Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2011

Клиничен подход в лечението на резистентна хипертония

виж като PDF
Текст A
Б. Кунев, Н. Гочева, Б. Георгиев, Л. Бауренски



Резистентната хипертония (РХ) се определя като артериално налягане над прицелните стойности за пациента, въпреки употребата на три или повече антихипертензивни медикамента от различни класове (единият от които най-добре да е диуретик) в оптимални дози. Тази дефиниция включва лица, изискващи четири или повече медикамента за постигане на контрол на артериалното налягане. Резистентната хипертония е разграничена от неконтролираната хипертония. Последната от своя страна включва както пациенти с неадекватно лекувана хипертония, така и такива с резистентна хипертония. Обичайно постигането на прицелните стойности на систолното налягане е по-трудно, отколкото тези на диастолното налягане.

Пациентите с резистентна хипертония са с по-висок риск от органна увреда като левокамерна хипертрофия, развитие на атеросклеротични плаки, ретинопатия и микроалбуминурия, отколкото при подобни пациенти с контролирана хипертония, по този начин обуславяйки важността на идентификацията и лечението на пациенти с РХ за намаляване на сърдечно-съдовата болестност и смъртност. Освен това, пациентите с резистентна хипертония са с по-висок риск за сърдечно-съдова болестност и смъртност, отколкото пациенти с контролирана или псевдорезистентна хипертония.

Заболеваемост/болестност
Точната честота на резистентната хипертония е неизвестна, но се допуска, че е около 10 до 20%.

В характеристиката на пациентите, свързани с резистентна хипертония, се наблюдават: напреднала възраст, по-високо базово систолично налягане, затлъстяване, прекомерна консумация на сол, хронично бъбречно заболяване, диабет, левокамерна хипертрофия, черна раса, женски пол . Определени генетични фенотипове, могат също така да допринасят за развитието на резистентната хипертония, но изследванията в тази област са относително ограничени.

Псевдорезистентност
Псевдорезистентността е неконтролирана хипертония, лекувана с недостатъчни или неподходящи агенти, неправилно измерване на артериалното налягане, хипертония на бялата престилка или неспазване на терапията. Разграничаването на истинската резистентна хипертония от псевдорезистентността е ключов компонент от оценката на пациента. Това включва: установяване на вещества, които могат да допринесат или да предизвикат повишение на артериалното налягане, идентификация на вторични причини, оценка на придържането към терапията и установяване на правилно измерване на артериалното налягане. Две обичайни причини също така са невъзможността на пациента да седи спокойно преди измерването и използването на прекалено малък маншет[1].

Тъй като при 30% от пациентите с изявена резистентна хипертония контролът на артериалното налягане може да се обективизира с 24-часово амбулаторно мониториране, последното е показано за потвърждаване на диагнозата на истинска резистентна хипертония. Хипертонията на бялата престилка може да имитира резистентната хипертония.

Проучване открива от 20 до 30% ефективен контрол на артериалното налягане чрез 24-часово амбулаторно измерване на артериалното налягане при пациенти с резистентна хипертония. Хипертонията на бялата престилка и псевдорезистентността могат да се обсъждат при пациенти с явна резистентна хипертония, които нямат доказателства за органна увреда или имат симптоми на хипотензия. При по-възрастни пациенти артериалната твърдост може да причини псевдорезистентност, тъй като твърдите и по-малко податливи на натиск артерии предизвикват фалшиво повишени стойности на артериалното налягане. Разграничаването на пациентите с истинска резистентна хипертония от тези с хипертония на бялата престилка показва, че определени клинични характеристики се свързват с повишена вероятност за реално наличие на резистентна хипертония. Те включват мъжки пол, систолно налягане в кабинета >180 mmHg, повишена серумна глюкоза след нахранване, нисък серумен калий и доказателство за органна увреда (микроалбуминурия, левокамерна хипертрофия).

