Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Метаболитен синдром и прехипертония. Показатели за оценка на сърдечно-съдов риск и ендотелна дисфункция

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Мария Орбецова, доц. д-р Федя Николов



Въведение – разпространение и връзка между метаболитния синдром и повишеното артериално налягане
Метаболитният синдром (МС) поради стремително нарастващата си честота, дължаща се главно на пандемията от затлъстяване, се превръща в основен рисков фактор за заболеваемост и смъртност от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в съвременното общество. Оттам е и огромното му социално-икономическо значение.

Разпространението на МС е широко. Инсулинова резистентност се открива в около 25% от общата популация според Reaven[1]. Честотата на МС нараства с възрастта и при вече налични отделни негови компоненти. Проучване в САЩ върху 8 608 лица над 20-годишна възраст сравнява честотата на МС според критерии на СЗО и Националната програма за обучение по холестерола - Трети панел за лечение на лица в зряла възраст (АТР ІІІ), честотата е както следва: 41%, респ. 36% за мъжете и 31%, респ. 33% за жените от бялата раса; 35%, респ. 22% за мъжете и 39%, респ. 36% за жените при афро-американците; 48%, респ. 39% за мъжете и 58%, респ. 52% за жените при латино-американците. Явно са налице етнически и расови различия[2,3].

Хипертонията засяга около 26% от общата популация в света[4]. Тя е независим предиктор на ССЗ, мозъчно-съдови инциденти и смъртност[5]. Честотата и тежестта им нарастват при съчетание с други фактори, оформящи МС. Японски автори намират МС при 1/3 от изследвани 181 хипертоници, както и сигнификантна корелация между сутрешна хипертония и наличие на МС[6]. В италианско проучване върху 802 пациенти с лека до умерена хипертония МС (по критерии на АТР ІІІ) се установява в 27.2%[7]. Много висока честота на МС се отчита при хипертоници в бразилско проучване – 71.6% (по критерии на АТР ІІІ), респ. 82.4% (по критерии на Международната диабетна федерация (IDF)[8].

Отделните компоненти на МС сами по себе си са неблагоприятни, а тяхното съчетание води до синергизъм, определящ трикратно повишен риск от сърдечно-съдови и мозъчно-съдови усложнения и петкратно повишен риск от развитие на захарен диабет тип 2[9]. Така, настъпването на нефатални и фатални сърдечно-съдови и мозъчно-съдови събития е сигнификантно по-високо при хипертоници с МС в сравнение с тези без МС 1.52 спрямо 0.87/100 пациент-години (р=0.03). След изключване влиянието на всички други фактори сърдечно-съдовият риск остава сигнификантно по-висок, ако се е развил и МС (RR 2.64; р=0.001)[9]. Quebec Cardiovascular Study стига до извода, че дори лекото покачване на систолното артериално налягане (133-140 mmHg) е асоциирано с повишен риск от ИБС, по-специално с фатално сърдечно-съдово събитие и препоръчва лечение при асимптоматични лица[10].

Връзката между инсулиновата резистентност, респ. МС и хипертонията/прехипертензивните състояния е обект на засилен научен интерес понастоящем с оглед извеждане на надеждни прогностични маркери и подходящи стратегии за профилактика, лечение и проследяване на глобалния сърдечно-съдов риск.

Метаболитен синдром – историческо развитие на понятието, дефиниция
Концепцията за наличие на комплексни нарушения, оформящи МС, води началото си от описаното от Kylin през 1923 г. съчетание на хипертония, хипергликемия и хиперурикемия[11]. Дълги години е търсена връзката между въглехидратните нарушения, затлъстяването, хиперинсулинемията и риска от ССЗ. През 1956 г. Vague и сътр. за първи път свързват андроидното затлъстяване с повишена честота от нарушен глюкозен толеранс (НГТ)/диабет тип 2 и атеросклероза[12], а през 1968 г. като общо звено при тези състояния се посочва инсулиновата резистентност[13]. Натрупват се многобройни експериментални данни за атерогенното действие на инсулиновата резистентност, както и за повишен риск от ИБС при съчетание на хипертония, хиперинсулинемия, хипертриглицеридемия и понижен HDL-холестерол[14,15].

