Мелазма - Клиника, оценка и лечение

Доц. д-р Христо Добрев, д.м.

Мелазмата е придобита хипермеланоза върху фотоизложените участъци на кожата. Наблюдава се най-често на лицето при жени по време на бременността. Представя се със симетрични кафеникави петна с различна големина и интензитет. Различават се три клинични форми: центрофациална, пеперудообразна и мандибуларна. Състоянието може да се придружава от значителен емоционален дискомфорт. Съществуват много терапевтични подходи, но лечението обикновено е трудно и продължително.

 

Мелазмата (melasma) е придобита симетрична хипермеланоза върху изложените на слънце участъци на кожата (чело, бузи, горна устна, нос и брадичка). Терминът произлиза от гр. melas (черен) и е предпочитан в съвременната литература. С термина хлоазма (chloasma; “mask of pregnancy” – “маска на бременността”), произхождащ от гр. chloazein (зеленикав), се обозначава наличието на мелазмата по време на бременността.

Засягат се индивиди от всички раси. По-често се среща при хора с по-тъмна кожа (фототип IV-VI) и при хора със светлокафява кожа, изложени на интензивна слънчева експозиция (тропици и субтропици). Съотношението жени/мъже е 9:1, като по време на бременността честотата е 50-80%. 

 

Етиология и патогенеза

- Точната причина за мелазмата остава неизвестна. В етиологията на заболяването играят роля множество фактори, като:
- Генетична предиспозиция - фамилност в 30% (майка-дъщеря), по-често при еднояйчни близнаци.
- Интензивно излагане на слънце - ултравиолетовата радиация увеличава размера на меланоцитите, тирозиназната активност и трансфера на меланозоми към кератиноцитите.
- Хормонални фактори – съществува връзка на заболяването с бременността (увеличени нива на естроген, прогестерон и меланоцитостимулиращ хормон през третия триместър), прием на орални контрацептиви и хормоно-заместваща терапия, както и с дисфункция на яйчниците.
- Ендокринни фактори – наблюдавана е връзка на заболяването с дисфункция на щитовидната и надбъбречната жлеза (melasma suprarenale при M. Addison).
- Медикаменти – провокиране след прием на diethylsilbestrol (за карцином на простатата), фототоксични/сeнсибилизиращи медикаменти, антиепилептични медикаменти (Dilantin), Hydantoin, Minocycline и др.
- Козметични продукти – провокиране на фотоалергични реакции.  

Приема се, че механизмът на възникване на мелазмата е смесен, т.е. развитието на хиперпигментация е свързано едновременно с повишена продукция на меланин и повишен брой на активни меланоцити при ангажиране както на епидермиса, така и на дермата.

Клинична картина

Обикновено пациентките съобщават за развитие на прогресираща хиперпигментация на лицето, свързана времево с бременност или употреба на орални контрацептиви и често предшествана от интензивно излагане на слънчева светлина.

Измененията се локализират по изложените на слънце участъци на лицето (чело, темпорално, върху носа, бузите, горната устна и брадичката), шията и дорзалните предмишници. Представят се със симетрични светло- до сивокафяви петна (в зависимост от дълбочината на разположение на пигмента) с различни размери, които могат да конфлуират. Цветът обикновено е еднороден, но може да бъде и пъстър (Фиг. 1).

Различават се следните типове мелазма:
1. Според локализацията:
- Центрофациална (64-70%) – засяга челото, носа, централните части на бузите, горната устна, брадичката.
- Пеперудообразна (до 27%) – засяга нос и бузи (маларна форма).
- Мандибуларна (до 9%) – засяга мандибуларната област.  

2. Според локализацията на пигмента:
- Епидермална (70-80%) – увеличение на меланина в базалния и супрабазалните слоеве, увеличение на размера, броя и активността на епидермалните меланоцити. В лезиите има по-изразена соларна еластоза, отколкото в нормалната кожа.
- Дермална (10-15%) – има увеличение на меланофагите (макрофаги, изпълнени с меланин) в повърхностната и дълбоката дерма.
- Смесен тип (10-15%) – има пигмент в епидермиса и в дермата.