Фактори, асоциирани с резистентна хипертония
Като цяло затлъстяването е свързано с повишен риск от резистентна хипертония и по-високи стойности на артериалното налягане. Основните фактори, за които хипотетично се приема, че имат участие в изявата на РХ до момента са: повишена активация на ренин-ангиотензиновата система, повишено от заобикалящата мастна тъкан интраренално налягане, промени в реналната архитектоника, включително гломеруларна увреда. Същевременно, причините за повишен риск от РХ не са със сигурност известни и досега.

Известно е, че захарният диабет е тясно асоцииран с хипертонията, въпреки че специално ролята на инсулиновата резистентност като причина за хипертония остава неопределена. Факт е обаче, че пациенти с диабет и хипертония имат по-голяма вероятност да изявят неконтролирана хипертония и обичайно изискват два или повече медикамента за постигане на целевото артериално налягане.

Известно е също така, че повишеният прием на сол с диетата е асоцииран с поддържане както на есенциалната, така и на резистентната хипертония. По-възрастни пациенти, афро-американци и пациенти с хронично бъбречно заболяване могат да са особено чувствителни към ефектите на натриевия хлорид върху артериалното налягане[1].
Повишената употреба на алкохол или непозволени лекарства би могла да се свърже с появата на резистентна хипертония. Тютюнопушенето може да повиши артериалното налягане до 30 минути след изпушването на цигара и трябва да се има предвид като потенциална причина за измерване на по-високи стойности[18]

Медикаменти на свободна продажба или по лекарско предписание биха могли също да повишат артериалното налягане и да оказват роля в генерирането на резистентната хипертония (Табл. 1). Разпространени медикаменти, които предизвикат повишено артериално налягане например, са нестероидни противовъзпалителни средства, аспирин, инхибитори на СОХ-2, назални деконгестанти, стимуланти, използвани за сваляне на тегло, нарколепсия или разстройство на вниманието, орални контрацептиви, циклоспорин и еритропоетин. Хранителни добавки, които действат като стимуланти (като Ma Huang или Ефедра), повишават артериалното налягане.

Вторичните причини за резистентна хипертония включват обструктивна сънна апнея, хронично бъбречно заболяване, първичен алдостеронизъм, стеноза на ренална артерия, феохромоцитом, болест на Къшинг, коарктация на аортата, хипер- или хипотиреоидизъм и интракраниален тумор и са налични при 10-20% от пациентите с резистентна хипертония, които следват предписаното лечение.

Обструктивна сънна апнея
Обструктивната сънна апнея (ОСА) е независимо асоциирана с резистентна хипертония. Повишената тежест на ОСА е свързана с повишен риск от резистентна хипертония.

При група пациенти с резистентна хипертония с висока вероятност за ОСА, сравнени с пациенти с по-ниска вероятност, определена възоснова на валидиран въпросник, е имало по-голяма честота на първичен алдостеронизъм (ПА) – 36 срещу 19%. Проучване на поредица пациенти с резистентна хипертония установява връзка между тежестта на обструктивната сънна апнея и алдостероновия ексцес. Това може да означава, че при пациенти, страдащи от ОСА, последната стимулира алдостероновата секреция, водейки до повишен риск от ПА и по този начин и от РХ. Друг алтернативен фактор като затлъстяването също може да увеличи риска от ОСА и респективно от ексцесивна алдостеронова секреция. Хипоксията при пациенти с ОСА вероятно активира симпатикусовата нервна система, което от своя страна повишава артериалното налягане.

Лечението на ОСА с апарат за продължително позитивно въздушно налягане (continuous positive airway pressure – CPAP) показва понижение на нивата на артериалното налягане с най-голяма полза при пациенти с тежка ОСА, които вече получават антихипертензивна терапия.

Първичен алдостеронизъм
Приблизително 10 до 20% от пациентите с резистентна хипертония имат първичен алдостеронизъм (ПА). Честотата на ПА се увеличава с прогресивно нарастващата тежка хипертония. ПА може да е асоцииран със затлъстяване, както и с ОСА.

