Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2011

Биомаркери в психиатрията

виж като PDF
Текст A
Младен Мантарков, Стефан Сивков, Валентин Акабалиев



Понастоящем критиците на психиатрията оспорват съществуването на психичните разстройства като „истински болести“ поради недостатъчната обективност на психиатричните диагнози. Доказването на биологични маркери при основните разстройства ще подобри валидността на психиатричните класификации. Обсъдени са същността на понятието биомаркер, необходимостта от биомаркери и критериите за валидизиране на даден маркер като trait marker за биологичен риск в психиатрията. Специално внимание е обърнато на биомаркерите при шизофрения и биполярно разстройство и на минималните физически аномалии като показатели за нарушения в процеса на ранното невроразвитие. Разгледани са ограниченията и надеждите, свързани с използването на биомаркерите в психиатрията.

Обективност на психиатричните диагнози
Понастоящем диагнозата на психичните разстройства се основава на установяването на набор от субективно съобщавани и обективно наблюдавани психични и поведенчески симптоми и техния ход във времето. Това дава повод за критики, които оспорват факта, че психичните разстройства въобще представляват „истински болести”. В този смисъл психиатрията ще заеме равноправно място сред другите медицински науки, едва след като докаже обективността на своите диагнози.

Обективността на диагнозите включва два важни компонента: надеждност и валидност. Според McHugh и Slavney надеждността е „верифицирането на наблюденията“, а валидността – „верифицирането на презумпциите”[1]. Ако надеждността се отнася до обективността на диагностичните процедури, то валидността е свързана с „онтологичната реалност“ на диагнозите, т.е. с това доколко описваните конструкти отговарят на действително съществуващи явления и болести[2].

Операционализираните диагностични критерии в съвременните психиатрични класификации[3,4] увеличиха междуоценителската надеждност („каppa”) на психиатричните диагнози до степен, съизмерима с тази на традиционно приеманите за „обективни“ медицински специалности като патологична анатомия и неврология[5]. В същото време продължават критиките по отношение на валидността на психичните разстройства. Откриването на биологични или психологични маркери при тях ще подобри прецизността на диагнозите и ще помогне за „синхронизирането“ на психиатричните класификации с принципите на диагностика, използвани в други медицински специалности[6]. Това може да доведе до реорганизация на психиатричните класификации, като предложи “контрапункт” на постоянното нарастване на броя на диагностичните категории и субкатегории (без доказателства за наличието на етиологични различия помежду им), която всяка нова ревизия на класификациите предлага[7].

Според патолога S. King, една нозологична единица остава стабилна във времето, само когато дефиниращите я критерии са точни, описваната симптоматика се отличава с вътрешна консистентност и когато продължава да носи полза за изясняване на клиничния опит[8]. Третият елемент от триадата на King е от особено значение за установяване на валидността в клиничната медицина. Нашият „опит” с дадена болест включва наблюденията ни върху нейния типичен ход и прогноза, отговора към специфични лечения, фамилността и нейната свързаност със специфични, измерими физикохимични и/или невроповеденчески характеристики[9]. Този последен компонент често се поставя в рубриката биомаркери.

Същност на биомаркерите
В класическото си определение Atkinson дефинира биомаркерите като обективно измерими характеристики, които могат да служат за „индикатори за нормални биологични процеси, патогенни процеси или фармакологичния отговор спрямо дадена терапевтична интервенция“[10]. Според Ritsner и Gottesman те представляват „специфични индикатори за наличието или тежестта на биологичните процеси, свързани с клиничната изява и изхода на дадено разстройство“[11].

„Био” в термина „биомаркер” се отнася до кои да е измерими характеристики на живата тъкан, включително биопроби на кръвта, урината и кожата; резултати от биопсия или аутопсия; електрически характеристики, измерени чрез ЕЕГ или ЕКГ или чрез структурни и функционални образни техники. Решаващо е измерването да е обективно и да се повлиява минимално от волята, поведението или нагласите на субекта, или на изследващия или от преходни средови влияния.