 

Диагноза
Основава се на клиничната картина. За оценка на нейната тежест се използва т.нар. Melasma Area and Severity Index (MASI), създаден от Kimbrough-Greenetal. (1994). При него лицето се разделя на четири зони, във всяка от които тежестта на мелазмата се оценява по три показателя – площ, потъмняване и хомогенност. Максималната стойност на индекса е 48.

Промените в пигментацията могат да се обективизират посредством обективни инструментални методи, като изследване със светлина на Wood (отдиференцира епидермална от дермална хиперпигментация), спектрофотометрия (меланинов индекс), колорометрия (CIELAB цветна система), дву- или триспектърна цифрова фотография с анализ на изображението.

Посредством съчетаване на клинична оценка и спектрофотографско измерване може да се определи т.нар. Melasma Area and Melanin Index (MAMI). Той се изчислява както MASI, като оценката на потъмняването и хомогенността се замества с инструментално измерения меланинов индекс в засегнатите участъци на кожата.

Качество на живот
Мелазмата често се придружава от емоционален дискомфорт. За оценка на промените в качеството на живот на пациентите се използват общият индекс Health-related quality of life (HRQoL), дерматологичният индекс Dermatology Life Quality index (DLQI) и специфичният индекс Melasma Quality of Life Scale (Melasqol). Последният е въведен от R. Balkrishnan (2003) и включва 10 показателя, свързани с трудова дейност, семейни взаимоотношения, социален живот, сексуални връзки, желание за отмора, самочувствие, материален интерес и позитивни емоции, на които пациентите дават степенна оценка по скала от 1 (не се безпокоят) до 7 (обзети са от постоянно притеснение). Melasqol се изчислява от 7 до 70, като по-високите стойности показват по-голямо въздействие на заболяването върху качеството на живот. Melasqol корелира достоверно с другите индекси за оценка на качеството на живот (DLQI, SKINDEX-16), докато корелацията с MASI е по-слабо изразена. Това подсказва, че пациентите оценяват тежестта на своето заболяване преди всичко по отражението му върху техния живот, а не толкова по обективната му тежест.

Диференциална диагноза
Включва други състояния, които причиняват лицева хиперпигментация като постинфламаторна хиперпигментация, лекарствено-индуцирана хиперпигментация, lichen planus actinicus, фотодерматози.

Прогноза
Мелазмата може да персистира няколко месеца след раждането или спирането на употребата на орални контрацептиви, или да продължи с години. Възможни са рецидиви, особено след излагане на слънце.

Лечение на мелазма
Мелазмата е трудна за лечение, като ефектът е по-добър при епидермалната, отколкото при дермалната форма. Лечението има за цел стимулиране на деградацията на меланозомите, инхибиране на формирането на меланозоми и забавяне на пролиферацията на меланоцити. Към това се добавя използване на слънцепредпазни средства с УВ-А и УВ-Б защита с оглед предпазване от рецидиви.

Приложението на деструктивни методи (криотерапия, пилинг, лазер) е ефективно в 30% от случаите и може да даде непредвидими резултати и странични действия (епидермална некроза, постинфламаторна хиперпигментация, хипертрофични цикатрикси). Препоръчва се и медицински грим (Табл. 1).

Локално лечение

Като активни съставки в наличните локални продукти се използват:
1. Hydroquinone (HQ). Той остава “златен стандарт” в локалното лечение на мелазмата. Инхибира тирозиназата и оказва цитотоксично действие върху меланоцитите, като ефектът е обратим след излагане на слънце. Просветлява здрава и хиперпигментирана кожа. Странични действия: иритантен или алергичен контактен дерматит, фототоксични реакции с вторична поствъзпалителна хиперпигментация, необратима екзогенна охроноза, оцветяване на ноктите. Прилага се като 0.5-2% (до 4%) крем, гел или алкохолен разтвор в продължение на 4-6 месеца, като ефектът се забелязва след 4-6 седмици. Ако няма ефект след 2-рия месец, се спира. Препарати: Achromin (Ален Мак), Mela-D (la Roshe Posay).