Алдостеронът осъществява редица влияния, водещи до системна съдова резистентност, включително връзката с ендотелната дисфункция, съдово ремоделиране посредством колагеново отлагане, съдова увреда, нарушение на барорефлексорния механизъм, компенсиращ се чрез повишеното артериално налягане и хиперволемия. Установено е също така, че алдостеронът може да спомогне за появата както на бъбречна, така и на сърдечно-съдова увреда посредством други механизми, освен чрез повишаване на артериалното налягане. Алдостероновият ексцес при отсъствие на диагностициран първичен алдостеронизъм може да допринесе за поява на резистентна хипертония, което се доказва чрез ползата от приложението на алдостеронови антагонисти при пациенти с или без ПА и при пациенти с биохимични маркери за алдостеронов ексцес при РХ. Първичният алдостеронизъм би могъл да бъде крайната фаза на континуум, започващ с нискорениново, нормотензивно състояние, прогресиращ през нискоренинова хипертония до нормокалиемичен първичен алдостеронизъм и накрая, достигащ фаза на хипокалиемичен първичен алдостеронизъм.

Първичен алдостеронизъм може да се предполага при наличие на хипокалиемия, макар че последната може да е късна находка в болестния процес, настъпваща след развитието на хипертония. ПА е еднакво разпространен между пациенти с РХ от черната и бялата раса.

Тъй като често първичният алдостеронизъм се лекува ефективно с алдостеронови антагонисти, остава противоречиво дали установяването на тази диагноза е реално при скринирани пациенти, позитивни по отношение на повишено съотношение алдостерон–ренин. Докато адреналната аденектомия е показана и може да бъде лечебна при наличие на алдостерон–продуциращ аденом, повечето пациенти с открит първичен алдостеронизъм нямат идентифициран аденом и могат да бъдат лекувани медикаментозно.

Хронично бъбречно заболяване
Вероятно множество фактори при пациенти с хронично бъбречно заболяване предизвикват хипертония. Те включват основно нарастването на вътресъдовия обем и активация на ренин–ангиотензиновата система. Други фактори с хипотетично етиологична роля се изявяват чрез активация на симпатикусовата нервна система от намаления бъбречен кръвоток или хипоксемията при епизодите на сънна апнея, промени в ендотелните вазоконстриктори и вазодилататори, повишена артериална ригидност, реактивни кислородни радикали (вероятно вторични на вазоконтрикцията), бъбречна исхемия и рекомбинантния човешки еритропоетин. Неконтролираната хипертония е честа при пациенти с хронично бъбречно заболяване, като повишеният серумен креатинин е силен предиктор за развитие на резистентна хипертония[1].

Стеноза на ренална артерия
Въпреки че реналната атеросклеротична болест е относително честа при хипертоници, не е известна ролята на обструктивните лезии за генериране на повишено артериално налягане.

При пациенти с резистентна хипертония атеросклерозата на бъбречните артерии е честа вторична причина за хипертония с по–висока честота при по-възрастни пациенти, пушачи, пациенти с атеросклеротична съдова болест и такива с необяснена бъбречна недостатъчност[1]. Лечението на стенозите на реналните артерии посредством хирургическа или ендоваскуларна реваскуларизация не е доказало сигурно подобрение в контрола на артериалното налягане. В контраст, ангиопластиката при фибромускулната болест, водеща до стеноза на реналната артерия може да бъде лечебна и почти винаги носи полза. Засягането на реналните артерии най-често е свързано с атеросклеротични плаки, като по-малко от 10 % от лезиите са фибромускулни[1].

Феохромоцитом
Въпреки че е рядък, феохромоцитомът може да се открие при малък брой пациенти с РХ. Повишение на артериалното налягане може да се наблюдава при 95% от пациентите с феохромоцитом, въпреки че само около половината имат трайно високо налягане. Феохромоцитомът може да се обмисля при пациенти с резистентна хипертония, страдащи от главоболие, сърцебиене и потене.

