Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Медикаментозна терапия на артериалната хипертония при пациенти със захарен диабет

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Владимир Христов, д-р Антоанета Гатева



При пациентите със захарен диабет тип 2 артериалната хипертония често е част от метаболитен синдром, заедно с централното затлъстяване и дислипидемията, докато при диабет тип 1 хипертонията е от изключително значение, тъй като може да преципитира изявата на диабетна нефропатия. Освен това повишеното артериално налягане значимо повишава риска от макро- и микроваскуларни усложнения на диабета, включително инсулт, коронарна болест на сърцето и периферна съдова болест, ретинопатия, нефропатия, а вероятно и на невропатия.

През последните години данни от много рандомизирани проучвания демонстрират ефективността на агресивното лечение на артериалната хипертония за редуциране честотата на диабетните усложнения. Оказва се, че умереното понижаване на артериалното налягане с едва 9–11 mmHg за систолното и 2–9 mmHg за диастолното намалява сърдечно-съдовите инциденти с 34–69%, а микроваскуларните усложнения (ретинопатия и нефропатия) с 26–46% в рамките на 2-5 години.

Освен това, проучванията демонстрират много по-добър сърдечно-съдов изход при целева стойност на диастолното артериално налягане <80 mmHg. За прогностично значение за по-важното систолно артериално налягане се установява целева стойност <130 mmHg. На базата на тези данни повечето ръководства препоръчват артериалното налягане при пациентите със захарен диабет да бъде поддържано под <130/80 mmHg.

За пациентите с протеинурия и общо съотношение протеин/креатинин >500 mg/g, се препоръчват дори още по-ниски стойности на систолното налягане <125 mmHg. Трябва да се има предвид обаче, че прекаленото понижаване на артериалното налягане влошава прогнозата, особено при по-възрастни пациенти с голяма давност на захарния диабет. Където е възможно, трябва да се стимулира прилагането на интензивни немедикаментозни подходи при всички диабетици с особено внимание към редукция на теглото и на приема на готварска сол. Антихипертензивна терапия трябва да започне в момента, когато артериалното налягане е в границите на високото нормално.

Възниква въпросът коя от многото групи медикаменти за лечение на артериалната хипертония е най-подходяща за започване и поддържане на терапията, както и какви комбинации са най-удачни. Има много проучвания, които демонстрират ефективността на АСЕ-инхибиторите и ARB (ангиотензин рецепторни блокери) за забавяне прогресията на диабетната нефропатия.

АСЕ-инхибиторите имат благоприятен ефект върху сърдечно-съдовия изход, който вероятно се медиира от механизми извън простото понижаване на артериалното налягане. Освен отлагането на диабетните усложнения, има все повече данни, особено от post hoc анализи на големи рандомизирани проучвания за ролята на медикаментите, повлияващи РААС, върху естествения ход на захарния диабет. Така например проучването HOPE демонстрира, че в сравнение с плацебо АСЕ-инхибиторът рамиприл е свързан с 34% редукция на честотата на захарния диабет при пациенти с висок риск за ССЗ. В проучването ALLHAT пациентите без диабет, които са лекувани с АСЕ-инхибитора лизиноприл, също имат значително по-ниска честота на развитие на нов захарен диабет тип 2 в сравнение с получаващите амлодипин и тиазидни диуретици. Подобно на това, трандолаприл, добавен към други антихипертензивни медикаменти, сигнификантно намлява риска от нов диабет и изглежда неутрализира дисгликемичните ефекти, свързани с тиазидите, по време на проучването INVEST.

Лечението с ARB изглежда има подобен на АСЕ-инхибиторите ефект за предотвратяване развитието на захарен диабет. При пациенти с артериална хипертония без диабет рискът от новопоявил се диабет се редуцира с 25% при лечение с лосартан в проучването LIFE и с 20% с кандесартан в проучването SCOPE. При пациенти със сърдечна недостатъчност анализът на данните от програмата CHARM показва, че терапията с ARB е свързана с редукцията на честотата на захарния диабет с 29%.

