Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2011

Новости в лечението на пемфигус

виж като PDF
Текст A
Д-р К. Дреновска, д.м., д-р К. Мануелян, доц. д-р Сн. Василева, д.м.



Pemphigus (от "pemphix" - мехур) е сборна група автоимунни заболявания, които се характеризират клинично с формиране на хлабави повърхностни мехури и ерозии върху видимо здрава лигавицa и/или кожа, хистологично е налице интраепидермална акантолиза, а имунологично се установяват циркулиращи автоантитела срещу дезмозомни протеини, отговорни за междуклетъчната адхезия.

Познати са няколко клинични разновидности, като основни са pemphigusvulgaris (PV) и pemphigusfoliaceus (PF) с техните подварианти pemphigusvegetans (PVeg) и pemphiguserythematosus (PE), съответно, както и по-редки форми, като pemphigusherpetiformis (PH), IgApemphigus, лекарствено-индуциран пемфигус, pemphigusparaneoplasticus (PNP)[1,2].

Освен различия в клиничната картина, отделните подварианти на пемфигус показват неравномерно географско разпределение, хистологични и имунологични особености, както и асоциация с други автоимунни или злокачествени заболявания. Предвид това, еволюцията и прогнозата на отделните клинични типове, както и ефектът от приложеното лечение, се различават.

Оставен без лечение, пемфигусът (главно PV) често е животозастрашаващ, като смъртността варира между 60 и 90%[3]. С въвеждането на системните кортикостероиди и другите терапевтични възможности, смъртността се редуцира до около 10%, но понастоящем основните причини за фатален край са усложненията от лечението[4,5]. Основната цел в контрола на заболяването е да се постигне и задържи клиничната ремисия посредством възможно най-ниски дози на съответните медикаменти с цел да се понижи рискът от сериозни и фатални нежелани реакции[6].

Конвенционални методи на лечение
Като автоимунно заболяване, пемфигусът се третира основно със системни кортикостероиди самостоятелно или в комбинация с други имуносупресивни медикаменти[7].

Системни кортикостероиди
Системните кортикостероиди остават средство на избор в лечението на пемфигус, благодарение на своята ефективност и способност за постигане на бърза ремисия. Прилагат се с цел потискане на образуването на антитела, насочени към антигените в дезмозомите и предотвратяване на акантолизата в епидермиса. В началото на стероидната ера са препоръчвани високи начални дози prednisone (200-400 mg/ден) до постигане на морбистаза и последващо стъпаловидно редуциране на дозата. Понастоящем терапевтичните дози на prednisone или еквивалент варират от 1.0 до 2.0 mg/kg/ден, приложени като монотерапия или в съчетание с други имуносупресори. При малък брой лезии се предпочитат ниски дози prednisone (например 40 mg) алтерниращо през ден с имуносупресор, т.нар. алтернираща терапия. При постигната морбистаза лечението продължава с поддържаща минимална индивидуална доза 5-10 mg дневно. След 1980 г. в практиката навлиза т.нар. пулсова терапия със суперфизиологични дози 6-methylprednisolone 1.0g i.v. или dexamethasone (еквивалент 46.88-187.50 mg) за 1 до 5 последователни дни, с последващ перорален прием на постепенно редуцирани дози. С оглед избягване на нежелани ефекти по време на пулсовото лечение, болните следва да бъдат мониторирани електрокардиографски. Пулсовата терапия остава запазена за случаите на тежки и резистентни форми на пемфигус. Употребата на системни кортикостероиди се компрометира от множеството странични ефекти, като покачване на телесното тегло, диабет, хипертония, глаукома, катаракта, остеопороза, аваскуларни некрози, пептична язва, надбъбречна недостатъчност, електролитни и липидни промени, психози, имуносупресия и повишена податливост на инфекции[5]. Това налага приложението на адювантна терапия с други средства с имуносупресивно и имуномодулиращо действие.

Други конвенционални имуносупресори и имуномодулатори
В комбинация със системните кортикостероиди, адювантната имуносупресивна терапия спомага за по-бързо редуциране на високите дози и намаляване на страничните им ефекти. Индикации за приложението им са: 1) наличие на противопоказания за кортикостероидна терапия (диабет, хипертония, остеопороза и др.; 2) липса на ефект от прилаганите високи дози кортикостероиди; 3) наличие на странични ефекти от кортикостероидната терапия и др. Конвенционалните адювантни средства включват различни имуносупресивни агенти като azathioprine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, methotrexate, cyclopsorine и chlorambucil, както и анти-инфламаторни медикаменти като златни соли, dapsone, colchicine и тетрациклини (Таблица 1). Поради по-бавното им действие (4-6 седмици) те са по-подходящи за поддържаща терапия[8,9].