Синдром на Къшинг
Повишеното артериално налягане е обичайно при пациенти със синдром на Къшинг с честота на резистентната хипертония, сходна с тази при общата популация хипертоници (около 1 от 5). Патофизиологичният механизъм на повишено артериално налягане при този синдром може да доведе до неефективност на повечето антихипертензивни медикаменти. Тъй като покачването на артериалното налягане се причинява от кортизол–опосредствана активация на минералкотрикоидните рецептори при пациенти със синдром на Къшинг, особено ефективни антихипертензивни средства могат да бъдат антагонистите на тези рецептори.

Други съпътстващи фактори обаче също могат да играят роля за повишеното артериално налягане, включително ОСА и инсулиновата резистентност.

Оценка на пациентите
Резистентната хипертония нерядко е свързана с други медицински заболявания и оценката на пациента би трябвало да се фокусира върху някои анамнестични аспекти, които могат да подскажат наличието на съпътстващо състояние (Табл. 2). Обструктивна сънна апнея следва да се обмисля при всички пациенти с дневна сънливост, хъркане и наблюдавана от очевидец апнея. Стеноза на ренална артерия може да се има предвид при пациенти с периферна или коронарна артериална болест.

Феохромоцитом може да се предполага при лабилна хипертония, съпроводена с палпитации и изпотяване.

Неспазването на предписаните антихипертензивни медикаменти често е с докладвана честота от 40 до 60%.

Липсата на придържане към медикаментите е по-честа при хронични, асимптомни заболявания и при лечение повече от 6 месеца, превръщайки неспазването на терапевтичния режим в особен проблем. Поради това, спазването на схемата на лечение трябва да се оценява при всяка визита на пациентите, особено при явна резистентна хипертония. Клиницистите трябва да са наясно с факторите, увеличаващи риска от неспазване на терапията, като странични ефекти, цена, неудобен режим на дозиране, недостатъчно разбиране на целта на медикаментите, наличие на органично мозъчно нарушение, увреждащо способността на пациента да приема терапията, както е предписана.

Допълнителната информация, получена от пациента подсказва дали той разбира кои медикаменти са изписани за хипертония, как се организират и съхраняват лекарствата, как се прилагат вкъщи и дали се прехвърлят от стари опаковки или се споделят с други членове на семейството. Членовете на семейството са друг потенциален източник на информация и могат да бъдат особено полезен ресурс при възрастните пациенти или такива в неравностойно положение, които може да са по-зависими от фамилната подкрепа при приложение и съхраняване на медикаментите[1].

Клиницистите трябва да обучават пациентите си, да осигурят по възможност еднократен дневен прием, избягвайки лекарствените взаимодействия и осигуряване на положителна обратна връзка при подобрени стойности на артериалното налягане.

Оценката за придържането към терапевтичния режим може да е предизвикателство, но е необходим компонент при разглеждане на пациента с явна резистентна хипертония. Използването на електронни системи за мониториране подобрява откриването на неспазване на медикаментите и е по-ефективно от преброяването на хапчетата от лекаря.

Трябва да се вземат предвид няколко аспекта относно спазването на предписания режим. Първо – то е динамичен процес, вариращ с времето и подобряващ се непосредствено преди планирано посещение. Освен това типът антихипертензивни медикаменти оказва влияние, като най-висока е вероятността за спазване на режима при ангиотензин-рецепторните блокери (АРБ). Накрая, освен установяване на лош комплайънс, електронното мониториране доказва и подобрение в контрола на артериалното налягане. Ако проблемът за спазване на предписаните медикаменти продължава, може да се обмисли краткосрочна хоспитализация за по-близко наблюдение.

