Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2011

Захарен диабет и рак

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Владимир Христов



Отдавна се знае, че затлъстяването и диабет тип 2 са свързани с повишен риск от рак. За диабет тип 2 връзката е особено изразена по отношение на рака на панкреаса, карцинома на дебелото черво и карцинома на млечната жлеза. Знае се също така, че инсулинът може да стимулира растежа на ракови клетки от млечна жлеза в клетъчни култури. Много студии изучават връзката между сигналните пътища на инсулина и инсулино-подобния растежен фактор и неопластичните процеси, обусловени от свързването с рецептора за IGF-1.

Връзката между злокачествените заболявания и захарния диабет е сложна и хетерогенна, като комбинацията от двете заболявания се среща по-често при възрастното население. От друга страна диабетът е независим рисков фактор, който увеличава смъртността от рак, след като диагнозата вече е поставена. Останалите фактори, които имат значение са затлъстяването и по-малката честота на провежданите мамографии при жени с диабет. Вероятно роля имат и хипергликемията, хиперинсулинемията и начинът на живот. Лечението, което води до повишено освобождаване на инсулин, може да повиши риска от рак.

Връзката между затлъстяването и злокачествените заболявания е обусловена от няколко фактора, като засилената ароматазна активност, повишената продукция на естрогени, повишената андрогенна синтеза от яйчниците и намалените нива на SHBG, които имат директен пролиферативен и антиапоптотичен ефект върху епителните клетки в ендометриума и млечните жлези. Повишените нива на лептин и лептин-рецепторното ниво водят до стимулиране на пролиферацията на неопластични клетки в дебелото черво и ендометриума. От друга страна, свръхпродукцията на инфламаторни цитокини – TNFα, IL-6, IL-1 и PAI-1 също имат отношение към засилените пролиферативни процеси.

Целта на едно скорошно проучване е да направи обзор на епидемиологичните проучвания, които описват връзката между диабета, затлъстяването и злокачествените заболявания, експерименталните изследвания при животни и някои терапевтични подходи, които подлежат на разработване. Резултатите сочат, че инсулинът, IGF-1 и IGF-2, както и рецепторът за IGF-1 имат отношение към туморогенезата.

Инсулиновата резистентност, която е характерна за захарен диабет тип 2, също допринася за повишения риск от неоплазми. Това е демонстрирано чрез животински модел, който изследва тежка инсулинова резистентност и развитие на захарен диабет, но без затлъстяване. Така затлъстяването не модифицира (променя) ефекта от други фактори. Установено е, че не-хиперинсулинемичните мишки развиват тумори с един фокус след туморна присадка, докато хиперинсулинемичните мишки развиват по-разпространени и агресивни тумори. Лечението с експериментален инсулинов рецептор (тирозин-киназен инхибитор) потиска туморния растеж. Така авторите стигат до извода, че ендогенната хипергликемия, като че ли е важен фактор за генезата на тумори.

Митогенният ефект на инсулина при инсулинова резистентност и хиперинсулинемия се свързва с активиране на IGF-1, който има 80% хомоложност с инсулиновия рецептор, но и по-потентна митогенна активност. При хиперинсулинемия се наблюдава супресия на IGF-1-свързващите протеини (IGF-BP-1 и 2), което повишава нивата на свободния IGF-1. Многобройни ракови клетки имат повишено инсулин-рецепторно ниво с предимно експресия на изоформа А на тези рецептори, с което се активира предимно митогенен ефект. Митогенната активност се повишава и чрез пострецепторни молекулярни механизми.

 

 

В едно популационно-базирано канадско кохортно проучване при 10 309 пациенти, започващи терапия с метформин или СУП, със среден период на проследяване от 5.4 години, се установява, че пациентите с диабет тип 2, които са изложени на действието на СУП или екзогенен инсулин, имат значително по-висока смъртност, свързана със злокачествени заболявания, в сравнение с пациентите, приемащи метформин [4.9% (162 от 3 340) за СУП, 3.5% (245 от 6 969) за метформина и 5.8% (84 от 1 443) за инсулина]. Не е изяснено дали този повишен риск се дължи на негативния ефект на СУП и инсулина или на протективен ефект от страна на метформина или пък е резултат на фактори, които не са взети под внимание в хода на проучването. Подобни резултати са получени обаче и в контролирано проучване, проведено в Шотландия, което предполага, че употребата на метформин е свързана с намален риск от злокачествени заболявания. В духа на тези наблюдения нови експериментални данни сочат, че метформинът е АМФ-киназа зависим растежен инхибитор на злокачествените клетки при карцином на млечната жлеза.