2. Tretinoin (trans-retinoic acid). Инхибира транскрипцията на тирозиназата и увеличава епидермалния turnover. Странични действия: кожна иритация, временна фоточувствителност и поствъзпалителна хиперпигментация. Прилага се като 0.025%, 0.05% и 0.1% крем, и 0.01%, както и 0.025% гел и разтвор. Продължителността на лечението е обикновено 6 месеца, като терапевтичният ефект е по-слаб и по-бавен от този на хидрохинона. Препарати: Acnederm (Софарма), Retin A (Janssen-Cilag).

Посочените две активни съставки, приложени в комбинация (2% HQ сутрин и 0.5% tretinoin вечер) и съчетани с локален кортикостероид (т.нар. Kligman’s formula, включваща 5% HQ, 0.1% tretinoin и 0.1% dexamethasone) дават много по-добри и по-бързи резултати. Проучванията показват (Taylor et al., 2003), че комбинацията на 4% HQ, 0.05% tretinoin и 0.01% fluocinolone acetonide (Tri-Luma, Galderma), приложена еднократно вечер в продължение на 8 седмици води до пълен или почти пълен ефект при 77% от пациентите.

3. Azelaic acid. Представлява окислена dicarboxylic acid, изолирана от P. ovale. Инхибира тирозиназата, има антипролиферативно и цитотоксично действие върху меланоцитите. За разлика от HQ, действието й е насочено само към хиперактивните меланоцити и така не обезцветява кожата с нормално функциониращи меланоцити. Странични действия: кожна иритация, сърбеж, парене, залющване. Не са съобщавани фототоксични или фотоалергични реакции. Прилага се като 20% крем или в комбинация с гликолова киселина 15-20%, с 4% HQ. Препарати: Skinoren (Schering).

4. Kojic acid. Представлява вторичен продукт от ферментационния процес на правения на малц ориз, използван при произвеждането на саке в Япония. Инхибира тирозиназата и има антиоксидантни свойства. Третираните с кожикова киселина меланоцити загубват своите дендрити и меланиново съдържание. Странични действия: иритантен контактен дерматит, подозират се карциногенни свойства. Прилага се като 1-4% гел, крем или тоник самостоятелно или в комбинация с локален кортикостероид, за да се намали иритацията. Тъй като е нестабилна на въздействието на външната среда, в повечето козметични продукти се използва по-стабилната kojic dipalmitate. Препарати: Bi-White (Vishi), Clairial (SVR), Melabel (Биотрейд).

5. Dioic acid. Представлява дикарбоксилова киселина. Инхибира транскрипцията на тирозиназата и нейната активност, подобрява кератиноцитната диференциация. Препарати: Anti-pigment fluid (Eucerin).

6. Arbutin (HQ-beta-D-glucopyranoside). Представлява глюколизиран HQ, получен от някои растения като листа на мечо грозде (bearberry), червена боровинка (cranberry), черница (mulberry), храсти от синя боровинка (blueberry shrubs) и круши (pears). Инхибира тирозиназната активност. Прилага се като 0.5% (в комбинация с ексфолиант) до 2% (самостоятелно) активен ингредиент в състава на козметични емулсии. Препарати: Whitening (Herbelia).

7. Alpha-Arbutin (Pentapharm). Биосинтетичен агент, който в концентрация 1% има по-бърз, по-добър и по-безопасен ефект в сравнение с други самостоятелни активни ингредиенти като kojic acid, beta-arbutin, HQ. Препарати: Elea DermaLight (Солвекс козметикс), Биле Д (Боди-Д).