Едно проучване, поставящо повратна точка в разбирането за есенциалната хипертония като инсулинорезистентно състояние, е на Ferrannini и сътр., 1987 г. Авторите намират, че хипертониците имат сигнификантно по-високи нива на инсулин и кръвна захар в сравнение със здрави лица, т.е. те са резистентни към глюкозорегулиращия ефект на инсулина[16]. През 1988 г. Reaven въвежда концепцията синдром Х за съчетанието от сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония, андроидно затлъстяване, НГТ, повишени ТГл и понижен HDL-холестерол, в чиято основа лежи инсулиновата резистентност[1]. През 1989 г. Kaplan образно нарича синдрома “смъртоносен квартет” с “капелмайстор” инсулиновата резистентност[17].

Диагностичните критерии в приетите дефиниции на МС до момента (на СЗО, Европейската група за изучаване на инсулиновата резистентност (EGIR)[18,19] и NCEP ATP III от 2001 г.[20] са залегнали в редица обширни проучвания върху МС по целия свят, но са станали и база за разлики в резултатите, най-вече по отношение честота, разпространение, атерогенен риск. През 2004 г. IDF създава глобален консенсус за диагностициране на МС, въведен повсеместно от 2005 г.[2, 3] (Табл.1). Консенсусната група на IDF посочва и редица други параметри, които могат да бъдат свързани с МС и трябва да бъдат включвани в целенасочените проучвания върху синдрома с оглед определяне предиктивната им роля за ССЗ (Табл. 2)[21].

 

 

Табл. 1. Диагностични критерии за МС

Централно затлъстяване

Обиколка на талията ³94 сm за мъже; ³80 сm за жени от Европеидната раса и специфични стойности при други етнически групи в Китай, Япония и Южна Азия

В съчетание с 2 от следните нарушения:
Повишени триглицериди ³1.7 mmol/l
Понижен HDL-C <1.03 mmol/lза мъже
<1.29 mmol/lза жени
или специфично лечение
Повишено артериално налягане ³130/85 mmHg
или лечение на диагностицирана хипертония
Повишена плазмена глюкоза на гладно ³5.6 mmol/l*
или диагностициран диабет тип 2/НГТ

*При стойности над 5.6 mmol/lсе препоръчва оГТТ, но последният не е необходим за доказване на МС.

Табл. 2. Допълнителни метаболитни параметри за изследване


Абнормно разпределение на мастната тъкан

Генерализирано разпределение на мастната тъкан (DEXA)
Централно разпределение на мастната тъкан (КТ/ЯМР)

Хормони на мастната тъкан: лептин, адипонектин

Мастно съдържание на черния дроб

Атерогенна дислипидемия
(извън нива на ТГл и HDL-хол)

ApoB (или не HDL-холестерол)
Малки плътни LDL-частици

Дисгликемия

оГТТ

Инсулинова резистентност
(извън повишена ПГГ)

Базални нива на инсулин/проинсулин

НОМА-индекс

Минимален модел за инсулинова резистентност (Bergman)
Повишени нива на ТГл (базални и в хода на оГТТ)
Кламп-техника – стойност на М

Съдова дисрегулация
(извън повишено АН)

Ендотелна дисфункция
Микроалбуминурия

Проинфламаторно състояние

Повишен сензитивен С-реактивен протеин
Повишени инфламаторни цитокини (TNFa, IL-6 и др.)
Намалени плазмени нива на адипонектин

Протромботично състояние

Фибринолитични фактори (PAI-1 и др.)
Тромботични фактори (фибриноген и др.)

