Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Съвременно медикаментозно лечение на синдрома на поликистозните яйчници

виж като PDF
Текст A
Д-р Антоанета Гатева



Синдромът на поликистозните яйчници е едно от най-честите ендокринни заболявания при жените и има отношение към болшинството от случаите на хирзутизъм, менструални нарушения и ановулаторен инфертилитет. От друга страна, той е едно от най-малко изяснените ендокринопатии поради сложната си патофизиология, която предизвиква множество научни дебати. При първоначалното описание синдромът на поликистозните яйчници (СПЯ) се дефинира като съчетание от хирзутизъм, олигоменорея, затлъстяване и хистологични данни за кистозни яйчници. Днес вече е известно, че едва една трета от жените със СПЯ покриват класическите критерии, а останалите попадат в единия или другия край на широк спектър от клинични изяви.

Трябва да се отбележи, че СПЯ е функционално нарушение с неясна етиология и като такова представлява диагноза на изключване на други причини за излишък на андрогени и овулаторна дисфункция с доказана етиология. Освен това, той покрива критериите за „синдром”, а именно комбинация от клинични признаци, без да има единичен диагностичен тест, който да го докаже. Тъй като СПЯ не е еднородно заболяване, за поставянето на тази диагноза са необходими определени точно дефинирани критерии. До момента има разработени три основни групи критерии, като най-често използвани са Ротердамските критерии на European Society for Human Reproduction and embriology (ESHR) и American Society for Reproductive Medicine (ASRM)[1], според които диагнозата СПЯ се поставя при наличие на два от следните три белега: 1) олиго- или ановулация, 2) клинични и/или биохимичини данни за хиперандрогенизъм или 3) поликистозни яйчници, след изключване на други сходни състояния.

Табл. 1. Критерии за дефиниране на СПЯ

NIH (1990)

ESHRE/ASRM, Rotterdam (2003)

AES (2006)

Включват всички изброени

Включват две от изброените при изключване на други нарушения

Включват всички изброени

Клиничен хиперандрогенизъм и/или хиперандрогенемия

Хиперандрогенизъм и/или хиперандрогенемия

Хиперандрогенизъм (хирзутизъм или хиперандрогенемия)

Хронична ановулация

Олиго-ановулация

Овариална дисфункция (олиго-ановулация или поликистозни яйчници)

Изключване на други причини

Поликистозни яйчници

Изключване на други причини

Независимо от телесното си тегло, повечето жени със СПЯ имат известна степен на инсулинова резистентност, която стои в основата на синдрома. По тази причина всички мерки, свързани с начина на живот, които подобряват инсулиновата чувствителност, би трябвало да бъдат средство на първи избор при лечението на тези пациентки. Желателно е промените в начина на живот да съпътстват и медикаментозната терапия, когато се налага такава[2,3].
Тъй като инсулиновата резистентност и компенсаторната хиперинсулинемия са чести при синдрома, нерядко се налага да се използват инсулин-очувствителни медикаменти. Освен че подобряват инсулиновата чувствителност, те намаляват хиперандрогенемията и подобряват фертилитета[4]. Възможно е това да става индиректно чрез понижаване на инсулиновите нива или директно чрез инхибиране на някои стероидогенни ензими.

Употребата на метформин при пациентки със СПЯ е докладвана за първи път през 1994 г.[5]. По-късно Американската асоциация на клиничните ендокринолози (American Association of Clinical Endocrinologists) препоръчва включването на метформин като начална интервенция при тези от тях с наднормено тегло или затлъстяване[6].

При жените със СПЯ се предполага дозозависим ефект на метформина[7]. Маркерите на инсулинова резистентност не се променят при приложение на 500 mg три пъти дневно, но се подобряват при повишаване на дозата до три пъти по 850 mg. Продължителността на лечението с метформин при СПЯ не е стандартизирана. Макар редица доказателства[8] да предполагат ефективността на препарата за кратък период от време при пациентки със СПЯ и инсулинова резистентност, все още не е известно дали приложението на метформин трябва да се приема като симптоматично лечение или като дефинитивна терапия. По тази причина не е ясно за какъв период от време трябва да се приема и какви са ефектите му върху инсулиновата чувствителност след прекратяване на лечението. След дългосрочно приемане, спирането на терапията води до бързо обратно развитие на благоприятните му ефекти върху инсулиновата чувствителност и дори се наблюдава слабо, но все пак значимо влошаване на инсулиновата резистентност и хиперандрогенемията в сравнение с изходните стойности и при пациенти, приемали плацебо[9].