Един систематичен обзор на 22 проучвания на антихипертензивни медикаменти, включващи 143 000 пациенти без захарен диабет установява, че измежду различните класове антихипертензивни медикаменти, тези повлияващи РААС са свързани с най-голяма редукция на риска за развитие на захарен диабет (редукция с около 33% за АСЕ-инхибиторите и 43% за ARB). Тъй като повечето проучвания демонстрират предимствата на АСЕ-инхибиторите при пациенти със захарен диабет по отношение на микро- и макроваскуларните усложнения, при пациенти с лека или умерена хипертония и диабет тип 1 или тип 2, те са средство на първи избор за стартиране на терапията. При пациенти с микроалбуминурия или клинично изявена нефропатия могат да се използват както АСЕ-инхибитори, така и ARB.

Тъй като и АСЕ-инхибиторите, така и ARB намаляват артериалното налягане и сърдечно-съдовите инциденти, но нито един от тях поотделно не инхибира напълно РААС системата, много специалисти препоръчват използването на комбинация от двата медикамента – т.нар. двойна РААС блокада, за да се избегне “феномена на избягването” при монотерапия. Този подход е особено привлекателен при пациенти със захарен диабет поради наблюдаваната при тях ъпрегулация на РААС. Независимо от това обаче, проучването ONTARGET показва, че двойната РААС блокада няма предимства пред монотерапията по отношение на превенцията на тежки сърдечно-съдови инциденти при пациенти с известно съдово заболяване с увреда на различни органи.

Бета-блокерите са ефективни медикаменти и при умерено високи дози са свързани с относително малко странични ефекти. Независимо от това, в UKPDS се установява, че пациентите, получаващи бета-блокери наддават повече тегло, отколкото тези, приемащи АСЕ-инхибитори. Освен това те се нуждаят и от включване на нови глюкозопонижаващи медикаменти сравнително по-често. Дори при пациенти с диабет и стабилна коронарна болест, лечението с бета-блокери не намалява честотата на сърдечно-съдови инциденти по-ефективно от калциевия антагонист верапамил, например. Освен това се оказва, че бета-блокерите имат по-ниска ефективност по отношение на понижаването на систолното артериално налягане. При добавяне към АСЕ-инхибитори или ARB обаче, карведилол редуцира микроалбуминурията с 43% и 30% съответно. Освен това карведилол има почти 50% по-висока ефективност в сравнение с метопролол по отношение превенцията на прогресията от нормо- към микроалбуминурия. За разлика от метопролол татрарат или атенолол, карведилол няма неблагоприятен ефект върху въглехидратната обмяна или серумните липопротеини. Това може да се каже и за останалите селективни бета-блокери – бизопролол, небиволол и метопролол сукцинат.

Установено е, че бета-блокерите не повишават тежестта на хипогликемиите. Тъй като ацетилхолинът е основният невротрансмитер, който има отношение към изпотяването, пациентите, които приемат тези медикаменти могат да следят този симптом като сигнал за започваща хипогликемия. Тъй като този клас медикаменти са по-малко ефективни за намаляване на артериалното налягане и предотвратяване на инсултите, бета-блокерите трябва да се използват като трета или дори четвърта линия на терапия за артериална хипертония, освен в случаите, когато има категорични индикации за приемането им като например придружаваща сърдечна недостатъчност или прекаран миокарден инфаркт. Тогава те могат да бъдат използвани като начална терапия в комбинация с АСЕ-инхибитори или ARB.

Някои данни сочат, че калциевите антагонисти са по-ефективни за превенция на инсулта от други медикаменти, макар това да не е категорично доказано при пациенти със захарен диабет. Няма и категорично становище кой клас калциеви антагонисти трябва да се използва при пациентите с диабет. Проучването NORDIL, което използва дилтиазем и INSIGHT и STOP-2, които използват дихидропиридинови препарати, показват сходни резултати. При пациенти с диабет и микроалбуминурия има известни опасения за включване на дихидропиридини.

