Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Какво е полезно да знаем преди да назначим амлодипин?

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р В. Минчева



Блокерите на калциевите канали - калциевите антагонисти (КА) са една от най-широко употребяваните групи антихипертензивни медикаменти. Тяхното въвеждане в клиничната практика през 80-те години на ХХ-ти век се счита за едно от най-големите постижения в лечението на сърдечно-съдовите заболявания.

През последните години в световен мащаб значително нарастна приложението на дихидропиридиновите калциеви антагонисти. Клиничното значение на тази генерация се основава на вазодилататорния ефект, който проявяват главно на ниво прекапилярни артериоли и последващо понижаване на периферното съдово съпротивление. На клетъчно ниво се постига блокада на калциевите канали в клетките на миокарда, съдовете и мускулите. Ето защо дългодействащите дихидропиридинови КА са показани за начално и продължително лечение на пациенти с артериална хипертония и са включени в препоръките както на европейските, така и на американските ръководства, приложими като монотерапия и като възможна комбинация с всички останали класове антихипертензивни медикаменти.

Амлодипин е трета генерация дихидропиридинов КА, който има механизъм на действие и фармакодинамичен профил, сравними с конвенционалните представители на този клас. Обаче амлодипин има отличителни физико-химични свойства - във физиологичните условия на човешкия организъм е в йонизирана форма с положителен заряд. Тази форма повлиява благоприятно достъпа на лекарството до рецептора на калциевия канал.

С най-широк клиничен спектър на приложение е амлодипин, разработен и въведен в клиничната практика през осемдесетте и началото на деветдесетте години на ХХ-ти век от Pfizer като безилатна сол, с индикации за лечение на артериална хипертония, хронична стабилна стенокардия и вазоспастична стенокардия. Амлодипин безилат е широко проучен както в етапа на разработка, така и след одобрението по отношение на фармакологични качества, продължителна ефикасност и безопасност, включително и големи крайни събития и включва почти 600 000 рандомизирани пациенти в приблизително 800 клинични проучвания, най-мащабните от които са ALLHAT, ASCOT, VALUE, PREVENT, PRAISE, CAMELOT и др. Съвременен мета-анализ показва предимствата на амлодипин безилат спрямо други антихипертензивни лекарства или плацебо при сърдечно-съдова профилактика на мозъчния инсулт. Сигнификантна редукция от терапия с амлодипин безилат е установена и за риска от МИ. Резултатите са базирани за повече от 78 000 пациенти в две от най-големите проучвания за артериална хипертония - ALLHAT и ASCOT[1].

Има солидни доказателства за предимствата на амлодипин безилат по отношение на:

    • Качество, ефикасност и безопасност.
    • Постоянен и ефективен контрол на артериалното налягане и анти-исхемичен ефект при еднократен дневен прием.
    • Дълъг плазмен полуживот (35-50 ч.).
    • Ефективност при широк кръг пациенти (включително възрастни пациенти и деца).
    • Благоприятен профил на поносимост.
    • Доказани ползи за намаляване на сърдечно-съдовата смъртност и заболяемост в рандомизирани проучвания.

След изтичане на срока за патентните права първо в европейските страни и по-късно в САЩ, освен като безилатна сол в генерични форми[18], амлодипин е представен на фармацевтичния пазар и в състав с други соли - maleate, camsylate, adipate, mesylate, nicotinate. По принцип голяма част от активните субстанции за терапевтична употреба се прилагат като соли (вместо свободни киселини и основи). Синтезата на алтернативни солеви форми на лекарствата е добре познат метод за оптимизиране на техните физикохимични свойства като разтворимост, хигроскопичност, стабилност (термална), пътища за разграждане и др., без да се модифицира тяхната структура[2]. Трябва обаче да се подчертае, че солта може също така да влияе на биологичните характеристики на продукта (фармакокинетика и фармакодинамика) и по този начин на неговото клинично действие и други свойства. За съжаление няма надежден начин точно да бъде предвиден ефектът от промяна на солевата форма на активната субстанция[3].

Според препоръките на European Medicines Agency (ЕMЕА) и американската Food and Drug Administration (FDA) с минимални стилистични различия се дефинират понятията фармацевтични алтернативи и фармацевтични еквиваленти, които се отнасят до генеричните медикаменти[4,5].

Терминът фармацевтична алтернатива, се отнася за медицински продукти, които съдържат същия активен компонент, като оригиналния продукт, но в различна химична форма (сол, естер и др.) в или различна дозова форма, или мощност на този компонент.