8. Glabridin. Той е главната съставка на екстракт от сладък корен (“женско биле”, Glycyrrhiza glabra). Инхибира тирозиназната активност на меланоцитите без да е цитотоксичен, действа противовъзпалително. Прилага се като се 0.5% разтвор. Ефективността му е равностойна на 2% HQ. Препарати: Depiderm (Uriage) (съдържа и EDTA, който прихваща медните йони, с което блокира действието на тирозиназата), Trio D (LED), White Objective (Bioderma).

9. Rucinol. Нов химичен агент с двойно инхибиращо действие: инхибира тирозиназа свързан протеин 1 (TRP 1) и тирозиназата (100х по-силно от HQ). Препарати: Iklen (Merck). В продукта е включен и т.нар. Sophora alpha – екстракт от китайско растение, който блокира рецепторите за меланоцито-стимулиращия хормон (alpha-MSH) по клетъчната мембрана и дезактивира меланоцитите.

10. Sepiwhite (Seppic). Представлява нов избелващ агент (Undecylenoyl Phenylalanine), приготвен от естествени аминокиселини. Има двоен ефект: инхибира меланин-стимулиращия хормон (melanotropin) и тирозиназата. Прилага се в 2% концентрация. Липоаминоацидната му структура позволява бърза пенетрация и ускорен ефект (след 7 дни доказан с колориметрия). Препарати: Melanex Trio (Noviderm).

11. Екстракт от соя (Soybean milk extract). Запазените в активна форма соеви протеини и липиди подтискат образуването на пигмент и спомагат неговото равномерно разпределяне. Препарати: Soya Anti-taches (RoC).

12. Екстракт от мокреш (пореч). Има избелващо действие. Препарати: Celerit Plus (Medopharm).

Кератолитични агенти (пилинг). Пилингът води до подобряване на епидермалния turnover и отстраняване на повърхностните кожни слоеве, в които се акумулират хиперпигментни клетки (ексфолиация). Странични действия: зачервяване първия ден и лека десквамация през следващите дни, придружени от сърбеж и иритация. При лица с тъмна кожа има риск от трайна депигментация, постинфламаторна хиперпигментация, белези, атрофия, бактериална и вирусна инфекция, милия, телеангиектазии.

За извършване на пилинг се използват:
1. Нежна криотерапия (постига се селективна деструкция на меланоцити, податливи на ниски температури).
2. Trichloracetic acid 33% (Биотрейд).
3. Glycolic acid 20-35-50-70% (Neostrata).
3. Glycolic acid 70% (Биотрейд).
4. Комбинирани препарати: Neostrata Pigment Lightening Gel (Neostrata), съдържащ по 10% гликолова и млечна киселини, 10% глюконолактон, 2% кожикова киселина, витамин С, растителни екстракти черница, мечо грозде и сладък корен; NeoStrata High Potency Peel (продукт за мощен пилинг със 70% гликолова, леденоацетна, пирогроздена киселини и етилпируват в полиетиленгликол).

 

Микродермоабразио и дермоабразио. Представляват процедура, при която с помощта на специален инструмент се отстраняват повърхностните слоеве на епидермиса на различна дълбочина. Странични действия: повишен риск от поствъзпалителна хиперпигментация.

Лазери. Механизъм на действие: термално увреждане на епидермиса и отстраняване на пигментните лезии. Използват се следните видове лазери, самостоятелно или комбинирано: Pulsed CO2, Q-switched alexandrite, Q-sqitched ruby, argon, Erbium yttrium-albuminum-garnet (Er: YAG), neodymium (1064 Nd YAG) и др. Лазерите са ефективни (при епидермални хиперпигментации), но резултатите са не винаги последователни. Като странични действия се наблюдават хипо- или хиперпигментация, белези, атрофия, особено при хора с по-тъмна кожа. Лазертерапията предлага минимален дълготраен успех и непредвидими резултати.
През последните години все по-голямо приложение намират т.нар. Fraxel Lasers (Reliant Technology). При тях кожата се третира фракционирано в микроскопични лазерни точки с диаметър 70-100 микрона, което има за последица бърза и еднородна реепителизация на епидермиса и ремоделиране на колагенните влакна на дълбочина до 400-700 микрона (т.нар. Fractional photothermolysis, въведена от д-р RoxAnderson, д-р DieterManstein и д-рScottHerron, САЩ).