Хормонални фактори

Хипофизо-надбъбречна ос

Прехипертония
Понятието прехипертония (систолно АН 120-139 mmHg и диастолно АН 80-89 mmHg е въведено от JNC-7 в САЩ (Табл. 3) през 2003 г.[22]. Аргументът за въвеждане на такава категория е фактът, че прехипертонията може да повиши риска от инфаркт, инсулт и сърдечна недостатъчност[23].

Табл. 3. Класификация на повишеното АН по критериите на JNC-7, 2003 г.


Класификация

Систолно АН
mmHg

Диастолно АН
mmHg

Нормално АН

<120

<80

Прехипертония

120-139

80-89

Хипертония І ст.

140-159

90-99

Хипертония ІІ ст.

>160

>100

В нашите, както и в Европейските кардиологични консенсуси, категорията прехипертония не е въведена, отдиференцира се високонормално АН.

Анализът на различни популационни проучвания показва, че честотата на прехипертонията надвишава 30% при лица в зряла възраст, като основен рисков фактор е наднорменото тегло. Сред урбанизираната популация на развиващите се страни честотата нараства до 44-47%. С течение на времето състоянието се влошава: при 1/3 от лица между 35 и 64 г. прехипертонията прогресира в хипертония в рамките на 4 г.[24].

Прехипертонията е по-честа при мъже и при лица с МС. В японско проучване МС се открива в 9.9% при нормотония, в 19.2% при прехипертония и в 35.5% при хипертония, като честотата му нараства линеарно с покачване на АН. Прогресията на хипертонията води до увеличаване броя на компонентите на МС и намаляване чувствителността към инсулин[25]. Прехипертонията се явява самостоятелен рисков фактор за развитие на диабет тип 2 според San Antonio Heart Study, проследяващо 2 767 лица с нормотония и прехипертония за период от ср. 7.7 г.[26].

В България целенасочените проучвания върху честотата и оценката на сърдечно-съдовия риск при МС, както и върху метаболитните характеристики при различно по степен повишаване на артериалното налягане са оскъдни. Така, в проучване върху ендокринните заболявания и сърдечно-съдовия риск Борисова и сътр. намират, че от 2 403 изследвани лица 61.59% са с повишена обиколка на талията (основен критерий за МС), като във възрастовата група >60 г. честотата е 85.1%. Хипертоници са 43.78% от 2412 изследвани лица и 57.7% от тези с наднормено тегло/затлъстяване. При диабетиците честотата на хипертонията е 79.6%, същевременно 17.5% от хипертониците имат и диабет спрямо 3.3% от нормотониците[27].

Маркери на сърдечно съдов риск и методи на оценка
Централно (висцерално) затлъстяване
Наличието на централно (андроидно) затлъстяване, при което се натрупва мастна тъкан около органите в коремната кухина, е основен фактор за възникване на МС и неслучайно заема определящо място в дефиницията. Съществуват неоспорими доказателства, че андроидното затлъстяване е метаболитно активно и за разлика от гиноидното е високорисково. При една и съща степен на наднормено тегло лицата с по-голямо количество висцерални мазнини са по-силно застрашени от развитие на МС и ССЗ. Андроидното затлъстяване е свързано с рискови фактори като хиперинсулинемия, НГТ, дислипидемия, хипертония, както и със злокачествени заболявания. Половата и етническата принадлежност имат отношение към разпределението на мастната тъкан и метаболизма на мазнините.

Методите, които най-точно определят висцералната мастна тъкан (компютърна томография, магнитен резонанс, DEXA) са скъпи и не са подходящи за рутинната клинична практика. Лесно приложим метод и добър показател е измерването на обиколката на талията. Съотношението талия/ханш също дава представа за типа преразпределение на мастната тъкан и може да бъде проследено в хода на лечение. Висцерално затлъстяване се приема при стойности ³1.0 за мъжете и ³0.85 за жените. Най–често за оценка на затлъстяването се използва BMI, степенуван според критериите на СЗО. Чрез био-импедансен анализ може да бъде изчислен процентът телесна мастна тъкан. Професионалните анализатори TanitaBC420 дават възможност за изчисление на базална обмяна, количество висцерална мастна тъкан и костна маса.

