Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Тиреоидни нарушения при пациенти с хроничен хепатит „С“, лекувани с интерферон-алфа

виж като PDF
Текст A
Д-р Боян Нончев, д-р Десислав Станчев, Д-р Веселина Горанова, доц. д-р Мария Орбецова



Понастоящем интерфероните се явяват основни лечебни средства за значителен брой злокачествени и незлокачествени болести - хепатит С и хепатит В, злокачествени хемопатии, множествена склероза (МС), меланома, бъбречноклетъчен карцином и други. Въпреки добрия терапевтичен ефект, те притежават немалко на брой странични действия – грипоподобен синдром, хематологични нарушения (миелосупресия), световъртеж, невропсихиатрични симптоми, тиреоидни нарушения[1]. Нежеланите странични ефекти могат кумулативно да доведат до редукция на дозите в до 40% от случаите и спиране на лечението в до 14% от тях[2]. Много от страничните ефекти на интерфероните се дължат на индуциране на засилен имунитет с повишена клетъчна цитотоксичност или на имунна дисрегулация.

В България широко се прилагат схеми за лечение с интерферон-a при пациенти с хронични хепатити (С и В), злокачествени хемопатии и др. Данните за България сочат, че 4-8% от населението са инфектирани с HBV и около 1.5% - с HCV в зависимост от региона. По данни на Националната Здравно Осигурителна Каса (НЗОК) за периода януари 2003 - май 2005 г. общо 983 пациенти с хроничен хепатит и чернодробна цироза са включени в българска програма за антивирусно лечение с интерферони[2]. Връзката между лечението с a-интерферон и развитието на тиреоидни нарушения е установена още през 1985 г. при пациенти с рак на млечната жлеза и карциноидни тумори. Оттогава досега са натрупани доста наблюдения и вече е общоприет факт, че засягането на щитовидната жлеза е чест страничен ефект на терапията с интерферон алфа. Честотата на тиреоидните увреждания при болни, лекувани с интерферон, в редица европейски проучвания се отчита относително висока[3], като в отделните изследвания варира от 1% до 35%[4]. Някои проспективни наблюдения сочат, че над 15% от пациентите с хепатит С, лекувани с интерферон-α, развиват клинично тиреоидно заболяване[5], а титрите на тиреоидните автоантитела (АТА) се повишават в до 40% от случаите[6]. Данните от тези и други съвременни анализи показват, че тиреоидните нарушения сa значим клиничен проблем при пациентите, получаващи интерферон[8].

Видове тиреоидни увреждания
Спектърът на възможните увреждания на щитовидната жлеза в хода и след приложение на интерферон е широк. Те могат да бъдат класифицирани най-общо като автоимунни и неавтоимунни интерферон-индуцирани тиреоидити (ИИТ)[10]. Целият спектър автоимунни тиреоидни заболявания (АИТЗ) може да бъде наблюдаван при пациентите, лекувани с интерферони – автоимунен тиреоидит на Хашимото (ТХ), болест на Грейвс-Базедов (ББ), както и наличие на АТА (тиреоглобулинови - ТАТ, антитиреопероксидазни - ТПОАт, тиреорецепторни - ТРАт) без клинична тиреоидна дисфункция[4,10,11]. Неавтоимунните форми се презентират като деструктивен тиреоидит или хипотиреоидизъм без наличие на АТА.
1. Автоимунни ИИТ
Установяването на позитивни титри на АТА е най-честата изява на автоимунен процес в щитовидната жлеза[9]. Честотата на случаите с denovo позитивирани титри на АТА варира значително в отделните проучвания – от 1.9% до 40%[10,7].

Приема се, че освен образуване на АТА denovo, лечението с интерферон може да доведе до интензифициране на предшестващ автоимунен конфликт[10]. Изглежда важен фактор за антитялообразуването и в двата случая е генетичното предразположение за развитие на тиреоиден автоимунитет.

Най–честата клинична проява на интерферон-индуцираните тиреоидити (ИИТ) е автоимунният тиреоидит на Хашимото (ТХ), протичащ с повишени титри на тиреоидните АТА (ТПОАт и/или ТАТ) и хипотиреоидизъм (клиничен или субклиничен)[8]. Разпространението му при пациенти, лекувани с интерферон варира значително (от 2.4% до 19%), като се приема, че се развива значително по-често в случаите с предшестващ автоимунен процес в щитовидната жлеза[9,4,12].

