също така мастни киселини): свръхпроизводството на супероксид от митохондриалната транспортна верига води до повишаване на оксидативния стрес. Днес ние приемаме, че окислението играе роля не само в индукцията на усложненията на диабета, а се намесва също така и в β-клетъчната деструкция, което е водещо в развитието на диабета, инсулиновата резистентност и развитието на кардиваскуларните усложнения[1,2].

Реактивните видове кислородни радикали (RОS), такива като супероксида и водородния пероксид, са били обичайно сметнати за токсични странични продукти на клетъчния метаболизъм, които увреждат неспецифично клетъчни киселини, протеини, липиди и други клетъчни компоненти в ядрото. Сега се натрупа солидна информация, която сочи, че ROS в умерени концентрации действат като сигнални молекули и играят важна роля в регулацията на различните функции на съдова клетка[3-7]. Доказано е, че в съдовите ендотелни клетки ROS регулират съдовия тонус, растеж, кислородната сензитивност и пролиферацията, aпоптозата и възпалителните отговори. Допълнително на тези регулаторни функции при физиологични условия, прекомерното или основно производство на ROS е било уличено в патогенезата на различните кардиоваскуларни болести, такива като атеросклероза, хипертония, диабет и неговите усложнения[6,8].

Важно е да се отбележи, че увеличението ROS се наблюдава не само при пациенти с диабет и предиабетно състояние[9,10].

Увеличената продукция на ОС има 2 непосредствени последствия: активирането на ядрен фактор κB (NF-κB) и активирането за PARP. NF-κB е важен транскрипционен фактор, който допринася за активирането на няколко проинфламаторни и проадхезивни пътя. Може също така да причини апоптоза (загуба на съдови, мускулни и β-клетки). Отслабва стабилността на прогениторните клетки, които са ключов компонент за различни възстановителни механизми. Също така засилва преждевременното клетъчно състаряване, което причинява усилено образуване на ОС. Съществуват обширни прегледи на ефектите и регулация за NF-κB[14,15]. Накратко, NF-κB се помещава в цитоплазмата на „спящите” клетки, свързан в неговата неактивна форма чрез инхибитора IκBα[15]. При активиране IκBα бързо се фосфолирира и разгражда, освобождавайки NF-κB, който се транслокира в ядрото[15]. Тук NF-κB се свързва към определени последователности на ДНК и активира транскрипцията на гени, регулирани от NF-κB, кодирайки такива субстанции като цитокини, адхезионни молекули, протромботични и вазоконстриктивни метаболити, рецептори, стимулиращи повишеното образуване на крайни продукти на гликенизация (РАГЕ) и IκBα[15,16].

Полиолов път
Ензимът алдолазредуктаза е ключовият ензим в полиоловия път, нормално редуцирайки токсични алдехиди в клетките до неактивни алкохоли. При условия на хипергликемия по-късно, става окисляване до фруктоза. Този процес консумира редуциран NADPH[19], който е съществен кофактор за възстановяването на редуциран глутатион, важен вътреклетъчен антиоксидант. С намаляването на количеството от редуциран глутатион, полиоловия път увеличава податливостта към въздействието на вътреклетъчни OС.

Всъщност, това се демонстрира у болни от диабет тип 1 с нефропатия, където антиоксидантните ресурси са слабо представени, докато никакви такива промени не са налични при хора с неусложнен диабет или нефропатия по други причини[20].

Двойно кръстосано проучване при млади диабетици показа, че системната ОС е налична при ранно начало на диабета и нараства по-нататък при ранна зрялост и затова се предполага подобряване на антиоксидантния съпорт при тези млади болни от диабет пациенти и това може да предотврати клиничните усложнения на заболяването[9].

Увреждането на антиоксидантната защита и прекомерното активиране на полиоловия път се предполагаше преди, че определя вътреклетъчно натрупване на сорбитол, причинявайки осмотична повреда на съдовите клетки[21]. Въпреки че тази хипотеза е изгубила значение напоследък, редуцирането на никотинамид аденин динуклеотид/NADPH и фосфолирането на аденин нуклеотид са вероятно два основни патомеханизма, които може да бъдат частично обърнати от инхибитора на алдолаз редуктазата[22].