Понастоящем има много данни за ефекта на метформин в доза 1500-2500 mg/дневно при жени със СПЯ. Повечето от тях демонстрират повлияване на хиперинсулинемията, инсулиновата резистентност и серумните нива на андрогените в съчетание с понижение на ЛХ и повишение на SHBG[10]. Има данни и за висока честота на възстановяване на нормален менструален цикъл, която в някои студии достига до 78-96%[11,12]. R. Fleming и сътр.[13] демонстрират повишаване на броя на овулаторните цикли при приложение на метформин 2 х 850 mg дневно спрямо плацебо при 92 жени със СПЯ и олигоменорея.

Тиазолидиндионите са група перорални антидиабетни медикаменти, които подобряват периферната чувствителност към инсулина, като тяхното действие се осъществява независимо от панкреаса. Те са агонисти на пероксизомния пролифератор-активираните рецептори γ (PPAR-γ). Тези рецептори са лиганд-активирани ядрени транскрипционни фактори, които модулират генната експресия и понижават кръвната захар чрез първично повишаване на инсулиновата чувствителност в периферните тъкани.

Понастоящем тиазолидиндионите са одобрени за употреба само при пациенти със захарен диабет тип 2, макар че в експериментални проучвания са прилагани и при други състояния, свързани с инсулинова резистентност като СПЯ[14]. Установено е, че тиазолидиндионите понижават нивата на андрогените при жени със СПЯ[15]. Най-голямото рандомизирано контролирано проучване на глитазони при СПЯ е направено с троглитазон при 410 жени за период от 44 седмици. То демонстрира подобрение на овулацията, менструалната цикличност, честотата на бременностите, хирзутизма, нивата на андрогените и инсулиновата резистентност в сравнение с плацебо[16]. Троглитазон може директно да инхибира стероидогенезата в яйчника, да подобрява ендотелната функция[17] и да намалява нивата на PAI-1.

За приложението на розиглитазон и пиоглитазон при пациентки със СПЯ има по-малки по обем проучвания. Розиглитазон подобрява овулацията и инсулиновата резистентност в комбинация с редукция на нивата на андрогените[18,19]. Подобни резултати се получават и за пиоглитазон[20]. Ограниченията за употреба на тиазолидиндиони при пациентки със СПЯ, обаче, включват недостатъчните данни по отношение на ефективност, както и във връзка с дългосрочната безопасност и страничните ефекти, включително наддаването на тегло.

Комбинираните перорални контрацептиви (КОК) са медикаменти, които съдържат ниски дози синтетични естрогени и прогестагени. Те имат директен инхибиращ ефект върху хипоталамичното освобождаване на гонадотропин-рилийзинг хормон (GnRH).

Тъй като СПЯ е състояние, свързано с андрогенен ексцес, в тези случаи е уместно приложението на КОК съдържащи прогестини с антиандрогенна активност. В повечето проучвания е използвана комбинацията етинил-естрадиол и ципротерон ацетат[21,22]. Ципротеронът повлиява хирзутизма и акнето[23,24], като се свързва конкурентно с андрогенния рецептор[25] и в доза 2 mg дневно ефективно повлява нежеланите симптоми[26]. В едно проучване 34 жени със СПЯ са рандомизирани на лечение с Диане 35 или Метформин 2 х 850 mg дневно[27]. Лечението с Диане 35 води до по-изразено намаление на хирзутизма и серумните нива на андрогените в сравнение с метформин. Менструалната цикличност е възстановена при всички, лекувани с Диане 35, спрямо само 50% от получаващите метформин. Плазмените нива на аполипопротеин A-1 и HDL-холестерола се повишават на фона на Диане 35 и не се променят при приложение на метформин. От друга страна, инсулиновата чувствителност се повишава с метформин и не се променя с Диане 35.