Терминът „маркер” отразява, че някакво специфично събитие или процес с медицинско значение се е случило (напр. излагане на токсини в миналото), се случва в момента (напр. повишаване на нивото на токсините) или ще се случи (напр. последващо събитие като начало на болест или смърт). Трябва да се прави разграничение между биомаркера и събитието или процеса, които той маркира. Още повече, че биомаркерите не са непременно в каузална връзка с явленията, които маркират. Всъщност термините „непроменлив маркер” („fixed marker“) и „променлив маркер” („variable marker“), използвани за означаване на рискови фактори са специално дефинирани, за да покажат, че все още не е демонстрирана каузална връзка между биомаркера и резултата[12].

Необходимост от биомаркери

Три са основните причини да се търсят биомаркери за събития или процеси с медицинско значение в дадена популация:

  • Не може да се измери точно и по директен начин проучваното актуално събитие или процес.
  • Може да се измери директно събитието или процесът, но не тогава, когато е нужна такава информация[13].
  • Повече може да се научи от определени биологични показатели, отколкото чрез директни и прости измервания на самото събитие или процес[14].

 

Критерии за биомаркери
Биомаркерите са измерими индикатори на болестния процес, които могат да бъдат или да не бъдат каузални[15]. Маркерите са два вида: такива, които зависят от състоянието („state markers”) и такива, които отразяват същностни характеристики (trait) на болестния процес (trait markers”). Trait marker е независим от вариациите на клиничното състояние. Маркери, които зависят от болестния епизод (появяват се преди, по време или след болестния епизод или са налице по време на острата екзацербация, но не и в ремисията) са state маркери. Garver[16] предлага следните критерии за trait маркер за генетичен и биологичен риск за психичните разстройства:

  • Разпределя се диференцирано при психотични индивиди в сравнение с контролни популации.
  • Показва стабилност във времето.
  • Има по-висока честота при членове на семейства на психотично болни, отколкото в общата популация и се асоциира с разстройства от психотичния спектър при членове на тези семейства.
  • Корелира с последващо развитие на болест от психотичния спектър при деца с висок риск и е налице преди клиничната изява на болест от психотичния спектър.
  • Относително е неинвазивен и надежден.

Редица потенциални trait markers при шизофрения са обещаващи за покриване на критериите на Garver.

Според много автори психиатрията e далеч от наличие на биомаркери за повечето психични болести, но бързо се приближава до валидизацията на специфични биомаркери за няколко разстройства, особено шизофрения и БАР[9].

Биомаркери при шизофрения
При шизофрения са идентифицирани и валидизирани в различна степен множество различни биологични маркери, които са представени на Табл. 1[17,18,19,20].

Табл. 1. Видове биомаркери при шизофрения

Генетични

Neuregulin – 1, DISC1, COMT, BDNF и др.

Невроанатомични

Намален обем на мозъчните вентрикули
Намален обем на горната темпорална гънка и planum temporale
Абнормна активация на дорзолатералната префронтална при тестове за екзекутивно функциониране

Електрофизиологични

Промени в евокираните потенциали (препулсова инхибиция, P50, P300, N400)

Неврокогнитивни

Дефицити в общата интелигентност и скоростта на обработка на информацията Нарушения на паметта, вербалната флуентност и социалната когниция
Затруднено справяне с невропсихологични тестове (Wisconsin Card Sorting Task, Continuous Performance Task, Visuospatial Delayed Response)

Невродвигателни

Нарушения на очните движения (гладки проследяващи очни движения, сакадични очни движения)
Нарушена латерализация (леворъчие и амбидекстралност)
Забавено нервопсихично развитие в детството
Меки неврологични белези) и др.

Физиологични

Кожно зачервяване при локална апликация на ниацин
Слюнчен кортизол

Маркери на абнормното невроразвитие

Дерматоглифски маркери
Минимални физически аномалии

 

 

Биомаркери при биполярно афективно разстройство

Въпреки че биомаркерите при биполярно афективно разстройство (БАР) не са така добре установени както при шизофрения, при тях започва да се намира група от донякъде съвпадащи характерни абнормности на мозъка[9]. Невроанатомичните маркери при БАР включват абнормности в дорзолатералния префронтален кортекс, цингулната кора, хипокампа, амигдалата и базалните ганглии[21]. Хиперинтензитетите на бялото вещество при биполярно разстройство са доказан макар и неспецифичен биологичен маркер за болестта. Скорошен метаанализ при БАР установява увеличение на латералните вентрикули и честотата на хиперинтензитетите в дълбокото бяло вещество, както и по-голям обем на сивото вещество при пациентите на лечение с литий, в сравнение с тези на алтернативна тимостабилизираща терапия[23]. Последната находка показва възможността биологичните маркери да бъдат използвани за проследяване на терапевтичния отговор на специфични лечения.