Значително по-рядко лечението с интерферон може да доведе до развитие на ББ[14]. В повечето от регистрираните случаи ББ не влиза в ремисия след спиране на интерферона, което налага последваща терапия[12,14]. Известно е, че ББ често се съпътства от сериозни извънтиреоидни усложения – офталмопатия, ритъмни сърдечни нарушения др.[10]. Именно те мога да наложат намаляване на дозите, а внякои случаи и преустановяване на терапията с интерферон и да компрометират лечебния ефект .
2. Неавтоимунни ИИТ
До 50% от пациентите с ИИТ не развиват тиреоиден автоимунитет, което показва, че нарушенията вероятно са резултат и на директни ефекти на интерферона върху тиреоцитната функция[5,14,15]. Обичайна проява на неавтоимунните ИИТ е деструктивният тиреоидит[8] с характерно фазово протичане - внезапно начало на тиреотоксикоза, последвано от хипотиреоидна фаза и възстановителна фаза с нормализиране на функцията. Траен хипотиреоидизъм настъпва в около 5% от случаите. Счита се, че повече от 50% от случаите с интерферон-индуцирана тиреотоксикоза се дължат на деструктивен тиреоидит, а в останалите се касае за ББ[4,5,6,14,15]. Освен резултат от подлежащ автоимунен процес, трайният хипотиреоидизъм спред някои автори е следствие на директен цитотоксичен ефект на интерферон-α върху клетките на щитовидната жлеза[16].

Рискови фактори за развитие на ИИТ
Факторите, определящи възприемчивостта за развитие на интерферон-индуцирани тиреоидити, не са напълно изяснени. Обсъждат се редица генетични (пол, възраст, етническа принадлежност, гени, включени в тиреоидната имунна регулация), както и множество негенетични фактори – свързани с основното заболяване (хепатит С вирус, МС), терапевтични режими на приложение на интерферон, съдържание на йод в околната среда, наличие на АТА към началото на лечението и др.[10].
1. Генетични фактори
Съществуват множество доказателства за значението на генетичните фактори за развитие на АИТЗ[17]. В последните години са идентифицирани множество гени, свързани с тиреоидния aвтоимунитет[17]. Това са гени участващи в имунната регулация като HLA-DR, CTLA-4, PTPN22, както и някои специфични тиреоидни гени, вкл. генът за синтез на тиреоглобулин. Възможно е те да допринасят и за възприемчивостта на организма към ИИТ[10]. До момента съществуват оскъдни данни единствено за взаимовръзката между HLA–гените и интеферон-α-индуцираните тиреоидни нарушения. Въпросът е открит за бъдещи изследвания.
2. Негенетични фактори
Фактори, свързани с основното заболяване
Въпреки че ИИТ са установени при пациенти, получаващи интерферони поради различни заболявания[11], най-много такива случаи са регистрирани при болни от хепатит С. Възможно е хепатит С вирусната инфекция да играе важна роля в етиологията на тиреоидните нарушения извън влиянието на интерферона[8]. В някои съвременни анализи авторите установяват сигнификантна корелация между хепатит С и честотата на тиреоидните нарушения[6,18]. В обобщение на резултатите от множество проучвания и Antonelli сътр. посочват, че рискът за развитие на АИТЗ е сигнификантно повишен при пациенти с хепатит С[19].
Вид доза и срок на приложение на интерфероновия препарат
В някои изследвания се посочва, че по-високите дози интерферон и по-продължителното му приложение са рискови фактори за развитие на ИИТ[4]. Това становище не се подкрепя от други автори[12]. Комбинацията на интерферон-α с рибавирин в съвременните терапевтични схеми за лечение на хепатит С също е обсъждана като възможен фактор за АИТЗ. Известно е, че рибавиринът индуцира Th1 цитокиновия профил (с увеличение на IL-2 и TNFα продукцията), поради което е възможно да допринася за възприемчивостта към ИИТ[10].
Йоден внос
Известно е, че йодният прием при популация с йоден дефицит може да индуцира автоимунна тиреоидна реакция. Не е ясно, дали заместителното лечение с йодни препарати може да повлияе възникването на автоимунна тиреоидна дисфункция при лечение с интерферони. До момента има оскъдни данни в тази насока – йодът в терапевтични дози при еутиреоидни пациенти, лекувани с интерферони, не предизвиква по-висока честота на поява на тиреоидна дисфункция, по-специално хипотиреоидизъм[20].

Механизми за развитие на ИИТ
Механизмите, по които лечението с интерферон предизвиква тиреоидни нарушения, засега са неизвестни[8]. Резултатите от множество изследвания по проблема предполагат както имуномедиирани ефекти, така и директи токсични въздействия върху клетките на щитовидната жлеза.