Недихидропиридиновите препарати могат значимо да редуцират албуминурията и могат да забавят прогресията на протеинуричното бъбречно заболяване за разлика от дихидропиридиновите. Така или иначе, както недихидропиридиновите (дилтиазем и верапамил), така и дихидропиридиновите (амлодипин и фелодипин) калциеви антагонисти намаляват честотата на сърдечно-съдови инциденти при пациенти със захарен диабет. Някои проучвания показват повишаване честотата на сърдечно-съдови инциденти при пациенти, лекувани с дихидропиридинови калциеви антагонисти в сравнение с АСЕ-инхибиторите и бета-блокерите. По тази причина те могат да се включат в комбинирана терапия с АСЕ-инхибитори и бета-блокери, но никога вместо тях.

Има данни, че тиазидните диуретици хидрохлортиазид, хлорталидон и индапамид редуцират честотата на сърдечно-съдовите заболявания при пациенти със захарен диабет и артериална хипертония. Проучването ALLHAT демонстрира, че в сравнение с диабетиците, приемащи лизиноприл или амлодипин, тези на хлорталидон имат сходна редукция на основните сърдечно-съдови крайни точки, но и значимо по-нисък риск от сърдечна недостатъчност.

Трябва да се има предвид обаче, че свързаната с тиазидите хипокалиемия може да неутрализира някои от благоприятните действия върху сърдечно-съдовата система и допълнително да влоши глюкозния метаболизъм. Ето защо е необходимо стриктно контролиране на нивата на калия и адекватното му заместване при необходимост.

Тиазидите прогресивно губят антихипертензивната си ефективност, когато скоростта на гломерулна филтрация падне под 45 ml/min/1.73 m2, което съответства приблизително на серумен креатинин ≥1.8 mg/dl при мъжете и ≥1.6 mg/dl при жените. В тези случаи тиазидите трябва да бъдат заменени с бримкови диуретици (фуроземид). Няма обаче достатъчно проучвания върху ефекта на бримковите диуретици, алфа-блокерите или централно действащите адренергични блокери върху изявата на усложненията на захарния диабет. В проучването ALLHAT диабетиците, които получават доксазозин като начална антихипертензивна терапия, имат с 85% по-висока честота на новопоявила се сърдечна недостатъчност в сравнение с пациенти, лекувани с хлорталидон, макар че няма разлика в честотата на фатален и нефатален миокарден инфаркт.

Алфа-блокерите не редуцират екскрецията на албумин при пациенти с диабет. Поради това те не бива да бъдат използвани като монотерапия на артериалната хипертония дори при мъжете, които имат придружаваща доброкачествена хипертрофия на простатната жлеза и да се вземат предвид при пациенти, при които артериалното налягане не може да бъде понижено с други средства или които имат непоносимост към други медикаменти.

Алискирен, който е единственият в момента ренинов инхибитор, може да има известни кардиопротективни свойства при пациенти със захарен диабет. Той намалява сърдечната и бъбречната увреда в експериментален модел на захарен диабет при трансгенни гризачи, които носят човешки гени за ренин и ангиотензин. Все още предстои да се изясни дали този ефект се дължи на подобрена тъканна перфузия. Все още няма достатъчно данни рениновата инхибиция да променя микроваскуларния кръвен ток в мускулите, но се знае, че рениновите инхибитори регулират бъбречната перфузия. Когато се използват като монотерапия или в комбинация с други инхибитори на РААС, директните ренинови инхибитори повишават бъбречния плазмен ток, редуцират албуминурията и подобряват сърдечно-съдовите параметри като периферно съпротивление, артериално налягане и индекс на левокамерната маса. При здрави доброволци рениновите инхибитори повишават бъбречния кръвоток с почти 70% повече от АСЕ-инхибиторите. Тъй като рениновата инхибиция редуцира ефекта на ангиотензин ІІ върху АТ1- и АТ2-рецепторите и няма данни те да имат влияние върху каликреиновата система, може да се предполага, че рениновите инхибитори променят тъканната перфузия и че оказват вазомоторните си ефекти с помощта на механизми, различни от тези на АСЕ-инхибиторите и ARB.

Повечето диабетици с артериална хипертония и нормална бъбречна функция имат нужда от комбинация от два или три антихипертензивни медикамента, които да намалят артериалното налягане до <130/80 mmHg, докато пациентите с придружаваща бъбречна недостатъчност могат да се нуждаят и от повече от три медикамента.