Физикален преглед
Установяването на диагнозата резистентна хипертония започва с подходяща оценка на артериалното налягане и изключване на хипертония на бялата престилка. По време на клиничното измерване кръвното налягане може да е фалшиво повишено благодарение на редица фактори, включващи температура в помещението, скорошно физическо натоварване, скорошна употреба на никотин, алкохол или други вещества, неправилна позиция на ръката, говорене от лекаря или пациента и невъзможност на клинициста да долови точно тоновете на Коротков. Клиничното измерване на артериално налягане трябва да се извърши след като пациентът е бил седнал поне за 5 минути с подпрян гръб и ръка и некръстосани крака. Маншетът не трябва да се поставя върху дрехи, а при наличие на такива, те трябва да се свалят, за да се избегне компресия върху мишницата. Ръката на пациента трябва да е на нивото на сърцето с маншет, опасващ поне 80% от нейната обиколка. Клиницистите могат да демонстрират два типа цифрово отклонение както за крайна нула (напр. 120 вместо 122), така и съобщавайки, че целта е постигната. Препоръчва се провеждане поне на две измервания най-малко през 1 минута и изчисляване на тяхната средна стойност[32].

Физикалният преглед при пациент с възможна резистентна хипертония трябва да се фокусира както върху микро-, така и върху макросъдовите усложнения. Наличието на органна увреда е в подкрепа на историята за неконтролирана хипертония. Оценката за органна увреда включва фундоскопско изследване за откриване на ретинопатия и сърдечно-съдово изследване – проверка за артериални шумове или изместване на сърдечния връх, показващо левокамерна хипертрофия. Трябва да се търсят допълнителни анамнестични и физикални данни, които могат да показват наличие на вторични причини за хипертония.

Лабораторна оценка
Лабораторната оценка на пациент с известна или вероятна резистентна хипертония включва хематокрит, основни параметри на метаболизма, анализ на урината, включително тестуване за микроалбумин, пикочна киселина, тиреоид стимулиращ хормон (тъй като щитовидните заболявания са свързани с хипертония) и скриниране за първичен алдостеронизъм (виж по-долу).

За установяване на бъбречно заболяване не бива да се разчита на серумния креатинин и при пациентите с резистентна хипертония следва да се изчислява гломеруларната филтрация посредством уравнение (Modification of Diet in Renal Disease). При подозрения за феохромоцитом е показано изследване на урина или плазма за фракционирани свободни катехоламини (например адреналин и норадреналин). Плазменият тест е с 99 до 100% чувствителност и 89 до 97.6% специфичност. Тестуването за микроалбуминурия е важно за установяване на органна увреда, което осигурява прогностична информация за сърдечно-съдовия риск, но също така може да повлияе избора на антихипертензивни медикаменти. Скриниране за първичен алдостеронизъм се осъществява с измерване на съотношението плазмен ренин/серумен алдостерон (висока сензитивност, но ниска специфичност) и потвърдено с натриево натоварване или тест с кортизон. Докато измерването на съотношението на плазмените ренин–алдостерон има висока негативна предиктивна стойност, същото може да е фалшиво-положително до 50% от времето. Потвърдителен тест за първичен алдостеронизъм може да се направи посредством инфузия на 2 l физиологичен разтвор за 4 часа, последвано от измерване на плазмения алдостерон. Неуспехът на инфузията, потискащ алдостероновите нива под 5 до 10 ng/dl показва първичен алдостеронизъм. Алтернатива е амбулаторно измерване на 24-часова уринна ексреция на алдостерон при диетично натоварване с натрий. Хипокалиемията не е надежден индикатор за ПА, тъй като калият може да е нормален в ранното развитие на заболяването.