Значителен недостатък на голяма част от тези медикаменти е тяхната изразена токсичност, която ограничава употребата им. Въпреки че в повечето случаи конвенционалната терапия успява да контролира заболяването, някои пациенти развиват резистентни форми, което налага разработването и приложението на нови методи за лечение.

Таблица 1. Терапевтични дози на средствата с имуномодулаторен ефект, прилагани за лечение на пемфигус.


Група лекарства

Системно средство

Начин на приложение

Доза

Системни кортикостероиди

Prednisone

PO

1-2 mg/kg/ден

Dexamethasone

PO или IV пулс

50-200 mg/d за 3-5 дни

Methylprednisolone

IV пулс

500-1.000 mg/ден за 3-5 дни

Имуносупресивни и
противовъзпалителни 
средства

Azathioprine

PO

3-4 mg/kg/ден

Chlorambucil

PO

0.05-0.2 mg/kg/ден

Colchicine

PO

1.2-1.8 mg/ден

Cyclophosphamide

PO

2-3 mg/kg/ден

IV пулс

0.5-1g/m2 месечно

Имуноаблативни високи дози (IV)

50 mg/kg/ден за 4 дни

Cyclosporine

PO

2-5 mg/kg/ден

Dapsone

PO

50-200 mg/ден

Gold

IM инжекция

25-50 mg/2 х седмично

PO

6-9 mg/ден

Leflunomide

PO

20 mg/ден

Methotrexate

PO или IM

5-30 mg/седмично

Minocycline

PO

100-200 mg/ден

Mycophenolate mofetil

PO

30-45 mg/kg/ден

Tetracycline 
+/- Nicotinamide

PO

1-2 g/ден
1.500-2.000 mg/ден

Биологични средства

Etanercept

SC ижекция

50 mg седмично

Infliximab

IV инжекция

5 mg/kg/цикъл

Интравенозни
имуноглобулини (IVIg)

IV инфузия

2 g/kg/цикъл

Rituximab

IV инфузия

375 mg/m2 седмично за 4 седмици или 1.000 mg на ден 1 и 15


            PO = перорално, IV = интравенозно, IM = интрамускулно, SC = субкутанно

Нови средства и методи на лечение
В последните години се отбелязва значителен напредък в обогатяването на терапевтичните възможности при пемфигус. В практиката навлизат интравенозните имуноглобулини, плазмаферезата, имуноадсорбцията, екстракорпоралната фотохимиотерапия, биологичните агенти като rituximab и антагонисти на tumor necrosis factor-alpha (infliximab, etanercept), холинергични агонисти и други експериментални средства[9].

Интравенозни имуноглобулини (Intravenous immunoglobulins, IVIg)
IVIg се получават от голямо количество сборна плазма от здрави кръводарители и съдържат предимно имуноглобулини от клас IgG. Прилагат се в доза 2 g/kg за цикъл, за 2 до 5 дни, напр. 400 mg/kg/ден за 5 дни или 500 mg/kg/ден за 4 дни. Интравенозните инфузии позволяват за кратко време да се достигнат високи и ефективни концентрации на антитела в циркулацията. Освен на пряко блокиране на съответните антигени, се разчита и на техния имуномодулаторен ефект. IVIg действат бързо и не подтискат имунната система, тъй като селективно блокират само продукцията на патогенните автоантитела[11]. Използват се в случаи, резистентни на конвенционалната терапия или в качеството им на адювантна терапия за избягване на страничните ефекти при стандартното лечение[12,13]. Прилагани са успешно и при пациентки с активно заболяване по време на бременност[14].

Плазмафереза
При този метод кръвната плазма се отделя от цялостната кръв посредством клетъчен сепаратор. Кръвните клетки и съответното количество плазмен заместител се вливат обратно на пациента. По този начин се отстраняват патогенните пемфигусни антителав плазмата[15]. Допълнителното имуносупресивно или имуномодулаторно лечение спомага за предотвратяване на нова продукция на патогенни антитела (rebound)[16]. Провеждат се три процедури седмично. Ефикасността на плазмаферезата за лечението на PV е оценявана в множество клинични наблюдения, като резултатите са противоречиви. Методът може да намери приложение при тежки и резистентни на конвенционалната терапия случаи на пемфигус[17,18]. Установените странични ефекти включват системни инфекции, хепатит, тромбоцитопения, анемия, хипокалциемия, гадене, световъртеж, уртикария, втрисане и хипотония[9].