Коригиращ грим (Pigmented makeup creams). Използва се успешно за прикриване на хиперпигментираната кожа чрез изравняване на цвета й с този на околната кожа (Couvrance, Avene).  Слънцепредпазни средства. За да се предотврати рецидивиране на хиперпигментациите е необходимо пациентите да спазват строг дневен режим и ежедневна фотопротекция със слънцепредпазни средства с фактор над 30.

 

На Табл. 2 е показана обобщена терапевтична схема при мелазма. При определяне на поведението трябва да се имат предвид следните постановки:

- Лечението трябва да бъде индивидуализирано.
- Комбинираната терапия е средство на избор (2006 consensus of the Pigmentary Disorders Academy). Тя има по-бърз и по-добър ефект, с по-малко странични действия, отколкото монотерапията.
- Избелващите и кератолитични кремове дразнят кожата и могат да предизвикат поствъзпалителна хиперпигментация.
- Епидермалната мелазма отговаря на всички методи на лечение, докато дермалната мелазма е по-резистентна.
- Употребата на лазери би трябвало да се пази само за резистентни случаи.
- Необходимо е използване на слънцепредпазни средства.  

Обучение на пациентите. То включва съвети за стриктно избягване на излагане на слънце, третиране само на засегнатите зони, очакване за много бавно и постепенно подобрение. В заключение, мелазмата остава да бъде терапевтично предизвикателство, но при правилен избор на лечебен подход и неговото умело приложение могат да се постигнат много добри резултати и “маската” на мелазмата да бъде свалена от лицето на пациентите.

 

 

КНИГОПИС:

 

Табл. 1. Подходи за ограничаване на хиперпигментацията на кожата

Механизъм на действие	Активен агент
I. Ограничаване на продукцията на нов пигмент
А. Преди меланиновата синтеза
Инхибиране на транскрипцията на тирозиназата		Tretinoin, Dioic acid
Б. По време на меланиновата синтеза
Инхибиране на тирозиназата		HQ, Azelaic acid, Kojic acid, Arbutin, Glabridin (licorice extract), Aloesin
Инхибиране на пероксидазата		Methimazole
Редуциращи и антиоксидантни средства		Ascorbic acid, Ascorbic acid palmitate, Alpha-tocopherol, Thioctic acid (Alpha-lipoic acid), Hydrocumarins, Glutathione, Pycnogenol (maritime pine tree bark extract)
В. След меланиновата синтеза
Деградация на тирозиназата		Linoleic acid, Alpha-linolenic acid
Инхибиране на трансфера на меланозомите		Serine protease inhibitors, Lecthins and Neoglycoproteins, Soybean milk extracts, Niacinamide (vit B3), Dioic acid
II. Отстраняване на съществуващ пигмент
Ускоряване на епидермалния turnover (ексфолиация)		Retinoic acid, Lactic acid, Glycolic acid, Liquiritin, Linoleic acid
Дисперсия на меланина (разрушаване на меланиновите гранули)		Лазери
III. Предпазване на кожата от УВ радиация
Слънцезащита		UV филтри
Ограничаване на поствъзпалителната хиперпигментация		Кортикостероиди (в комбинация с депигментиращи агенти), Glabridin (licorice extract)

 

Табл. 2. Терапевтична схема при мелазма, (Ref. 10)  

Мелазма	Методи на лечение
Епидермална	Локално	Феноли (Hydroquinone)
		Ретиноиди (Tretinoin)
		Azelaic acid
		Комбинации	HQ + Retinoic + Corticosteroids
			Kojik acid + Glycolic acid
			HQ + Glycolic acid
	Химически пилинг	Алфа-хидрокси киселини (Glycolic acid)
		Салицилова киселина
	Дермабразио
	лазери
Дермална	Pulsed C02 laser, последван от Q-switched alexandrite laser