На 26 юни 2009 г. Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD – European Association for the Study of Diabetes) изнесе на своя уеб-сайт и в списание Diabetologia серия от публикации, уводна статия, прес-съобщение, видео изявление и информация за пациента, всяко едно от които засягат “възможната връзка между инсулин гларжин и рака”. Много организации, включително Американската диабетна асоциация, Американската асоциация на клиничните ендокринолози и Международната диабетна федерация излизат със становища, допълващи оригиналното становище на EASD. Най-общо всички те поддържат тезата, че има само непотвърдена връзка между употребата на инсулин гларжин и риска от рак и съветват пациентите да се консултират със своите лекари, преди да сменят инсулина, който използват в момента. Те настояват за допълнителни проучвания по въпроса. Регулаторните агенции на САЩ и ЕС, FDA и EMA публикуваха становища, отхвърлящи промяна в обичайното приложение на инсулин гларжин. Две години по-късно няма изисквания за промени в разрешението за употреба на инсулин гларжин. Две от четири проучвания, публикувани онлайн в списание Diabetologia предполагат повишен риск от развитие на рак при приложение на инсулин гларжин спрямо NPH-инсулина. Всички тези проучвания имат сериозни проблеми с методологията, свързани предимно с липсващи данни и неподходящо изчисляване спрямо инсулиновата доза.

Оригиналната статия, предложена за публикуване е базирана на проучване, осъществено от Института за качество и ефективност на здравните грижи (The Institute for Quality and Efficiency in Health Care – IQWiG) в Германия – организация, която прави препоръки в областта на здравеопазването и която по-рано е поддържала тезата, че инсулиновите аналози нямат предимства пред конвенционалния човешки инсулин. На първо място трябва да се вземе предвид, че средната възраст на пациентите в проучването е 69.5 години. Поради методиката на събиране на информацията, няма данни за давността на диабета, степента на гликемичен контрол (HbA1c) или индекса на телесната маса при пациентите, вземащи участие в него, а всичко това представлява изключително важна информация. Освен това не се съобщават типовете на наблюдаваните злокачествени новообразувания. В това проучване се наблюдава голям дисбаланс между групите, получаващи високи дози инсулин. Повишеният риск от злокачествени заболявания при инсулин гларжин се появява само при някои пациенти, които са на най-високата доза. Математическата екстраполация значимо повишава влиянието на групата с по-висока доза в статистическия анализ.

Редакторите на списанието обясняват, че след като са получили смесени отзиви за германското проучване, са поискали още три групи учени да анализират техните бази данни, за да се опитат да потвърдят тези резултати. Тези три групи са от Швеция, Шотландия и Англия. За разлика от неточния анализ в германското проучване, тези три проучвания следват правилата за надлежен анализ на данните.