Имуноадсорбция
Методът се състои във филтриране на плазмата на пациента през адсорбираща колона (напр. пептиди, tryptophan, phenylalanine, dextran sulfate, стафилококов протеин A) с цел отстраняване на циркулиращите имунни комплекси и IgG, след което плазмата се влива обратно на пациента[19,20]. Прилага се с добър ефект и поносимост при резистентни случаи на пемфигус, особено при комбинирано лечение с други имуносупресори. Постига се бърза клинична ремисия, успоредно с драматично понижаване на титъра на дезмоглеин-специфичните IgG автоантитела до 80%[21]. В някои проучвания се съобщава за постигане и на „corticosteroid-sparing” ефект. Комбинацията на метода с други средства, напр. води до продължителна ремисия[22]. Във всички наблюдения имуноадсорбцията се понася добре.

Екстракорпорална фотохимиотерапия (фотофореза)
Белите кръвни клетки от периферната кръв се отделят (leukapheresis), подлагат се на действието на 8-methoxypsoralen, приет от пациента, облъчват се с ултравиолетова А светлина и се ре-инфузират обратно на болния[23,24]. Вероятният механизъм на действие е инхибиране на производството на патогенни автоантитела от B-лимфоцитите. Методът се прилага в изолирани случаи, резистентни на лечение. Отчетено е значително клинично подобрение при липса на нежелани ефекти[25,26].

Rituximab е антинеопластично средство, което представлява химерно мишо-човешко анти-CD20 моноклонално IgG1 антитяло. Rituximab се свързва специфично с трансмембранен антиген CD20, експресиран по повърхността на пре-B и зрели B-лимфоцити и индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. По този начин се редуцира броят на циркулиращите B-клетки и се предотвратява превръщането им в антитяло синтезиращи плазмоцити. Прилага се за лечение на неходжкинови лимфоми, левкемии, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, системен лупус, пемфигус, пемфигоид и др. автоимунни заболявания, както и при бъбречна трансплантация[27]. Подходящ е за резистентни форми на PV, PF, както и при PNP заради ефекта му върху асоциираната неоплазма. Прилага се в доза 375 mg/m2 телесна повърхност. В серия пациенти с тежък PV, дори един цикъл на лечение с rituximab е достатъчен за постигане на пълна клинична ремисия при 86% от болните[28]. Продължителен контрол на заболяването е постигнат и при резистентен PV, третиран с комбинация rituximab и интравенозни имуноглобулини[29]. Основните странични ефекти, наблюдавани до момента са системни инфекции.

Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) антагонисти
TNF-α антагонистите биха могли да имат благоприятен ефект в лечението на PV, тъй като експериментално е доказано, че TNF-α участва в процеса на акантолиза[30,31]. Има единични съобщения за добро повлияване на резистентни случаи на PV от infliximab и etanercept[32,33]. Използването и на двата препарата е обект на клинични проучвания.

Холинергични агонисти
Установено е, че ацетилхолинът и неговите рецептори участват в процеса на акантолиза при пемфигус[6]. До момента са проведени изолиран брой клинични проучвания с малък брой пациенти. При активен PV е постигнато клинично подобрение при самостоятелно приложение на холинергичния агонист pyridostigmine bromide[34]. В скорошно двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е установена значителна епителизираща способност на 4% pilocarpine gel в сравнение с плацебо[35].

Експериментални методи на лечение
Разработена и в процес на проучване е селективна терапия с интравенозни desmoglein3 пептиди с цел подтискане продукцията на анти-desmoglein 3 антителата чрез инактивиране и/или унищожаване на асоциираните със заболяването CD4+ T-лимфоцити[36]. До момента не е демонстрирана значителна редукция на патогенните антитела след интравенозни инфузии с desmoglein3 пептиди.

Нов агент, KC706 (Kémia, Inc.) е перорален алостеричен p38 митоген-активиран протеинкиназен (p38MAPK) инхибитор. При миши модели на пемфигус е установено, че инхибирането на p38MAPK предотвратява формирането на були. В ход е клинично проучване за определяне ефикасността и безопасността на KC706 за лечението на PV[37].

Заключение
Независимо от напредъка в лечението на пемфигус през последните десетилетия, системните кортикостероиди все още остават крайъгълен камък в терапевтичния армаментариум. Конвенционалните имуносупресивни и анти-инфламаторни средства имат сериозни странични ефекти и не винаги постигат необходимия контрол на заболяванието. Продължителното и високодозово третиране често е свързано със значителна степен на инвалидизация и смъртност. Предпоставка за развитие на новите средства за лечение на пемфигус е напредъкът в разгадаването на патогенетичните механизми на заболяването. Публикуваните резултати са обещаващи, но се базират основно на изолирани клинични случаи или малки серии пациенти. Належаща е нуждата от рандомизирани контролирани проучвания с цел оценка ефикасността и сигурността на методите за лечение на пемфигус[9,38].