Някои други потенциални маркери за биполярно разстройство са представени в Табл. 2.

Табл. 2. Някои предполагаеми биомаркери при БАР

Абнормности във фронто-субкортикалните кръгове
Намалено сиво вещество в префронталната кора
Намалена супресия на Р50 слухово- евокирани потенциали (при БАР с психоза)
Абнормна активация на амигдала по време на мания
Допаминергична хиперактивност
Редуцирано мускариново рецепторно свързване при биполярна депресия

Модифицирана и съкратена от Doran[22] по[9]

Един от най-дълго изследваните биомаркери при афективни разстройства (дексаметазоновият супресионен тест, предложен като маркер на биологична форма на депресия) се оказа с ограничена стойност за определяне на диагнозата, хода или прогнозата на депресивната болест, въпреки десетилетия на усилени проучвания[24]. Въпреки че са намерени много ценни БМ през годините, още повече са предлагани и са се оказали неудачни и поне временно са водели в грешна посока научните усилия[13].

Минимални физически аномалии
Един друг дълго проучван биологичен маркер при различни психични разстройства е този на минималните физически аномалии (МФА). МФА представляват дискретни дисморфни белези, които отразяват “фини” отклонения в ранното развитие на отделни структури в областта на главата, очите, ушите, устата, ръцете и краката. МФА вероятно възникват по време на първия и/или в началото на втория триместър на бременността[25,26]. Тъй като телесните структури, които експресират МФА имат общ ембрионален произход с мозъка[27], МФА са потенциално ценни показатели за нарушения в процеса на ранното невроразвитие. След формирането си минималните физически аномалии персистират в зрелостта и подлежат на надеждно измерване при визуално изследване на дадена област от тялото. По-висока честота на МФА е установена при аутизъм, хиперактивност, епилепсия, умствена изостаналост, нарушена моторна координация[28], разстройство с дефицит на вниманието, фетален алкохолен синдром, детска церебрална парализа и шизофрения[29,30].

В наше собствено проучване върху 76 пациенти с шизофрения (43 мъже и 33 жени), последователно хоспитализирани в Клиниката по психиатрия на УМБАЛ „Свети Георги“ и 82 здрави контроли (42 мъже и 40 жени) сравнихме общия сбор на минимални физически аномалии при двете групи, като използвахме леко модифицирана версия на Скалата на Waldrop за физически аномалии[31].

Пациентите с шизофрения показаха значително по-висок общ сбор МФА (МФА-T) в сравнение с контролната група (4.95 vs. 2.66, p<0.01), (Табл.3). При пациентите няма лице, оценено с 0 МФА-T, общият сбор в групата е между 1 и 11 с мода 5 (29%) а 11.8% от пациентите са с общ сбор МФА³8. В контролната група МФА-T е между 0 и 7, с мода 3 (24.4%) и няма случаи с МФА-T³8. При пациентите с шизофрения е налице по-голям процент от случаи, отколкото при контролите при всички стойности МФА-T³4, а при контролите - по-голям процент за всички стойности МФА-T£3. Различията в МФА-T между двете групи са статистически значими (p<0.01).

Табл. 3. Сравнение на общия сбор МФА (МФА-T) между пациенти с шизофрения и здрави контроли

  Шизофрения
(N=76)
  Контроли
(N=82)
    Статистическа значимост

 

  N % N % Стойност dfp
   

 

Общ сбор МФА

 

 

 

 

49.57* 11.000

 

0

 

 

5

6.1

 

1

1

1.3

17

20.7

 

2

5

6.6

17

20.7

 

3

12

15.8

20

24.4

 

4

15

19.7

12

14.6

 

5

19

25.0

8

9.8

 

6

12

15.8

2

2.4

 

7

3

3.9

1

1.2

 

8

5

6.6

 

 

 

9

1

1.3

 

 

 

10

1

1.3

 

 

 