Диагностично тестуване
За оценка на левокамерната хипертрофия (ЛКХ) при пациенти с резистентна хипертония е необходима електрокардиография (ЕКГ), която за съжаление е с ниска сензитивност. ЛКХ може както да бъде в подкрепа на диагнозата резистентна хипертония, тъй като е една от честите органни увреди при пациенти с истинска РХ, но също и да идентифицира пациенти с повишен сърдечно-съдов риск. Ехокардиграфията е по-чувствителна за откриване на ЛКХ, но също така и по-скъпа. Може да бъде обмисляна при пациенти със силни съмнения за ЛКХ, особено мъже над 50 г. Стенозите на реналните артерии, дължащи се на атеросклероза са чести при по-възрастните пациенти. Скрининг може да се извърши посредством ЯМР или компютър-томография, Доплер ехография или ренография с инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим. При пациенти с бъбречна недостатъчност се предпочитат магнитно–резонансната ангиография и Доплер ехографията[35].

Лечение
Лечението на резистентната хипертония се фокусира върху няколко компонента. Те включват: оптимизиране на промените в начина на живот, преустановяване на всякакви медикаменти или вещества, които могат да допринесат за повишаване на артериалното налягане, лечение на подлежащите заболявания (като обструктивна сънна апнея) (Табл. 3), максимално придържане към лекарствения режим и фокусиране върху фармакологичните условия, с които е вероятно постигането на таргетно артериално налягане.

Нефармакологичното лечение се концентрира върху загубата на тегло, ограничение на солта в диетата (100 mEq/24 часа), намаляване консумацията на алкохол и приемане на богата на фибри, плодове и зеленчуци нискомаслена диета. Загубата на тегло не е проучвана специално при пациенти с РХ, но е открито, че понижава както систолното, така и диастолното артериално налягане. Бедната на сол диета е по-възможно да бъде полезна при пациенти с повишена чувствителност към сол, включително възрастни, афроамериканци и такива с хронично бъбречно заболяване.

Времето на приложение на лекарствата може да повлияе контрола на артериалното налягане. При пациенти с неконтролирана хипертония на три или повече медикамента (всичките приемани при събуждане), изместването на приложението на един от медикаментите преди лягане би могло да доведе до значимо понижаване на 24-часовите систолно и диастолно налягания с 21.7 до 37% от случаите. Подобна схема би подобрила честотата на нощен спад (под 10% редукция в нощното спрямо дневното артериално налягане), което може да е от значение, ако се има предвид, че нощните стойности на кръвното налягане са по-силен предиктор за сърдечно-съдови усложнения от дневните или 24–часовите. В малко проучване с 44 бразилски пациенти добавянето на фармацевт към лечебния екип е подобрило понижението на кръвното налягане, въпреки че половината пациенти все пак не са достигнали прицелните нива. Намесата на фармацевта се е състояла в обучение на пациентите, измерване на артериалното налягане и оценка на комплайънса. Придържането към предписания медикаментозен режим се е увеличило от 63.3 до 95.5% в края на проучването.

Фармакологично лечение
Фармакологичното лечение следва да стартира с употребата на подходящ диуретик (тиазиден при повечето пациенти) и бримков диуретик при тези с намалена скорост на гломеруларна филтрация. Една от основите на препоръчваното лечение е комбинацията на тиазиден диуретик с дългодействащ калциев блокер (КА) и АСЕ-инхибитор или ангиотензин-рецепторен блокер. Хлорталидон може да бъде предпочетен пред хидрохлортиазид, особено при пациенти с резистентна хипертония (Табл. 4). Допълнителни агенти от четвърта, пета или шеста линия могат да бъдат добавени в съответствие с терапевтичните препоръки на JNC VII. Други медикаменти, които могат да се вземат предвид, включват антагонисти на минералкортикоидните рецептори, комбинация алфа–блокер с бета-блокер вместо само бета-блокер или директни вазодилататори (хидралазин или миноксидил).

Диуретици
Тъй като при пациентите с резистентна хипертония хиперволемията е честа, диуретичната терапия е важен компонент при тяхното лечение. Хиперволемията може да е в резултат на прекомерен прием на натрий, прогресивна бъбречна увреда, задръжка на течности от понижаване на артериалното налягане и недостатъчно диуретично лечение. Диуретиците не се употребяват достатъчно при лечението на хипертония поради разнообразни причини включително притеснението относно страничните метаболитни ефекти или неправилни концепции за максималните им дози[6]. Добавяне, промяна на дозата или смяна на класа диуретик се препоръчва като първа стъпка в лечебния подход при РХ и може да подобри артериалното налягане в до 50% от пациентите.