Особености в терапевтичния подход и проследяване на болните с ИИТ
Важното клинично значение на ИИТ мотивира някои изследователи да предложат алгоритъм за диагноза и лечение на тиреоидните нарушения, предизвикани от интерферон, като подчертават необходимостта от близка колаборация между ендокринолози и хепатолози в решаването на тези проблеми[10]. Авторите препоръчват внимателен скрининг за отклонения във тиреоидната функция преди, по време и след курса на лечение с интерферон (Фиг.1).

Често в ежедневната практика симптомите на тиреоидна дисфункция се отдават на основното заболяване, затова клиницистите трябва активно да следят за промени в сърдечната честота, прекомерно изпотяване, непоносимост към студ или високи температури, промени в телесното тегло, слабост и лесна уморяемост[8,10]. Независимо от наличието или липсата на симптоматика е необходим скрининг на всички пациенти, индицирани за лечение с интерферон. В публикуван национален консенсус за диагноза, лечение и проследяване на пациенти с хронични вирусни хепатити е застъпен скрининг на (ТСХ) преди и в хода на терапията с интерферон-α[21]. Освен това много изследователи препоръчват и изследване на стойностите на АТА (ТАТ, ТПОАт), като независим прогностичен маркер за ИИТ[4,10]. При нормални стойности на ТСХ и АТА е необходим контрол на ТСХ на всеки 3 месеца. При завишени АТА мониторингът на ТСХ трябва да бъде още по-чест[10]. При регистриране на клинична тиреоидна дисфункция е наложително пълноценно изследване на тиреоидния статус, което включва допълнително изследване на ТРАт, свободни фракции на тиреоидните хормони и при необходимост сцинтиграфия на жлезата.
Съществуват някои особености в лечението на ИИТ за разлика от тиреоидната дисфункция несвързана с интерферон. Така, например, при пациенти хепатит С и интерферон индуцирана ББ, изследователите препоръчват да се премине направо към радикално лечение – радиойодаблация, поради факта че тиреостатиците могат да влошат чернодробната функция[10]. При болни с данни за деструктивен ИИТ във фаза на тиреотоксикоза и хепатит С се препоръчва лечение само с β-блокери, тъй като кортикостероидите (обичайно с добър ефект) са противопоказани при това чернодробно заболяване. Препоръчителен е ТСХ-мониторинг при тези пациенти поради честата прогресия на деструктивния тиреоидит към хипотиреоидизъм. При всички случаи преустановяването на интерферона трябва да се предшества от консултация с ендокринолог[8]. Важно е да се знае, че ре-инициирането на интерферона може да доведе до рецидив на ИИТ, което подчертава необходимостта от стриктен мониторинг на тиреоидната функция.

При регистриране на хипотиреоидизъм лечението обикновено е заместително с тиреоидни хормони, като не се налага преустановяване на приема на интерфероновия препарат. Контрол на ТСХ през 2 месеца се препоръчва с оглед възможността за прогресия на хипотиреоидизма с необходимост от увеличаване на дозите на заместителната терапия. Нуждите от Л-тироксин могат да варират – да се увеличат при ре-иницииране на интерферона или да намалеят при преустановяването му[13].

Собствени проучвания
От 2009 г. в Медицински уноверситет – Пловдив се провежда научно-изследователски проект за задълбочена оценка на интерферон-индуцираните тиреоидни нарушения. Проектът е спонсориран от Фонд научни изследвания към Министерството на образованието. В рамките на научното изследване до момента са обхванати и проследени 52 болни с хронични вирусни хепатити С и В. Всички те са провеждали лечение с пегилиран интерферон-алфа в комбинация с рибавирин. Четотата на тиреоидните увреждания в тази група пациенти е 25.1%, което е в съответсвтие с известните до момента данни от други големи проучвания. Анализът на резултатите показа, че най-честата форма на интерферон-алфа индуцирани тиреоидни нарушения при пациенти с хрроничен вирусен хепатит С и В е автоимунния тиреоидит на Хашимото. В настоящото проучване са изследвани редица клинични, клинично-лабораторни и ултразвукови показатели с оглед изясняване на тряхното прогностично значение за развитието на тиреоидни отклонения. Анализът на междинните резултати не установи статистически значими различия между групите с и без тиреоидни нарушения по отношение на възраст, продължителност на основното заболяване, продължителност на лечението с интерферон, фамилна обремененост, тютюнопушене, обем на щитовидна жлеза и др.