Увеличена активност на хексозаминовия път
По-голямата част от глюкозата се метаболизира при нормогликемични условия чрез гликолиза и първите 2 продукта са глюкозо-6-фосфат и фруктозо-6-фосфат. При вътреклетъчна хипергликемия част от фруктозо-6-фосфатът се отклонява, при което ензима глутамин фруктозо-6-фосфат амидотрансфераза го превръща на 6-фосфат и накрая на уридинди-фосфат-n-ацетилглюкозамин. n-Acetylglucosamine се противопоставя с образуване на серинови и треонинови остатъци, като фактори на транскрипцията, довеждайки до патологични промени в генната експресия[18]. Sequelae включва увеличена транскрипция при трансформиране на растежния фактор-β1 (TGF-β1) и инхибитор на плазминоген активатора-1[17].

Активация на протеин киназа С
Вътреклетъчната хипергликемия увеличава синтеза на диацилглицерол, критично активиращ кофактора за 3 основни изоформи на PKC: PKC-β, PKC-δ, и PKC-α[10-13]. Специално, PKC-β изоформата е силно уличена в патогенните процеси на диабетната микроангипатия, такива като исхемия, променена съдова пропускливост, неоваскуларизация и абнормна вазодилатация[23].

Активираната PKC има много ефекти върху генната експресия, които водят например до намалена възможност за антиатеросклеритичен ефект (намалена дейност на eNOS 53) и увеличени фактори на атеpогенезата (ендотелин - 1, TGF-β, инхибитор на плазминоген-1)[23]. В ендотелните клетки, PKC активира също така NF-κB[24].

Увеличено е образуването на крайни продукти на глюкогенезата и краен продукт на глюкозозависимото медиаторно сигнализиране.

Вътреклетъчното производство на готови прекурсори се презентира в увредени клетки от поне 4 механизма:
1. Вътреклетъчните протеини, включително протеините, отговорни за регулацията на генната транскрипция са променени[25];
2. Зрелите прекурсори напускат клетките посредством дифузия и променят външноклетъчните молекули на матрикса, както и на околните[26], променяйки сигнализирането между матрикса и клетките и причиняват клетъчна дисфункция[27];
3. Остарелите прекурсори, избягвайки от вътреклетъчното пространство, променят циркулацията на протеини в кръвния поток (албумина), променяйки тяхната функция;
4. Циркулацията на протеините, променени от факторите на стареене (от външноклетъчен или вътреклетъчен произход) могат да свържат и активират възрастови рецептори, като по този начин променят производството на възпалителните цитокини и растежни фактори, които са отговорни за клетъчна и тъканна вреда[28,29].

Бъдещите аспекти на развитието на диабета и неговите усложнения са зависими от активирането на възпалението. Вместо да бъде патологичен механизъм, възпалението е резултат на клетъчно активиране и цитокинна активация с последващо активиране на патогенезата. Актуални данни предполат, че има няколко обичайни патогенетични маханизми при диабетната нефропатия, като например „възприемчиви” гени и проинфламаторни цитокини, които подпомагат клетъчната пенетрация, проинфламаторната сигнализация и активирането на aпоптозата[30]. Активацията на възпалението може да бъде отговорна не само за β-клетъчната деструкция в панкреаса, а също така и за производството на кислород реактивните видове, проинфламаторни цитокини, металопротеинази и растежни фактори, които са ключови в различни етапи при диабетната нефропатия[30]. Натрупването на моноцити и макрофаги беше идентифицирано при диабетната нефропатия и това загатва хроничното възпалително състояние[30]. Обаче, хроничното възпаление, което е срещнато при диабет допринася също така за развитието на такива по-нататъшни усложнения на диабет като ангиопатия, невропатия и ретинопатия.

КНИГОПИС:

1. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease?The common soil hypothesis revisited.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:816–823.
2. Rosen P, Nawroth PP, King G, et al. The role of oxidative stress in the onset and progression of DOI:10.1002/MSJ342 A. STIRBAN ET AL.:MOLECULAR ASPECTS OF DIABETES COMPLICATIONS diabetes and its complications: a summary of a congress series sponsored by UNESCO-MCBN, the American Diabetes Association and the German Diabetes Society. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17:189–212.
3. Cai W, Gao QD, Zhu L, et al. Oxidative stressinducing carbonyl compounds from common foods:novel mediators of cellular dysfunction. Mol Med2002; 8: 337–346.
4. Kimura S, Zhang GX, Nishiyama A, et al.Role of NAD(P)H oxidase-and mitochondriaderived reactive oxygen species in cardioprotection of ischemic reperfusion injury by angiotensin II. Hypertension 2005; 45:860–866.
5. Zhang DX, Gutterman DD. Mitochondrial reactive oxygen species-mediated signaling in endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007; 292:
H2023–H2031.
6. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabeticcomplications. Nature 2001; 414:813–820.
7. Nishikawa T, Edelstein D, Brownlee M. The missing link: a single unifying mechanism fordiabetic complications. Kidney Int Suppl 2000; 77:S26–S30.
8. Li JM, Shah AM. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287:R1014–R1030.
9. Dominguez C, Ruiz E, Gussinye M, CarrascosaA. Oxidative stress at onset and in early stages of type 1 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care 1998; 21:1736–1742.
10. Facchini FS, Humphreys MH, DoNascimento CA,et al. Relation between insulin resistance and plasma concentrations of lipid hydroperoxides, carotenoids,and tocopherols. Am J Clin Nutr 2000; 72:776–779.
11. Mueller CF, Widder JD, McNally JS, et al. The role of the multidrug resistance protein-1 in modulation of endothelial cell oxidative stress. Circ Res 2005; 97:637–644.
12. Du X, Stocklauser-Farber K, Rosen P. Generation of reactive oxygen intermediates, activation of NF-κB, and induction of apoptosis in human
endothelial cells by glucose: role of nitric oxide synthase? Free Radic Biol Med 1999; 27:752–763.
13. Pagano PJ, Ito Y, Tornheim K, et al. An NADPH oxidase superoxide generating system in the rabbit aorta. Am J Physiol 1995; 268:H2274–H2280.
14. Bierhaus A, Humpert PM, Morcos M, et al.Understanding RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J Mol Med 2005; 83:876–886.
15. Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997; 336:1066–1071.
16. Li J, Schmidt AM. Characterization and functional analysis of the promoter of RAGE, the receptor for advanced glycation end products. J Biol Chem 1997;
272: 16498–16506.
17. Du XL, Edelstein D, Rossetti L, et al.Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:12222–12226.
18. Wells L, Hart GW. O-GlcNAc turns twenty: functional implications for post-translational modification of nuclear and cytosolic proteins with a sugar. FEBS Lett 2003; 546: 154–158.
19. Lee AY, Chung SS. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. FASEB J 1999; 13: 23–30.
20. Ceriello A, Morocutti A, Mercuri F, et al. Defective intracellular antioxidant enzyme production in type 1 diabetic patients with nephropathy. Diabetes 2000;
49: 2170–2177.
21. Gabbay KH. Hyperglycemia, polyol metabolism, and complications of diabetes mellitus. Annu Rev Med 1975; 26: 521–536.
22. Obrosova I, Faller A, Burgan J, et al. Glycolytic pathway, redox state of NAD(P)-couples and energy metabolism in lens in galactose-fed rats: effect of an aldose reductase inhibitor. Curr Eye Res 1997; 16:34–43.
23. Idris I, Donnelly R. Protein kinase C beta inhibition: a novel therapeutic strategy for diabetic microangiopathy. Diab Vasc Dis Res 2006; 3:172–178.
24. Pieper GM, Riaz UH. Activation of nuclearfactor-kappaB in cultured endothelial cells by increased glucose concentration: prevention by
calphostin C. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 30:528–532.
25. Giardino I, Edelstein D, Brownlee M. Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity. A model for intracellular glycosylation in diabetes. J Clin Invest 1994; 94:110–117.
26. McLellan AC, Thornalley PJ, Benn J, Sonksen PH. Glyoxalase system in clinical diabetes mellitus and correlation with diabetic complications. Clin Sci (Lond)1994; 87: 21–29.
27. Charonis AS, Reger LA, Dege JE, et al. Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation.Diabetes 1990; 39: 807–814.
28. Vlassara H, Cai W, Crandall J, et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins,a major risk factor for diabetic angiopathy.Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:15596–15601.
29. Vlassara H. Advanced glycation end-products and atherosclerosis. Ann Med 1996; 28:419–426.LJ. Inhibitors of the proteasome pathway interfere with induction of nitric oxide synthase in macrophages by blocking activation of transcription factor NF-κB. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93:3308–3312.
30. Ichinose K, Kawasaki E, Eguchi K. Recent advancement of understanding pathogenesis of type 1 diabetes and potential relevance to diabetic nephropathy. Am J Nephrol 2007; 27:554–564.