Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2011

Метаболитно лечение при ИБС. Клиничен опит с Trimductal

виж като PDF
Текст A
Д-р Красимира Христова



Метаболитните промени, които настъпват при исхемия на миокарда се нуждаят от ефективна интервенция за подобряване на симптоматиката и клиничния изход при пациентите с ИБС.

Здравото сърце си доставя 60 до 80% от необходимата енергия чрез обмяна на свободните мастни киселини (СМК), а останалата част при обмяната на глюкоза и лактат. Метаболизмът на СМК доставя АТР в по-голямо количество, но при по-висока консумация на О2. Повишеният метаболизъм на СМК води до понижение на глюкозната оксидация и повишаване на производството на лактат и хидрогенни йони, причиняващи вътреклетъчна ацидоза и понижаване на концентрацията на АТР. При тези обстоятелства повишеното ниво на вътреклетъчен Са причинява миокардна дисфункция.

Миокардната исхемия възниква, когато нивата на кислородната консумация и аеробната продукция на АТР са недостатъчни, за да осигурят енергията, необходима на миоцита при дадена сърдечна честота, артериално налягане и инотропно състояние.

В условията на исхемия е налице ускорена гликолиза и превключване към производство на лактат на фона на прeобладаващо окисление на СМК. В този случай исхемичната зона генерира по-малко контрактилна енергия и става дискинетична[1].

Класическата антиисхемична медикаментозна терапия цели да минимизира метаболитните нарушения чрез доставка на повече кислород за митохондриите (посредством коронарна вазодилатация) или чрез намаляване на нуждите от АТР чрез редукция на сърдечната честота и/или артериалното налягане.

Метаболизмът на субстратите в миоцита може да бъде подобрен чрез:

  1. Повишаване на глюкозната утилизация.
  2. Възстановяване на инсулиновата сензитивност в сърцето.
  3. Подтискане на β окислението на СМК.
  4. Инхибиране на карнитин палмитил трансфираза-1 (СРТ-1) – ензим, участващ в β окислението на СМК.
  5. Активиране на пируват дехидрогеназен комплекс (PDH), който участва в превръщането на пирувата в ацетил–СоА, процес, осъществяващ се в митохондриите.
  6. Използване на метаболитни модулатори, като триметазидин (Trimductal), които директно инхибират β окислението на СМК и водят до засилване на потока през PDH и намаляване на производството на лактат в условия на исхемия.

Какъв е ефектът на Trimductal при пациенти с ИБС?
Метаболитен ефект на Trimductal
При исхемия сърцето продължава да образува повечето АТР (60 до 80%) чрез окисление на СМК в митохондриите. Това се осъществява независимо от ускорената гликолиза и високите нива на производство на лактат.

Въпреки ускорената анаеробна гликолиза, скоростта на усвояване на мастни киселини от сърцето намалява само с 40%, което подчертава важността на анаеробната продукция на АТР при исхемия.

Trimеtazidine инхибира ензима 3-кетоацил-СоА-тиолаза, който има ключова роля при β окислението на СМК в миокарда[2]. В резултат на тази инхибиция се превключва метаболизмът на СМК в миокардната тъкан от утилизация към гликолиза с цел подобряване на кислородната консумация и продукция на АТР.

Ефект на Trimductal при хронична стабилна ангина
През последните години проучвания с Trimetazidine (TEMS) доказват, че неговата ефективност е подобна на бета-блокерите при пациенти с ИБС, както и при лечение на стрес индуцирана ангина, а също така, че комбинацията от Trimetazidine с бета–блокер е с по-добър ефект, отколкото комбинирането на бета-блокер с нитрат[3,4].

Ефикасността на Trimetazidine беше доказана и от Sellier и сътр. в проучване с пациенти с ИБС, резистентни на конвенционалната терапия с бета–блокер и Са антагонист.

Trimductal при исхемична кардиомиопатия (КМП)
Пациенти с ИБС и влошена ЛК функция са с повишен риск от сърдечно-съдова смърт. Много от тези пациенти са с чести епизоди на миокардна исхемия, независимо от проведената реваскуларизация и са принудени да получават по няколко антиангинозни медикамента. Конвенционалната антиисхемична терапия води до хемодинамични промени, които могат да се дължат на страничните ефекти от комбинацията от използвани медикаменти.

Доказано е, че Trimetazidine не променя сърдечната честота и артериалното налягане както традиционните хемодинамични средства, използвани при лечение на пациенти с исхемична КМП[1,9].

В клинични проучвания е доказано, че Trimetazidine подобрява сигнификантно продължителността на натоварването, времето до поява на ST-депресия от 1 mm и времето до началото на стенокардната болка при работна проба, подобрява ЛК функция при пациенти с исхемична КМП[10-14].

В проучване с 200 пациенти с многоклонова болест и ЛК дисфункция El-Kady и сътрудници доказват, че Trimetazidine подобрява клиничните симптоми, функционалния клас на ЛК дисфункцията, както и преживяемостта след двегодишно лечение (92% Trimetazidine, 62% плацебо)[13].