11

2

2.6

 

 

 

Средно (SD)

4.95 (2.02)

2.66 (1.57)

8.00**

156.000

 

*c2- test;
**Student’s t-test: двустранен

Дискриминиращият ефект на общия сбор МФА по отношение на статуса „пациенти с шизофрения vs. здрави контроли“ бе оценен чрез сравняване на групите на всеки етап от йерархичната оценка на МФА. Пациентите с шизофрения показаха значително по-високи проценти във всички категории на МФА-T, с изключение на категориите MФA-T³1 и MФA-T³9, където разликите се доближиха до статистическа значимост (съответно p=0.59 и p=.051) (Табл. 4). Най-високи стойности на статистическа значимост установихме за категориите МФА-T³4 (c2=34.87) и МФА-T ³5 (c2=30.78), което показва, че те са с най-добър дискриминиращ ефект между пациентите с шизофрения и контролите.

Табл. 4. Сравнение на процента на лица с общ сбор на МФА (МФА-T) ³1 между пациенти с шизофрения и здрави контроли

 

Шизофрения
(N=76)
 

 

Контроли
(N=82)
  Статистическа значимост

 

 

МФА-T

N

%

N

%

 

Стойност*

df

р

 

МФА-T ³1

76

100.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

77

93.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

.059**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

МФА-T ³2

75

98.7

60

73.2

18.64

1

.000*

МФА-T ³3

70

92.1

43

52.4

28.55

1

.000*

МФА-T ³4

58

76.3

23

28.0

34.87

1

.000*

МФА-T ³5

43

56.6

11

13.4

30.78

1

.000*

МФА-T ³6

24

31.6

3

3.7

19.78

1

.000*

МФА-T ³7

12

15.8

1

1.2

9.24

1

.002*

МФА-T ³8

9

11.8

 

 

 

 

.001**

МФА-T ³9

4

5.3%

 

 

 

 

.051**

  • * c2- test;

** Fisher's Exact Test: двустранен

Данните от литературата и резултатите от настоящото проучване свидетелстват за това, че МФА са надежден и чувствителен биомаркер поне при определени групи пациенти с шизофрения и отразяват нарушения в процеса на ранното невроразвитие в етиологията на болестта.

Ограничения и надежди, свързани с приложението на биомаркери
Изследвания на потенциални trait markers страдат от липса на стандартизирана методология, което прави трудно сравнението на техните резултати. Нито един възможен биомаркер не е специфичен за определено психично разстройство. Необходими са допълнителни проучвания при деца с висок риск и възрастни, които да използват комплекси от много показатели, за да се определят биологични сходства и разлики между психиатричните синдроми и да се докажат дефинитивни trait markers за основните болести. На този етап не съществуват достатъчни доказателства, които да подкрепят включването на биомаркерите в критериите на ДСМ-IV, въпреки че някои са достатъчно силни да бъдат споменавани сред асоциираните черти[17].

По правило индивидуалните биомаркери в психиатрията имат малък статистически ефект, но съчетани в алгоритми с информация от други биомаркери, социални и средови рискови фактори, могат да се превърнат в мощни предиктори за развитието на определено психично разстройство[7].

Приложението на биомаркери в психиатрията създава условия за подобряване на прецизността на психиатричните диагнози, за оценка на риска от дадено психично разстройство, прогнозиране на хода и изхода от него и вземане на базирани върху доказателствата решения относно вида, времето и последователността на терапевтичните интервенции. В този смисъл убедително звучи твърдението, че „биомаркерите обещават да се превърнат в най-мощния инструмент на психиатрията след откриването на антипсихотиците“[7].