В шведското проучване изследователите правят анализ на множество бази данни, включващи Prescribed Drug Register, The Swedish National Diabetes Register, The Cancer Register и The Causes of Death Register, които са насочени към определени групи пациенти. Когато сравняват диабетиците, употребяващи инсулин гларжин с тези на обикновен инсулин, те установяват, че релативният риск за всички видове рак е 1.07, което показва, че практически няма разлика в риска. Независимо от това, във вторичен анализ, когато изучават риска от карцином на млечната жлеза, правят някои изненадващи наблюдения. Пациентите, лекувани само с инсулин гларжин (без комбиниране с други видове инсулин) има повишен риск от карцином на млечната жлеза, а именно релативен риск от 1.99, докато при комбинация на инсулин гларжин с други видове инсулин не се наблюдава повишаване на риска – релативен риск 1.10. Освен това, въпреки привидно повишения риск от карцином на млечната жлеза при самостоятелната употреба на инсулин гларжин, сред жените (които по правило са най-засегнати от карцинома на млечната жлеза) които са само на инсулин гларжин, се наблюдава намаление на общата смъртност с 17%. Такова понижение на общата смъртност се наблюдава и при жени, при които инсулин гларжин се комбинира с друг вид инсулин с релативен риск от 0.87. Авторите на проучването остават изненадани от получените резултати и посочват, че “кратката продължителност от време от началото на употребата на инсулин гларжин до повишаването на честотата на карцинома на млечната жлеза предполага, че резултатите биха могли да са резултат на случайни вариации”. Те твърдят също така, че “нямат доказателства дали разликата в честотата на карцинома на млечната жлеза сред лекуваните с монотерапия с инсулин гларжин в сравнение с комбинацията му с други видове инсулин, се дължи на случайни вариации, взаимодействия между инсулин гларжин и другите инсулини или наличието на все още неидентифициран модифициращ фактор в групата на монотерапия с инсулин гларжин. Всяко предположение или обяснение би било спекулативно.” Освен това намалената обща смъртност предполага, че привидно повишената честота на карцином на млечната жлеза не води до смъртен изход.

Шотландската Scotch Diabetes Research Network (SDRN) Epidemiology Group също изследва своята диабетна база данни, за да получи информация за връзката между приложението на инсулин гларжин и честотата на рака. Най-общо те откриват, че за всички видове рак, когато се имат предвид всички използващи инсулин гларжин, не се наблюдава повишение на риска с HR от 1.02. Освен това и за карцинома на мечната жлеза при употребяващите инсулин гларжин не се наблюдава повишен риск.

През 2010 г. American Diabetes Association и American Cancer Society публикуват обединено експертно становище, в което посочват, че няма данни дали връзката между захарния диабет и злокачествените заболявания е директна поради хипергликемията или зависи от допълнителни фактори като инсулиновата резистентност или хиперинсулинемията. Значението на продължителността на диабета за този процес е неясно, макар че дългогодишното антидиабетно лечение усложнява тези връзки. По тази причина пациентите със захарен диабет трябва да бъдат съветвани да спазват здравословен начин на живот и да провеждат редовни скринингови прегледи за ракови заболявания, които отговарят на пола и възрастта им. Що се касае до антидиабетните медикаменти, рискът от злокачествени новообразувания не съществува като критерий за избор на терапия. Доказателствата, че някои медикаменти могат да предизвикат рак са ограничени, като резултатите от различните проучвания се компрометират от някои допълнителни фактори (възраст, затлъстяване, метаболитен синдром) и могат да се дължат на комбинация от хиперинсулинемията и фармакотерапията.

В обобщение може да се каже, че няма данни, които да доказват връзката на инсулин гларжин със случаите на рак от обобщените анализи от рандомизирани клинични проучвания. In vitro, инсулин гларжин действително има по-голям афинитет към IGF-1 рецептора от човешкия инсулин, но той продължава да е 100 пъти по-нисък от този на ендогенния IGF-1. In vivo, след инжектиране гларжин се разпада в човешкия организъм до няколко различни активни метаболити, които имат по-малък афинитет към IGF-1 рецептора. Така че студиите, които използват инсулин гларжин и друг инсулинов вид в една и съща концентрация за изследване на рецепторната стимулация или канцерогенност са заблуждаващи и неверни.

 

КНИГОПИС:

1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M, Regensteiner JG, Yee D. Diabetes and cancer: A Consensus Report. Diabetes Care. 2010 Jul; 33(7):1674-85.
2. Gallagher EJ, Fierz Y, Ferguson RD, Leroith D. The pathway from diabetes and obesity to cancer, on the route to targeted therapy. Endocr Pract. 2010 Sep-Oct; 16(5):864-73.
3. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW, Sawicki PT. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study. Diabetologia. 2009; 52:1732-44.
4. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, Haglund B, Gudbjörnsdòttir S, Steineck G. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009; 52:1745-54.
5. Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009; 52:1755-65.
6. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009; 52:1766-77.