Фармацевтичните еквиваленти са лекарствени продукти, които съдържат едно и също активно вещество, в еднакво количество в същата доза и имат сравними стандарти за мощност, качество, чистота и идентичност, но могат да се различават по форма, размер, цвят, помощни вещества, начин на освобождаване и в определени граници показания[6].

За терапевтични еквиваленти се приемат медицински продукти, които съдържат едно и също активно вещество и показват същата клинична ефикасност и безопасност.

Според действащите регулаторни стандарти терапевтична еквивалентност е прието да се доказва с установяване на биоеквивалентност между медицински продукти, когато помощните вещества не повлияват безопасността и ефикасността и са съобразени с показанията. По дефиниция под биоеквивалентност се разбира липсата на сигнификантни различия в скоростта и степента на абсорбция на медикаментите[4,5].

В ръководството на ЕМЕА се посочва, че фармацевтично еквивалентните продукти могат да се приемат за терапевтични еквиваленти само на базата на проучвания за биоеквивалентност, докато допълнителни (пред-)/клинични данни могат да са необходими, за да се приемат фармацевтичните алтернативи за терапевтични еквиваленти[2].

Алтернативни соли на одобрени лекарствени вещества се считат като нови химични субстанции от ЕМЕА и FDA.

Както се посочва, приемливо е генеричните продукти, съдържащи сол, различна от тази на иновативния (оригиналния) продукт да не бъдат автоматично разглеждани като фармацевтични еквиваленти, а като фармацевтични алтернативи, т.е. като отделна химична единица на едно и също активно вещество. От тук логично би следвало, че терапевтична еквивалентност за съответния генеричен продукт не може да се установи само по данните за биоеквивалентност и допълнителни пред- и/или клинични данни могат да са необходими, преди рутинното им въвеждане в клиничната практика[2].

Въпреки това, няма задължителни регулаторни изисквания генеричният медикамент - фармацевтично еквивалентен или фармацевтично алтернативен да бъде тестван в предклинични (с животни) и клинични проучвания с оглед доказателства за безопасност и ефикасност[7,8].

Нова сол на едно лекарство може да бъде разрешена за широка употреба, независимо, че не е била клинично изследвана върху пациенти (а само върху здрави доброволци).

Безопасността и ефикасността се приемат за еднакви с оригиналната сол по подразбиране и няма изискване това да бъде доказано чрез клинични проучвания.

Солите се различават по тяхната водна разтворимост и скорост на разтваряне, което влияе на абсорбционните характеристики на лекарството in vivо и респ. на фармакокинетиката и фармакодинамиката (биологичните свойства). Промяната на солта може да има значими и неочаквани последствия върху ефикасността, безопасността и поносимостта на лекарството[3].

Проучванията за биоеквивалентност не могат да установят проблеми, свързани с поносимостта и безопасността. Напр. конюгираният анион или катион на солта в даден медикамент може да индуцира токсични ефекти. Това е очевидно в предклинични токсикологични изследвания, които установяват нефротоксичност на правадолин малеат, вследствие образуване на малеинова киселина от малеиновия анион[9]. Промяната на солта може да предизвика и други непредвидени ефекти. Например определени солеви форми на алпренолол при езофагеален тест при животни предизвикват гастроинтестинални възпаления и улцерации при по-висока разтворимост[10].

Други свойства на солите като хигроскопичност и хидрофобност могат да влияят на стабилността на активната субстанция на медикамента[3].

Пример за нестабилност, свързана с промяна на солевата форма дава амлодипин малеат. За разлика от безилатната, малеатната сол на амлодипин проявява химическа нестабилност, в резултат на която се образуват химически примеси, демонстриращи биологична активност[2]. В друго проучване е потвърдено наличието на 6 деградационни продукта на amlodipine maleate в концентрации от 0.43 до 1.42%[11].

Образуването на химическите примеси, свързани с процеса на синтез или като следствие от нестабилност на определени лекарствени соли могат да променят биологичния профил и да предизвикат токсични ефекти в хода на приложението на медикамента[2].

Процесът на създаване на оригиналния амлодипин е иницииран с малеатната сол, но впоследствие това е преустановено именно поради данните за химическа нестабилност – деградация в хода на синтеза и на лекарствената форма[2], както и проблеми, свързани с адхезия при производството на таблетните форми[12].
Взети са под внимание и данните за нефротоксичност на малеиновата киселина в предклинични проучвания при гризачи[13,14]. Токсичност е потвърдена по-късно и при други проучвания с животни с малеат и правадолин малеат[15].