 

 

КНИГОПИС:

1. McHugh PR, Slavney PR. The Perspectives of psychiatry. Baltimore, MD. Johns Hopkins University Press, 1986.
2. Ghaemi SN. The Concepts of psychiatry. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 2003.
3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.
4. World Health Organization. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 1993.
5. Pies R. How “objective” are psychiatric diagnoses? (Guess again). Psychiatry (Edgemont). 2007;4:18–22.
6. Moffitt TE, Arseneault L, Jaffee SR, Kim-Cohen J, Koenen KC, Odgers CL, Slutske WS, Viding E. Research review: DSM-V conduct disorder: research needs for an evidence base. J Child Psychol Psychiatry 2008;49:3-33.
7. Singh I, Rose N. Biomarkers in psychiatry. Nature. 2009 9;460:202-207.
8. King LS. What is disease? Philos Sci 1954;21:193–203.
9. Pies R. Beyond reliability: biomarkers and validity in psychiatry. Psychiatry (Edgemont). 2008; 5(1)48–52.
10. Atkinson AEA. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework.Clin Pharm and Therapeutics 2001;89:89–95.
11. Ritsner MS, Gottesman IL. Where do we stand in the quest for neuropsychiatric biomarkers and endophenotypes and what next? In: Ritsner MS, editor. The handbook of neuropsychiatric biomarkers, endophenotypes and genes.Springer; 2009. p. 3-22.
12. Kraemer H, Kazdin A, Offord D et al. Coming to terms with the terms of risk. Arch Gen Psychiatry 1997;54:337-343.
13. Kraemer CH, Schultz SK, Arndt S. Biomarkers in psychiatry methodological issues. Am J Geriatr Psychiatry 2002;10:653-659.
14. Ward PB. Structural brain imaging and the prevention of schizophrenia: can we identify neuroanatomical markers for young people at risk for the development of schizophrenia? Aust N Z J Psychiatry 2000;34:127-130
15. Buchsbaum MS, and Haier RJ, Psychopathology: Biological approaches. Annual Review of Phys¬iology 34:401-430, 1983.
16. Garver DL. Methodological issues facing the interpretation of high-risk studies: Biological heterogeneity. Schizophrenia Bulletin, 1987;13:525-529.
17. Szymanski S, Kane JM, Lieberman JA. A Selective Review of Biological Markers in Schizophrenia. Schizophrenia Bull. 1991;17(1):99.
18. Allen AJ, Griss ME, Folley BS, Hawkins KA, Pearlson GD. Endophenotypes in schizophrenia: a selective review. Schizophr Res. 2009 Apr;109(1-3):24-37.
19. Ivleva EI, Morris DW, Moates AF, Suppes T, Thaker GK, Tamminga CA. Genetics and intermediate phenotypes of the schizophrenia--bipolar disorder boundary. Neurosci Biobehav Rev. 2010 May;34(6):897-921.
20. Lawrie SM, Olabi B, Hall J, McIntosh AM. Do we have any solid evidence of clinical utility about the pathophysiology of schizophrenia? World Psychiatry 2011 Feb;10(1):19-31.
21. Yildiz-Yesiloglu A, Ankerst DP. Neurochemical alterations of the brain in bipolar disorder and their implications for pathophysiology: A systematic review of the in-vivo proton magnetic resonance spectroscopy findings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2006;30:969–95.
22. Doran CM. The Hypomania Handbook. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
23. Kempton MJ, Geddes JR, Ettinger U, Williams SC, Grasby PM. Meta-analysis, database, and meta-regression of 98 structural imaging studies in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry. 2008;65:1017-32.
24. Kraemer HC. The methodological and statistical evaluation of medical tests: the dexamethasone suppression test in psychiatry. Psychoneuroendocrinology 1987; 12:411-427.
25. Smith DW. Recognizable Patterns of Human Malformation. Philadelphia, WB Saunders, 1970.
26. Warkany J. Congenital Malformations. Chicago, Year Book Medical, 1971.
27. O'Callaghan E, Buckley P, Madigan C et al. The relationship of minor physical anomalies and other putative indices of developmental disturbance in schizophrenia to abnormalities of cerebral structure on magnetic resonance imaging. Biol Psychiatry 1995; 38:516-524.
28. Lohr JB, Flynn K. Minor physical anomalies in schizophrenia and mood disorders. Schizophr Bull 1993; 19:551-556.
29. McGrath JJ, van Os J, Hoyos C et al. Minor physical anomalies in psychoses: associations with clinical and putative aetiological variables. Schizophr Res 1995; 18:9-20.
30. Weinberg SM, Jenkins EA, Marazita ML et al. Minor physical anomalies in schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Res. 2007; 89:72-85.
31. Waldrop MF, Pedersen FA, Bell RQ Minor physical anomalies and behavior in preschool children. Child Development 1968:39:391-400.