Наскоро одобрената комбинация етинил-естрадиол и дрозипиренон също може да се използва за лечение на СПЯ. Освен антиандрогенна активност, дрозипиренон има и антиминералкортикоидни свойства, които могат да допринесат за по-добрата му поносимост в сравнение с другите ниско-дозирани КОК[28]. Пилотно проучване при 15 жени със СПЯ демонстрира, че приложението на етинил-естрадиол (30 mkg) и дрозипиренон (3 mg) води до намаление на нивата на андрогените за период от 3 месеца и подобрение на хирзутизма след 6 месеца[29]. Друго проучване при 17 пациентки показва повлияване на акнето и хиперандрогенемията без ефект върху хирзутизма[30].
КОК са средство на избор при нередовен менструален цикъл при пациентки със СПЯ. В тези случаи менструалната дисфункция се изявява най-често като олиго-аменорея, макар че 15%-30% от жените могат да имат нормален цикъл на фона на олиго-овулация[31]. КОК възстановяват цикличното кървене и намаляват хиперандрогенемията[32].

Антиандрогените имат важно място в лечението на хиперандрогенемичните състояния, какъвто е и СПЯ. В много случаи тези медикаменти се използват в комбинация с перорални контрацептиви с цел постигане на по-добър ефект. Антиандрогените включват средства, които инхибират 5α-редуктазата (финастерид) или взаимодействат с андрогенния рецептор и блокират биологичните действия на андрогените в прицелните тъкани (ципротерон ацетат, спиронолактон и флутамид).

Ципротерон ацетат е един от най-добре известните стероидни антиандрогени и представлява производно на 17-хидроксипрогестерона. Той е мощен прогестин с антиандрогенни свойства и слаба глюкокортикоидна активност[33]. Най-добре е проучена ефективността на ципротерон по отношение на хирзутизма, макар че той има благоприятно влияние и върху акнето. Ципротерон ацетат блокира действието на андрогените, като се свързва конкурентно с андрогенния рецептор. Това свързване е с около 21% от афинитета на тестостерона. Така се постига блокиране на андрогенния рецептор в пило-себацейната единица. От друга страна, ципротерон също така намалява серумните нива на тестостерона и потиска 5α-редуктазната активност[34].

Спиронолактон е антагонист на алдостерона, който конкурентно се свързва с андрогенния рецептор и така упражнява директен антиандрогенен ефект в пило-себацейната единица[35]. Едновременно с това той има ефект и върху цитохром Р450 и инхибира активността на стероидогенните ензими, като по този начин води до намалена андрогенна продукция. Лечението със спиронолактон се съпътства от понижение на серумните концентрации на общия и свободния тестостерон без съществена промяна в тази на ЛХ, ФСХ, естрадиола, прогестерона, DHEAS и кортизола. Повлияване на хирзутизма, акнето и себореята се наблюдават при дози около 50 mg/дневно. Дозата може да се повишава постепенно при пациентите, които не отговарят на първоначалната терапия, като препоръчителната дневна доза е 100-200 mg/дневно, разделена на два приема. За достигане на оптимален ефект, продължителността на терапията трябва да бъде средно 6-8 месеца[36].

Други, по-рядко употребявани антиандрогени са флутамид и финастерид. И двата медикамента са ефективни за намаляване на хирзутизма[37]. Финастерид е 5α-редуктазен инхибитор, който се използва за лечение на доброкачествена простатна хипертрофия. Той инхибира андрогенното действие, като намалява продукцията на 5α-DHT, представляващ най-мощният лиганд за андрогенния рецептор[38]. Финастерид няма ефект върху нивата на тестостерона и гонадотропините. Тъй като той инхибира 5α-редуктазата тип 2, а при хирзутизма участие взема и тип 1, финастерид има само частичен инхибиращ ефект. Независимо от това, в едно контролирано проучване се установява, че 5 mg финастерид дневно има същата ефективност както и 100 mg спиронолактон за намаляване на нежеланото окосмяване[39]. Най-често използваната доза е 5 mg, макар да има данни, че 7.5 mg е по-ефективна доза, както и че 5 и 2.5 mg имат сходна ефективност. При приложението му не са наблюдавани сериозни странични ефекти, но тъй като може да доведе до псевдохермафродитизъм при мъжки плод, той не бива да се приема през първия триместър на бременността[40] и обикновено се дава в комбинация с контрацептиви.