Доказано е, че при пациенти със сърдечна недостатъчност (СН) и понижена фракция на изтласкване (EF 30.9±8.5%) Trimetazidine подобрява функционалния клас на СН, ЛК функцията и повишава с 15% само след тримесечно лечение EF до 34.8±12%, а в контролната група EF се понижава със 17% (от 37.5±8.4% до 31.9±12%; P=0.027). Тези резултати се асоциират с подобряване на миокардната перфузия, кислородната консумация и продукция на АТР в групата с Trimetazidine, измерени чрез PET, както и подобрен биохимичен профил на СМК – сигнификантно повишаване на нивото на HDL с 11%, както и на фракциите HDL 2 (р=0.041) и HDL 3 (р=0.036)[15,17].

През 2007 г. Di Napoli и сътр. съобщават данните от изследване на 61 пациенти с ИБС, лекувани с Trimetazidine 20 mg дневно, прибавен към конвенционалната терапия и проследени след 4 години за значимо намаляване на хоспитализациите при тези пациенти, както и подобрение на функционалния клас по отношение на стенокардната симптоматика

Безопасността на терапията е важен фактор при лечението на пациенти в напреднала възраст, при които има повишена вероятност за придружаващи заболявания, изискващи допълнителна фармакологична терапия. При тази популация е необходимо стриктно определяне на дозата на сърдечно–съдовите медикаменти, поради промените в лекарствената бионаличност, елиминиране и чувствителност.

Trimductal се понася добре, безопасен е и не са известни досега някакви странични взаимодействия, не изисква коригиране на дозата при съпътстваща терапия при пациенти в напреднала възраст. Това позволява едновременното му предписване с най-често прилаганите лекарства от групите на антихипертензивните, липидопонижаващите, антикоагулантните и оралните антидиабетични средства, както и антидепресантите.

Проучването на TRIMPOL I показа, че прибавянето на Trimetazidine към конвенционалната монотерапия (като нитрати, бета–блокери или калциеви антагонисти) подобрява сигнификантно стенокардната симптоматика и резултатите от работната проба при пациенти с ИБС в напреднала възраст над 65 години.

Trimductal при пациенти с ИБС и захарен диабет
Сърдечно-съдовите заболявания са основната причина за смъртност при диабетици. Диабетното сърце е с повишена чувствителност към исхемия поради преобладаване на окислението на мастни киселини над глюкозния метаболизъм като източник на АТР. Намаленият ефект на инсулина върху сърцето, черния дроб и мастните клетки при диабетици води до повишени нива на мастни киселини, кетонни тела и глюкоза в кръвта, които инхибират усвояването на глюкоза и намаляват скоростта на гликолизата в сърцето. Това засилва симптомите на исхемия, тъй като за отделянето на всяка молекула АТР е необходим повече кислород, отколкото при гликолизата.

Метаболитният подход е особено подходящ при пациенти с исхемия и захарен диабет, тъй като по-голямата честота на стенокардия, миокарден инфаркт и застойна сърдечна недостатъчност при тях се съчетава с ограничени възможности за лечение.

В проучването TRIMPOL I се доказва подобрението на антиисхемичните маркери в група от 50 диабетици след четириседмично лечение с Trimetazidine 3х20 mg, както и средната честота на стенокардни епизоди и средната консумация на нитроглицерин.

През 2008 г. Tunnanen и сътр. съобщават за подобрение в метаболитния статус след тримесечно лечение на 19 пациенти - недиабетици с дилатативна КМП, а резултатите се асоциират с редукция на β-окислението и редукция на инсулиновата резистентност. Наблюдавано е до 6% намаление на нивата на глюкоза в кръвта (р=0.047) и редукция на серумната инсулинова концентрация до 16% (р=0.027)[17].

Метаболитното лечение представлява нова терапевтична възможност с доказан ефект при пациенти с ИБС и най-вече с исхемична КМП. Европейската асоциация по кардиология и Американската кардиологична асоциация препоръчват метаболитно лечение при пациенти със стенокардия, като метаболитните агенти могат да се добавят и/или в комбинация с конвенционална терапия, или да се предписват самостоятелно, когато конвенционалната терапия не се толерира от пациента.

Trimductal като метаболитно активен медикамент е с отличен профил на поносимост, ефективен при пациенти с ИБС, диабет и безопасен за хората в напреднала възраст.

КНИГОПИС:

1. H. Szwed. Heart Metab. 2005; 27:11–15.
2. Kantor PF et al. Circ Res. 2000; 86:580-588.
3. Detry JM et al. Brit J Clin Pharmacol. 1994; 37:279-288.
4. Michaelides AP et al. Clin Drug Invest. 1997; 13:8-14.
5. Sellier P, Broustet JP. Am J Cardiovasc Drugs. 2003; 3:361-369.
6. Szwed H et al. Eur Heart J. 2001; 37:279-288.
7. Manchanda SC et al. Int J Cardiol. 2003; 279-288.
8. Chazov EI et al. Am J Ther. 2005; 12:35-42 (TACT Study).
9. Brottier L et al. Eur Heart J. 1990; 11:207-212.
10.Vitale C et al. Eur Heart J. 2004; 25:1814-1821.
11. Fragasso G et al. Am Heart J. 2003; 146:E18.
12. Di Napoli P et al. Heart. 2005; 91:161-165.
13. El-Kady T et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2005; 5:271-278.
14. Lu C et al. Am J Cardiol. 1998; 82:898-901.
15. Fragasso G et al. Eur. Heart J. 2006; 2:942-948.
16. Di Napoli P et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2007; 50:585-589.
17. Tuunanen H et al. Circulation 2008; 118:1250-1258.