 

Въглехидратни нарушения и инсулинова резистентност
СЗО официално ревизира дефиницията, класификацията и критериите за диагноза на захарния диабет и неговите усложнения, които стриктно се спазват за диагноза на МС. Вниманието към установяване на предиабетни състояния е засилено след резултатите от проучването DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe), което показа, че НГТ е свързан с повишен риск от ССЗ и инциденти[28]. Проведено е обширно проучване върху взаимовръзката между няколко гликемични параметъра – плазмена глюкоза на гладно (ПГГ) и на всички пунктове в хода на оГТТ, вкл. максимални ниво и покачване, площ под кривата на кръвната захар (AUC), гликиран хемоглобин (HbA1c) и дебелината на каротидния интима-медия слой (IMT) при лица без диабет, но с повишен риск от такъв (фамилна обремененост с диабет тип 2, затлъстяване, дислипидемия), които всъщност са компоненти на МС. Авторите установяват, че кръвната захар при оГТТ и максималното й отклонение корелират с каротидния IMT в по-висока степен в сравнение с ПГГ и HbA1c. Това съществено модифицира атерогенния риск, ако той се преценява само по последните два показателя[29]. Усилено се изучава до каква степен постпрандиалните глюкозни покачвания допринасят за развитие на атеросклероза.

В тази насока метарегресионен анализ върху 20 проспективни епидемиологични проучвания при мъже без диабет показва взаимовръзката между гликемията постпрандиално и риска от сърдечно-съдови инциденти – ПГ на 2-ри час в хода на оГТТ от 7.8 mmol/lповишава с 1.58 пъти относителния риск от ССЗ[30].

Редица проспективни епидемиологични проучвания (Busselton Study, Helsinki Policemen Study, Paris Prospective Study, Quebec Cardiovascular study) до момента са установили, че хиперинсулинемията - базална и постпрандиална (или в хода на оГТТ) е независим рисков фактор за ИБС както при диабетици, така и при недиабетици. По-продължителният период на проследяване в Helsinki Policemen Study, показва, че хиперинсулинемията (преценена чрез AUCинс при оГТТ) е свързана с повишена смъртност и от общи причини, и от ССЗ, независимо от другите рискови фактори, като връзката отслабва с времето[31].

 

Атерогенна дислипидемия
Хиперинсулинемията и намалената инсулинова чувствителност обикновено се свързват с липидни нарушения (повишени нива на VLDL, IDL и LDL и намалени нива на HDL, повишени нива на ТГл, повишена относителна концентрация на малките плътни LDL-частици - фенотип В), които са известни рискови фактори за ИБС и други съдови усложнения. Наличието на високи ТГл и нисък HDL-холестерол, влизащи в диагностичните критерии за МС, се асоциира с 4.4 пъти повишен риск от ССЗ. А съчетанието с хиперинсулинемия, повишен апо-В и наличие на малки, плътни LDL-частици води до почти 5-кратно нарастване на този риск. Механизмите, които се обсъждат в патогенетичната връзка между инсулиновата резистентност и атерогенната дислипопротеинемия са: неспособност на инсулина да инхибира чернодробния синтез на VLDL1; засилен синтез на VLDL и поради повишен транспорт на свободни МК през v. portae към черния дроб; нарушено разграждане на VLDL в резултат на намалена активност на липопротеинлипазата, което води до изчерпване на HDL посредством нарушения пренос на апопротеини и фосфолипиди от богатите на ТГл липопротеини към HDL; обмен между холестеролови естери от HDL и VLDL-ТГл; повишена активност на чернодробната липаза, която улеснява клирънса на HDL[32,33].