Заключение
До момента няма ясно дефинирани указания за клинико-терапевтичен подход при настъпване на тиреоидни усложнения при болни лекувани с интерферон-алфа и поведението на лекуващите екипи се базира преди всичко на индивидуална преценка. На практика, при поява на тиреоидни нарушения много клиницисти намаляват дозата, дори понякога преустановяват лечението с интерферони, с което се компрометира ефектът им върху основното заболяване. Тези данни мотивират изследването на тиреоидната функция при определени групи пациенти на интерфероново лечение с цел уточняване на специфичното влияние на факторите препарат и заболяване върху щитовидната жлеза. Това ще помогне да се индивидуализира рискът от тиреоидна дисфункция при изучаваните групи заболявания, както и да се изготви алгоритъм за проследяване и поведение при случаите на тиреоидни отклонения. Ранното установяване и адекватното лечение на тиреоидната дисфункция при тези болни е важно с оглед избягване на усложнения, компрометиращи лечението.

 

КНИГОПИС:

Russo MW, Fried MW. Side effects of therapy for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2003; 124(6):1711–9.
Кондева Г, Таринска Н. Програма за антивирусно лечение на хроничните вирусни хепатити и цирози към НЗОК – актуални въпроси. Българска хепатогастроентерология 2006; 2: 26-9.
Prummel MF, Laurberg P. Interferon-alpha and autoimmune thyroid disease. Thyroid 2003; 13:547-51.
Koh L, Greenspan F, Yeo P. Interferon-induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and review of the literature. Thyroid 1997; 7:891–6.
Roti E, Minelli R, Giuberti T, et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV hepatitis treated with recombinant interferon-alpha. Am J Med 1996; 101: 482-7.
Preziati D, La Rosa L, Covini G, et al. Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alpha-2a. Eur J Endocrinol 1995; 132: 587-93.
Caraccio N, Dardano A, Manfredonia F, et. al. Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis patients undergoing interferon-beta 1a or 1b therapy: predictive factors of thyroid disease development and duration. J Clin Endocrinol Metab 2005 Jul; 90(7): 4133-7.
Tomer Y, Blackard J, Akeno N. Interferon Alpha Treatment and Thyroid Dysfunction Endocrinol Metab Clin N Am 2007; 36: 1051–66.
Carella C, Mazziotti G, Amato G, et al. Interferon-α-related thyroid disease: Pathophysiological, epidemiological and clinical aspects. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(8): 3656-61.
Mandac J, Chaudhry S, Sherman K, Tomer Y. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. Hhepatology April 2006; 43,(4):661-72.
Oppenheim Y, Ban Y, Tomer Y. Interferon induced Autoimmune Thyroid Disease (AITD): a model for human autoimmunity. Autoimmun Rev 2004; 3:388-93.
Watanabe U, Hashimoto E, Hisamitsu T, et al. The risk factor for development of thyroid disease during interferon alpha therapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994; 89(3):399–403.
Marazuela M, Garcia-Buey L, Gonzalez-Fernandez B, et al. Thyroid autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis C before and during interferon-alpha therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:635-42.
Wong V, Fu AX, George J, et al. Thyrotoxicosis induced by alpha interferon therapy in chronic viral hepatitis. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56(6):793–8.
Monzani F, Caraccio N, Dardano A, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon therapy. Clin Exp Med 2004; 3(4):199–210.
Mazziotti G, Sorvillo F, Stornaiuolo G et al. Temporal relationship between the appearance of thyroid autoantibodies and development of destructive thyroiditis in patients undergoing treatment with two different type-1 interferons for HCV-related chronic hepatitis: a prospective study. J Endocrinol Invest 2002; 25:624-30.
Tomer Y, Davies T. Searching for the autoimmune thyroid disease susceptibility genes: From gene mapping to gene function. Endocr Rev 2003;24:694-717.
Antonelli A, Ferri C, Pampana A, et al. Thyroid disorders in chronic hepatitis C. AmJMed 2004;117(1):10–3.
Antonelli A, Ferri C, Ferrari S, et al Clin Pract. Endocrine manifestations of hepatitis C virus infection. Endocrinol Metab 2009 Jan;5(1):26-34.
Minelli R, Braverman LE, Valli MA, et al. Recombinant interferon alpha (rIFN-alpha) does not potentiate the effect of iodine excess on the development of thyroid abnormalities in patients with HCV chronic active hepatitis. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 50:95–100.
Консенсусен документ: Диагноза, лечение и проследяване на болни с хронични вирусни хепатити – фиагностичен и терапевтичен алгоритъм. Българска хепатогастроентерология 2006; 1: 84-91.