Флутамид е широко известен нестероиден антиандроген, който се използва за лечение на простатен карцином. Той се окзава ефективен и за кожните изяви на хиперандрогенемията, включващи акне и хирзутизъм. Флутамид представлява чист антиандроген, упражняващ дозо-зависима инхибиция на рецептора за андрогени. Флутамид има около 20% от афинитета на спиронолактона към андрогенния рецептор, но се използва в по-високи дози (150-200 mg дневно). Сам по себе си флутамид е слаб антиандроген, но неговият метаболит 2-хидроксифлутамид е много по-мощен[41,42]. Флутамид и хидроксифлутамид инхибират свързването на 5αDHT с андрогенния рецептор. За сравняване на ефективността на флутамид с тази на останалите антиандрогени са проведени няколко проучвания. Лечението с флутамид подобрява симптомите на хиперандрогенизма (хирзутизъм и акне) при пациентки със СПЯ със и без затлъстяване. Той също така има благоприятен ефект върху хроничната ановулация. Обикновено се използва доза от 500 mg дневно, но някои автори съобщават за сходна ефективност на дозите 500 mg и 250 mg. Най-честият страничен ефект на флутамид е сухата кожа, която се наблюдава при около 70% от пациентите. Основният проблем обаче, е възможността от развитието на потенциално фатална медикаментозна чернодробна недостатъчност[43]. Във връзка с тази хепатотоксичност, едно проучване при 190 хиперандрогенемични момичета и млади жени, получаващи т.нар. улра-ниско дозиран флутамид (25-62.5 mg/дневно) за среден период от 19 месеца (между 3 и 54) не показва промени в циркулиращите нива на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата. Независимо от това, употребата му не се препоръчва за лечение на хирзутизъм при пациентки със СПЯ. Ако все пак се използва, той следва да се комбинира с ефективни контрацептивни средства, тъй като блокира андрогенния рецептор в урогениталния синус на мъжкия фетус и може да доведе до псевдохермафродитизъм.

Кломифен цитрат е широко прилагано средство за индукция на овулацията при пациентки със СПЯ и липсваща или нередовна овулация. Кломифен цитрат има както естрогенни, така и анти-естрогенни свойства, поради което се смята за селективен модулатор на естрогенните рецетори. Анти-естрогенното му действие е свързано с блокиране на естрогенните рецептори в хипоталамуса, като по този начин повлиява негативната обратна връзка и променя пулсовата честота на GnRH, освобождаването на ФСХ от предния дял на хипофизата и последващото развитие на фоликулите и продукцията на естрадиол. Повечето данни предполагат естрогенен, а не анти-естрогенен ефект на кломифен цитрат на нивото на хипофизата и яйчника. Независимо от подлежащия механизъм на действие, кломифен води до >50% повишение в нивата на ендогенния ФСХ[44]. Покачването на ФСХ се съпровожда от подобно повишаване и на концентрациите на ЛХ. Тези повишени концентрации могат да персистират по време на средната и късната фоликуларна фаза на цикъла[45].

За индукция на овулацията кломифен цитрат се дава в дози 50-250 mg/дневно за 5 дена, като се започва от 2-5 ден на спонтанно или индуцирано кървене. Започва се с минималната доза (50 mg), която при необходимост се повишава със стъпка от 50 mg за всеки следващ цикъл, докато се постигне овулаторен цикъл. При постигане на овулация и липса на бременност стимулацията продължава със същата доза. Целта е да се постигне и поддържа овулация с минимална ефективна доза, тъй като кломифен действа като антиестроген в маточната шийка и ендометриума. Смята се, че използването на дози над 150 mg/дневно няма особени предимства, тъй като не повишава значимо честотата на овулациите и развитието на фоликулите. Все пак при липса на овулация дозата може да бъде увеличена до 250 mg за 5 дни. Само около 25% от жените, забременели след лечение с кломифен цитрат, са използвали високи дози[46].

Пациентките, които не отговарят на лечението с кломифен са с по-високо тегло, по-изразена инсулинова резистентност и хиперандрогенемия[47]. Ето защо, основните фактори, които предсказват изхода от лечението, са телесното тегло, хиперандрогенемията и възрастта[48]. Допълнителни фактори са овариалният обем и менструалният статус[49]. Близо 75% от бременностите, които са постигнати с помощта на кломифен, се наблюдават през първите три цикъла на лечение[50].