Ендотелна дисфункция
Промени в големите съдове
Дебелина на интима-медиа слой (IMT)
Задебеляването на интимата и медията на стената на а. carotis communis е надежден маркер за наличие на атеросклеротичен процес и се явява значим предвестник за инфаркт на миокарда и мозъчен инсулт, дори при лица без клинично изявени ССЗ. През последните години, измерването на IMT на каротидната артерия чрез В-mode ултрасонография (УЗД) с висока резолюция се утвърди като един от методите на избор при определяне и оценка на сърдечно-съдовия риск. Доказателствата за валидността на методиката се свързват с invitro и invivo аргументи. Проучванията доказват корелация на каротидната IMT с резултатите, получени от патоанатомичните изследвания и репродуктивността й при различни възрастови групи с различна констелация от рискови фактори[34,35]. От практична гледна точка методът е неинвазивен, безопасен, добре приет от пациентите и сравнително евтин. Може да бъде извършван серийно, а в теоретичен аспект има предимството да визуализира съдовата стена за разлика от ангиографските техники. Методът представлява интерес и в съчетание с биохимичните маркери за ендотелна дисфункция и сърдечно-съдов риск.

Ендотел-зависима поток медиирана вазодилатация (EFMV)
Ендотелната функция може да се регистрира чрез измерване на вазодилатацията след интраартериално фармакологично стимулиране с вещества, които увеличават освобождаването на NO, като ацетилхолин и брадикинин. Основният им недостатък е техният инвазивен характер. Напоследък в практиката навлизат неинвазивни техники, базирани на поток-медиирани промени в артериалния диаметър на относително повърхностни артерии (брахиална, радиална, феморална). Те предоставят информация за функционални и структурни съдови промени и възможна обратимост на артериалната увреда. Диаметърът на съответната артерия се измерва посредством съдов УЗД с висока резолюция в отговор на повишен кръвоток (оказващ shear-stress) по време на реактивна хиперемия, водещо до ендотел-зависима дилатация. Отговорът се съпоставя с този при сублингвално приложен нитроглицерин, т.е. ендотел-независим вазодилататор. Артерията се скенира и диаметърът й се измерва трикратно: базално, при реактивна хиперемия и след нитроглицерин. FMV е точен, надежден и възпроизводим неинвазивен метод[36,37]. Необходими са бъдещи проучвания, за да се обективизират и съпоставят съдовите промени, отчетени с метода, с другите биохимични и функционални маркери за ЕД и той да бъде използван по-широко при изследване на глобалния сърдечно-съдов риск, особено при безсимптомни пациенти и такива с начални прояви на МС.

Ригидност на аортата - Arterial Stiffness (AS)
Според своите еластични качества артериалното съдово русло може да се раздели на проксимален и дистален сегмент. Проксималният сегмент е представен от аортата и големите артерии, чиито стени са изградени от гладко-мускулни клетки от неврален произход и имат малък AS. Структурата и функцията на тези съдове се влияят значително от възрастта и АН. Дисталният сегмент се характеризира с висок AS - съдовете са изградени главно от гладкомускулни клетки с изразени съкратителни качества. Тези съдове са много чувствителни на вазоактивни субстанции главно от ендотелен произход. Ригидността им е отговорна за отразената вълна, която се връща назад и усилва централното пулсово налягане - augmentation index (AI). Колкото по-голяма е отразената вълна, толкова централното аортно налягане (ЦАН) ще се увеличи.

При млади лица ЦАН е чувствително по-ниско от брахиалното. С възрастта и при хипертоници ЦАН се увеличава. В клиничен аспект е важно да могат да се измерват показатели, отразяващи ригидността (AS) на съдовете. Хипертонията, предизвиквайки неблагоприятно съдово ремоделиране, увеличава AS. Повишеният AS предизвиква покачване на пулсовата вълна (pulse wave velocity - PWV). AS се измерва чрез каротидно-феморална PWV. Стойности на PWV >12m/s говорят за сигурно увреждане на аортата при хипертоници и показват повишен AS, което е независим предиктор за ССЗ и смъртност. В резюме може да се каже, че PWV, AI и ЦАН са параметри с диагностична и прогностична стойност, отразяващи промени в аортата вследствие хипертонията. От важно значение е изследване на AS при начални промени - прехипертония и проследяване в хода на лечение.