В литературата има две публикации за ефикасност и безопасност на амлодипин малеат при пациенти с артериална хипертония[16,17], но не са публикувани еквивалентни проучвания при стабилна коронарна болест[18].

След установяването на проблемите с amlodipine maleate, мезилатната сол е една от алтернативните соли, които са интензивно проучени, като вариант на сол за оригиналния амлодипин. Обаче и мезилатната сол е отхвърлена поради данни за значима хигроскопичност – бързо се хидратира при съхранение в складови помещения, а хидратираният mesylate е с висока химична нестабилност[2].

Същевременно при процесите на синтез на мезилатни соли, в хода на които се реализира реакция с алкохоли, има потенциал за формиране на силно токсични мезилатни естери. Метил- и етил мезилатите са потенциално мутагенни, тератогенни и канцерогенни[2]. Поради това Европейската комисия по лекарствата поставя изискване задължително да се представя оценка на метода за производство на всички мезилатни соли, за да се установи потенциалът за образуване на алкил мезилати и чрез валидиран метод да се потвърди липсата им в крайния продукт[19].

Независимо от факта, че правилата, отнасящи се до биоеквивалентност и терапевтична еквивалентност се прилагат от десетилетия, има противоречия около позволената заменяемост на генерични и иновативни продукти, базираща се на принципа за "съществено сходство". Постигането на сравними ефекти върху стойностите на артериалното налягане при различни солеви форми на антихипертензивни фармацевтични продукти не може да е достатъчно доказателство за еднаквост между тях.

Доказателствата за биоеквивалентност не се покриват с терапевтична еквивалентност, тъй като не предоставят данни за ефикасност и безопасност. Промяната на формата на солта, присъщо за част от генеричните продукти, може да промени съществено профила на продукта, което е демонстрирано от редица примери, отнасящи се до замяната на безилатната сол на амлодипин, която е най-широко проучена в предклинични и клинични проучвания и е с доказан профил на безопасност.

Има сериозни доказателства за възможни неблагоприятни ефекти, както и липса на доказателства за ползи от приложението на амлодипин, включващ в състава си сол, различна от безилатната.

 

КНИГОПИС:

1. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and angiotensin receptor blockers: a quantitative overview. Hypertension 2007; 50:181-8.
2. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generic substitution: the use of medicinal products containing different salts and implications for safety and efficacy. Eur J Pharm Sci 2006; 28:1-6.
3. Davies G. Changing the salt, changing the drug. Pharm J 2001; 266:322-3.
4. European Medicines Agency (EMEA), Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP), Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, CPMP/ EWP/QWP/1401/98, July 2001.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Guidance for industry: Bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug products – general considerations, March 2003.
6. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Orange Book – Approved drug products with therapeutic equivalence evaluations, 28th edn, 2008.
7. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Pharmaceutical impurities: regulatory perspective for Abbreviated New Drug Applications. Adv Drug Deliv Rev 2007; 59:64-72.
8. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview. Pharm Res 2001; 18:1645-50.
9. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Nephrotoxicity of pravadoline maleate (WIN 48098-6) in dogs: evidence of maleic acid-induced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol 1993; 21:59-65.
10. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Oesophageal ulcerations and plasma levels of different alprenolol salts: potential implications for the clinic. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986; 58:55-60.
11. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J et al. Identification and haracterization of potential impurities of amlodipine maleate. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 40 (2006) 605–613.
12. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. United States Patent Application Publication, US 2005/0019395 A1, January 27, 2005.
13. Harrison HE, Harrison HC. Experimental production of renal glycosuria, phosphaturia, and aminoaciduria by injection of maleic acid. Science 1954;120:606-8.
14. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria caused by maleic acid. III. The effect of sulfhydryl compounds. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
15. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Maleate nephrotoxicity: mechanisms of injury and correlates with ischemic/hypoxic tubular cell death. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
16. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Results of a multicenter, 8-week, parallel-group, randomized, double-blind, doubledummy, phase III clinical trial to evaluate the efficacy and tolerability of amlodipine maleate versus amlodipine besylate in Korean patients with mild to moderate hypertension. Clin Ther 2005; 27:441-50.
17. Makowiecka-Cies´la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Nine month follow-up of amlodipine maleate and amlodipine besylate treatment in patients with essential hypertension: does the salt form matter? Arterial Hypertension 2005; 9:364-73.
18. Meredith PА. Potential concerns about generic substitution: bioequivalence versus therapeutic equivalence of different amlodipine salt forms. Current Medical Research and Opinion. Vol. 25, 9, 2009, 2179-89.
19. PharmEuropa, Vol.15, No.4, October 2003.