Някои автори твърдят, че добавянето на метформин[51,52] не подобрява ефективността на кломифен цитрат. Други по-нови проучвания обаче демонстрират, че честотата на постигнатите овулации и реализираните бременности при комбинирането на метформин и кломифен е по-висока в сравнение със самостоятелното приложение на кломифен[53].

Резистентността към кломифен представлява липса на отговор към медикамента в доза 150 mg дневно или липса на бременност след шест овулаторни цикъла. Обикновено следващият етап на лечение включва приложение на гонадотропни хормони (ФСХ). Използването на гонадотропни хормони за индукция на овулацията се основава на концепцията, че започването и поддържането на фоликуларния растеж може да бъде постигнато чрез преходно повишаване на нивата на ФСХ над определен праг за достатъчно продължителен период, така че да се генерира ограничен брой растящи фоликули[54].

Ултразвуково изследване на яйчниците може да се направи изходно преди започването на всеки цикъл. Серийните ултразвукови изследвания са най-добрият метод за проследяване на фоликуларния растеж и развитие в отговор на гонадотропната стимулация. По-специално, определянето на броя на фоликулите с размер над 10 mm може да бъде полезно за оценка на риска от многоплодна бременност. Прекратяване на цикъла се препоръчва при наличие на повече от три фоликула с размер над 16 mm[55]. В някои проучвания границата е четири или повече фоликула над 14 mm[56]. Други автори препоръчват по-строги критерии – не повече от два фоликула над 14 mm[57] или не повече от три фоликула над 10 mm[58]. Измерването на плазмените нива на естрадиола също могат да се използват за преценка на необходимостта от прекратяване на цикъла на стимулация с гонадотропини поради ексцесивен или недостатъчен отговор или за адаптиране на дозата на гонадотропините. През 2006 г. Practice Committee на ASRM препоръчва повишено внимание, когато се наблюдава бързо покачване на серумния естрадиол или когато концентрацията му надвиши 2500 pg/ml в хода на стимулацията. В други проучвания обаче[59] праговата концентрация на естрадиола е много по-ниска - 1000 pg/ml.

Фиг. 1. Индукция на овулацията при пациентки със СПЯ[60]

 Неотдавна е изказано предположението, че ароматазните инхибитори са иноватиен метод за индукция на овулацията, с който се избягват много от страничните ефекти на кломифен-цитрата[61]. Голямото предимство на ароматазните инхибитори е способността им да водят до монофоликуларно развитие при пациентки с ановулаторен инфертилитет. Те могат да се използват и в комбинация с екзогенен ФСХ за подобряване на резултата от лечението.

 

КНИГОПИС:

  1. The Rotterdam ESHRE/ASRM – Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81:19–25.
  2. Norman, R.J., et al., The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab, 2002; 13(6): 251–7.
  3. Norman, R.J., et al., Lifestyle choices, diet, and insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome. Endocrine, 2006;. 30(1): 35–43.
  4. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998;338: 1876-1880.
  5. Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ 1994 Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 43:647–654.
  6. Polycystic Ovary Syndrome Writing Committee 2005 American Association of Clinical Endocrinologists position statements on metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Endocr Pract 11:126–134
  7. Harborne LR, Sattar N, Norman JE, Fleming R 2005 Metformin and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome: comparison of doses. J Clin Endocrinol Metab 90:4593–4598.
  8. George SS, George K, Irwin C, Job V, Selvakumar R, Jeyaseelan V, Seshadri MS 2003 Sequential treatment of metformin and clomiphene citrate in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled trial. Hum Reprod 18:299–304.
  9. Palomba S, Falbo A, Russo T, Manguso F, Tolino A, Zullo F, De Feo P, Orio F Jr 2007 Insulin sensitivity after metformin suspension in normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 92:3128–3135.
  10. Nestler J. E., Stovall D., Akhter N., et al. (2002) Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 77:209–215.
  11. Velazquez E. M., Acosta A., and Mendoza S. G. (1997) Menstrual cyclicity after metformin therapy in polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol. 90:392 395.
  12. Moghetti P., Castello R., Negri C., et al. (2000)Metformin eVects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:139–146.
  13. Fleming R., Hopkinson Z. E., Wallace A. M., et al. (2002) Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:569–574.
  14. Yki-Jarvinen H. (2004) Drug therapy: thiazolidinediones. N. Engl. J. Med. 351:1106–1118.
  15. Dunaif A, Scott D, Finegood D, et al. The insulin-sensitizing agent Troglitazone improves metabolic and reproductive abnormalities in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3299–3306.
  16. Azziz R., Ehrmann D., Legro R. S., et al. (2001) Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:1626–1631.
  17. Paradisi G., Steinberg H., Shepard M., Hook G., and Baron A.D. (2003) Troglitazone therapy improves endothelial function to near normal levels in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:576–580.
  18. Romualdi D., Guido M., Ciampelli M., et al. (2003) Selective eVects of pioglitazone on insulin and androgen abnormalities in normo- and hyperinsulinaemic obese patients with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 18:1210–1218.
  19. Sepilian V. and Nagamani M. (2005) EVects of rosiglitazone in obese women with polycystic ovary syndrome and severe insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:60–65.
  20. Brettenthaler N., De Geyter C., Huber P. R., and Keller U. (2004) EVect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:3835–3840.
  21. Mastorakos G, Koliopoulos C, Creatsas G. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives. Fertil Steril 2002;77:919–927.
  22. Falsetti L, Gambera A, Tisi G. Efficacy of the combination ethinyl oestradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001;16:36–42.
  23. Belisle S, Love EJ. Clinical efficacy and safety of cyproterone acetate in severe hirsutism: results of a multicentered Canadian study. Fertil Steril 1986;46:1015–1020.
  24. Miller JA, Wojnarowska FT, Dowd PM, et al. Antiandrogen treatment in women with acne: a controlled trial. Br J Dermatol 1986;114:705–716.
  25. Mowszowicz I, Wright F, Vincens M, et al. Androgen metabolism in hirsute patients treated with cyproterone acetate. J Steroid Biochem 1984;20:757–761.
  26. Yildiz BO. Recent advances in the treatment of polycystic ovary syndrome. Expert Opin Investig Drugs 2004;13:1295–1305.
  27. Luque-Ram´ırez M, Alvarez-Blasco F, Botella-Carretero JI, et al. Comparison of ethinyl-estradiol plus cyproterone acetate versus metformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2453–61.
  28. Oelkers W. Drospirenone, a progestogen with antimineralocorticoid properties: a short review. Mol Cell Endocrinol 2004;217:255–261.
  29. Guido M, Romualdi D, Giuliani M, et al. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2817–2823.
  30. Palep-Singh M, Mook K, Barth J, Balen A. An observational study of Yasmin in the management of women with polycystic ovary syndrome. J Fam Plann Reprod Health Care 2004;30:163–165.
  31. Azziz R, Waggoner WT, Ochoa T, Knochenhauer ES, Boots LR. Idiopathic hirsutism: an uncommon cause of hirsutism in Alabama. Fertil Steril 1998;70:274–278.
  32. Yildiz BO. Oral Contraceptives in Polycystic Ovary Syndrome: Risk-Benefit Assessment. SEMINARS IN REPRODUCTIVE MEDICINE/VOLUME 26, NUMBER 1 2008.
  33. BELISLE, S. & E.J. LOVE. 1986. Clinical efficacy and safety of cyproterone acetate in severe hirsutism: results in a multicentered Canadian study. Fertil. Steril. 46: 1015– 1020.