Промени в микроциркулацията
Функциите на микроциркулацията са свързани не само с адекватната доставка на кислород и нутриенти за тъканите, а най-вече - с минимизиране флуктуациите на налягането на кръвта в капилярите. Клиничният и изследователски интерес към микроциркулацията през последните години е свързан с локализацията там на най-ранните промени в хода на ССЗ. Това е основание последните да представляват възможност за ранна намеса в етиологията и патологията им. При възрастни броят на кръвоносните съдове е около 1011. Над 99% от тях изграждат сложната мрежа на микроциркулаторните единици, чиито функции са регулирани чрез нервно-рефлексни и хуморални механизми. Редица са промените в този контрол, които биха довели до развитие на патологични процеси – основа за артериална хипертония) и МС. Приемаше се доскоро, че участието на микроциркулацията в хода на промените в макроциркулацията при ССЗ, в частност на АХ и МС, е вторично явление. Промяната на съотношението: дебелина на съдова стена/лумен на прекапилярни съпротивителни съдове; редукцията на броя и плътността на капилярните бримки, т.нар. разреждане; намалената тъканна перфузия; повишеният съдов тонус и трайната вазоконстрикция, както и нарушената авторегулация са механизми, развиващи се постепенно във времето в хода както на АХ, така и на МС и обуславят органни увреждания.

Капиляроскопия
Нативната капиляроскопия е неинвазивен метод за регистриране, визуализиране и архивиране на състоянието на микроциркулацията – функционални и структурни промени, чрез оценка на нутритивните капиляри на нокътна гънка. Тя дава възможност за обективизиране на статични и динамични параметри – плътност (брой) на капилярната мрежа, разстояние между капилярните бримки, диаметър на артериалната и венозната им части и съотношението помежду им, стаза, кръвоток, както и размер на периваскуларната зона. Компютърната нативна капиляроскопия е лесна за изпълнение и с добра информативност методика, даваща възможност за количествен и качествен анализ на харакгера на промените в микроциркулацията и за адаптирането на организма в хода на функционални и структурни промени. Методиката е достъпна и удобна както за изследователите, така и за пациентите.

Интравиталните изследвания на микроциркулацията са ценни и полезни при изясняване на промените в последната, свързани с развиваните в големите кръвоносни съдове процеси в хода на прехипертонията, артериалната хипертония и МС с разнообразни промени на АН.


КНИГОПИС:

  • Reaven, GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37: 1595-1607.
  • Alberti KG, P Zimmet, J Shaw. Metabolic syndrome – a new worldwide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006; 23(5): 469-80.
  • The metabolic syndrome. Diabetes Voice special issue, May 2006, 51.
  • Kearney PM, M Whelton, K Reynolds, et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365:217-23.
  • World Health Report. Mental Health: New Understanding, New Hope. Geneva Switzerland: WHO, 2001; 144-9.
  • Shinji, T, N Yasuyuku, Y Tomohide, et al. Association between morning hypertension and metabolic syndrome in hypertensive patients. Hypertens Res 2006; 29 (10): 783-8.
  • Pierdomenico S, S Lapenna, R Di Tommaso, S Di Carlo, et al. Prognostic Relevance of Metabolic Syndrome in Hypertensive Patients at Low-to-Medium Risk. Am J Hypert 2007; 20 (12): 1291-96.
  • Bulhoes K, L Araujo. Metabolic syndrome in hypertensive patients. Diabetescare 2007; 30(6): 1624-26.
  • Isomaa B, K. Lahti, P. Almgren, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care, 2001; 24(4): 683-9.
  • Dagenais GR, B Cantin, F Gagnon, et al. Long-term impact of high normal systolic blood pressure on the risk of cardiovascular disease in men. The Quebec Cardiovascular study. DNC, Heart and Stroke Foundation, 2004; 2: 12-15.
  • Kylin E. Studien uber das Hypertonie-Hyperglykaemie-Hyperurikaemie syndrom. Zentralbl Inn Med 1923; 44: 105-27.
  • Vague J. The degree of masculine differentiation of obesity, a factor determining predisposition to diabetes, aterosclerosis, gout and uric calculous disease. Am.J Clin Nutr 1956; 4: 20-34.
  • Bierman EL, JD Bagdade, DJr Porte. Obesity and diabetes: The odd couple. J Clin Nutr 1968; 21:1434-37.
  • Logan RL. Risk factors for ischaemic heart disease in normal men aged 40. Lancet, 1978; 1: 949-54.
  • Sorge F. Isulin response to oral glucose in patients with a previous myocardial infarction and in patients with peripheral vascular disease: hyperinsulinism and its relationship to hypertrygliceridaemia and overweight. Diabetes, 1976; 25: 586-94.
  • Ferrannini E, G Buzzigoli, R Bonadonna, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N.Engl J Med, 1987; 317: 350-7.
  • Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med 1989, 149: 1514-20.
  • Alberti KGGM, P.Z.Zimmet for the WHO Consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med, 1998; 15:539-553.
  • World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation 1999.
  • Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.
  • The IDF consensus worldwide definition of the Metabolic syndrome, International Diabetic Federation, 2006
  • Chobanian AV, GL Barkis, HR Black, et al. Seventh report of Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42(6): 1206-52.
  • Liszka HA, AG 3rd Mainous, DE King, et al. Pre-hypertension and cardiovascular morbidity. Ann Fam Med 2005; 3: 294-9.
  • Yadav S, R Boddula, G Genitta, et al. Prevalence & risk factors of pre-hypertension & hypertension in an affluent north Indian population. Indian J Med Res 2008; 128; 712-20.
  • Kanauchi M, Kanauchi K, Hashimoto T, Saito Y. Metabolic syndrome and new category 'pre-hypertension' in a Japanese population. Curr Med Res Opin. 2004 Sep; 20 (9):1365-70.
  • Mullican D, C Lorenzo, MP Stern, SM Haffner. Is prehypertension a risk factor for the development of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58; Suppl 1; Abstract book ADA 69th Scientific sessions; A65: 245-OR
  • Борисова А-М, Р Ковачева, А Шинков и сътр. Ендокринни заболявания и сърдечно-съдов риск. Ендокринология 2007; 4: 188-202.
  • The DECODE Study Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet, 1999; 354: 617-621
  • Hu, G, Q Qiao, J Tuomilehto, et al. for the DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in non-diabetic men and women. Arch Inter Med 2004; 164: 1066-1076.
  • Coutinho, M., H.S.Gerstein. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from from 20 studies of 95 783 individuals followed 12.4 years. Diabetes Care, 1999; 22: 233-240.
  • Pyorala M, H Miettinen, M Laakso, K Pyorala. Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care, 2000; Aug; 23(8): 1097-1102.
  • Boden G, F Jadali. Effects of lipid on basal carbohydrate metabolism in normal men. Diabetes, 1991; 40: 686-692.
  • Austin MA, L Mykkanen, J Kuusisto, et al. Prospective study of small LDLs as a risk factor for non-insulin-dependent diabetes mellitus in elderly men and women. Circulation, 1995; 92: 1770-1778.
  • Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111–5.
  • Reddy KG, Nair NR, Sheehan HM, Hodgson JM. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrasound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 833–843.
  • Sonka M, Liang W, Lauer RM. Flow-mediated dilatation in brachial arteries: Computer analysis of ultrasound image sequences. CVD Prevention. 1998;1:147–155.
  • Vladimirova-Kitova LG, Deneva T, Angelova E,. Nikolov F, Marinov B, Mateva N. Relationship of asymmetric dimethylarginine with flow-mediated dilation in subjects with newly detected severe hypercholesterolemia. Clinical Physiology and Functional Imaging. 2008; 28 (6):417-25.