  34. HUMPEL, M., H. WENDT, P.E. SCHULZE, et al. 1977. Bioavelability and pharmacokinetics of cyproterone acetate after oral administration of 2.0 mg cyproterone acetate in combination with 50 mcg ethinyloestradiol to 6 young women. Contraception 15:579–582.
  35. Cumming DC, Yang JC, Rebar RW, et al. Treatment of hirsutism with spironolactone. JAMA 1982;247:1295–1298.
  36. ADASHI, E.Y. & Z. ROSENWAKS. 1987. Hirsutism and virilization. In Gynecology: Principles and Practice. Z. Rosenwaks, F. Benjamin & M.L. Stone, Eds.: 611–646. Macmillan. New York.
  37. Muderris, II, Bayram F, Guven M. A prospective, randomized trial comparing flutamide (250 mg/d) and finasteride (5 mg/d) in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2000;73:984–987.
  38. GROUP, TM-FS. 1991. One year experience in the treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride. J. Androl. 12: 372.
  39. WONG, I.L., R.S. MORRIS, L. CHANG, et al. 1995. A prospective randomised trial comparing finasteride to spironolactone in the treatment of hirsutism J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 233–238.
  40. RITTMASTER, R.S. 1995. Medical treatment of androgen-dependent hirsutism: clinical review. J. Clin. Endrinol. Metab. 80(9): 2559–2563.
  41. SCHULTZ, M., A. SCHMOLDT, F. DONN & H. BECKER. 1988. The pharmacokinetics of flutamide and its major metabolites after a single oral dose and during chronic treatment. Eur. J. Pharmacol. 34: 633–635.
  42. DIAMANTI, E., N. KAKLAS, J. SPINA, et al. 1992. Intraovarian regulators and P.C.Os. The effect of an androgen receptor blocker on gonadotropin release and androgen levels in P.C.Os. Satellite symposium of the 9th International Congress of Endocrinology, Abstr. No 79.
  43. WYSOWSKI, D.K. & J.L. FOURCROY. 1994. Safety of flutamide? Fertil. Steril. 62: 1089–1090.
  44. Adashi, E.Y. (1984) Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action—a hypothesis revisited. Fertil. Steril., 42, 331–344.
  45. Polson, D.W., Kiddy, D.S., Mason, H.D. and Franks, S. (1989) Induction of ovulation with clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome: the difference between responders and non responders. Fertil. Steril., 51, 30–34.
  46. March CM. Inductiom of ovulation with clomiphene citrate. In: Management of common problems in obstetrics and gynecology. edited by Mishell DRJr, PF Brenner, 1994, 678-682.
  47. Imani B., Eijkemans M. J., te Velde E. R., et al. (1998) Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligomenorrheic infertility. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:2361–2365.
  48. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril 2002;77:91–97.
  49. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, Habbema JD, Fauser BC. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod 2003;18:2357–2362.
  50. Gysler M., March C. M., Mishell D. R., and Bailey E. J. (1982) A decade’s experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its eVects on the postcoital test. Fertil. Steril. 37:161–167.
  51. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, Veen van der F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ 2006;332:1485.
  52. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, Steinkampf MP, Coutifaris C, McGovern PG, Cataldo NA et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356:551–566.
  53. Papa Dasari, GK Pranahita The efficacy of metformin and clomiphene citrate combination compared with clomiphene citrate alone for ovulation induction in infertile patients with PCOS. Journal of human reproductive sciences. 2009, Volume : 2 | Issue : 1 | Page : 18-22.
  54. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Vol.23, No.3 pp. 462–477, 2008.
  55. Calaf AJ, Balda Ruiz JA, Romeu SA, Caballero FV, Cano TI, Gomez Parga JL, Gonzalez BC, Escudero Rodriguez FJ. Ovulation induction with a starting dose of 50 IU of recombinant follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory women: the IO-50 study, a prospective, observational, multicentre, open trial. BJOG 2003;110:1072 1077.
  56. Kamrava MM, Seibel MM, Berger MJ, Thompson I, Taymor ML. Reversal of persistent anovulation in polycystic ovarian disease by administration of chronic low-dose follicle-stimulating hormone. Fertil Steril 1982;37: 520–523
  57. Farhi J, West C, Patel A, Jacobs HS. Treatment of anovulatory infertility: the problem of multiple pregnancy. Hum Reprod 1996;11:429–434.
  58. Farhi J, West C, Patel A, Jacobs HS. Treatment of anovulatory infertility: the problem of multiple pregnancy. Hum Reprod 1996;11:429–434.
  59. Tur R, Barri PN, Coroleu B, Buxaderas R, Martinez F, Balasch J. Risk factors for high-order multiple implantation after ovarian stimulation with gonadotrophins: evidence from a large series of 1878 consecutive pregnancies in a single centre. Hum Reprod 2001;16:2124–2129.
  60. van Santbrink EJ, Eijkemans MJ, Laven SJ, et al. Patient-tailored conventional ovulation induction algorithms in anovulatory infertility. Trends Endocrinol Metab 2005. 16: 381–389.
  61. Casper and Mitwally - Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction J Clin Endocrinol Metab, March 2006, 91(3):760–771 771.