Хидрохлортиазид се използва по-често в клиничната практика, отколкото хлорталидон–тиазидоподобен диуретик, вероятно поради лесната му употреба, наличие на повече разфасовки и фиксирани комбинации. Въпреки че хлорталидон и хидрохлортиазид не са съпоставяни относно ефективност или поносимост в директни сравнителни проучвания, съществуват по-големи доказателства от клинични изпитвания за употребата на хлорталидон за превенция на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност. Хидрохлортиазид обичайно се използва в дози до 25 mg дневно, обаче дози до 50 mg дневно могат да осигурят подобрен контрол. Въпреки сходните стойности на артериалното налягане в медицинския кабинет, хлорталидон осигурява по-ефективен 24-часов контрол, отколкото хидрохлортиазид. Това може да се обясни с разликата в тяхната продължителност на действие: 16 до 24 часа при хидрохлортиазид и 48 до 72 часа при хлорталидон. Хлорталидон е приблизително два пъти по–мощен, отколкото хидрохлортиазид: напр. 25 mg хидрохлортиазид са еквивалентни грубо на 12.5 mg хлорталидон. Съществуват притеснения относно хипокалиемията при употреба на хлорталидон. Кръстосано проучване не установява разлика в честотата на хипокалиемията при използване на еквипотентни дози хидрохлортиазид и хлорталидон, но като цяло резултатите по отношение на нейната честота в двете групи са нееднородни. При резистентна хипертония се препоръчва хлорталидон до 25 mg дневно, предвид неговия по-добър 24-часов контрол на артериалното налягане.

При пациенти с хипонатриемия, хипокалиемия или подагра тиазидните диуретици трябва да се прилагат с внимание. Нивата на натрий и калий следва да бъдат мониторирани, независимо от избора на диуретик.

Тиазидните диуретици не са така ефективни при пациенти с намалена бъбречна функция (креатининов клиърънс <30 до 50 mL/min). Поради това при такива пациенти се предпочитат бримковите диуретици. Ако се използват краткодействащи бримкови диуретици (като фуроземид например), последните трябва да се дозират поне двукратно през деня за ефективен контрол на артериалното налягане.

Алдостеронови антагонисти
Спиронолактон – алдостеронов антагонист е важно средство във фармакологичното лечение на резистентна хипертония. Както се споменава по-горе, алдостероновият ексцес е чест при пациенти с резистентна хипертония и също така изглежда е свързан със затлъстяването и обструктивната сънна апнея, две често срещани съпътстващи РХ заболявания. Поради това е логично да се очаква, че алдостероновата блокада би имала роля в лечението на резистентна хипертония. Проучванията показват полза от лечение със спиронолактон при пациенти както с, така и такива без първичен алдостеронизъм.

Добавката на малки дози спиронолактон (в диапазон от 12.5 до 50 mg дневно) в условията на рефрактерна или резистентна хипертония е понижила систолното артериално налягане от 21.7 до 28 mmHg и диастолното налягане с 8.5 до 13 mmHg. Това е постигнато независимо от наличието или липсата на първичен алдостеронизъм. Освен това серумните алдостеронови нива преди лечението, както и алдостероновата секреция и отношението алдостерон/ренин не са били предиктори за отговора на артериалното налягане към спиронолактон. Началната доза спиронолактон обичайно е 25 mg дневно, въпреки че 12.5 mg може да са по–подходящи при пациенти с диабет, хронично бъбречно заболяване и при по–възрастните. Спиронолактон може да се започне едновременно с тиазиден диуретик за двоен ефект върху контрола на артериалното налягане и калиевия баланс. Пациенти, употребяващи АСЕ-инхибитори или АРБ са с повишен риск от хиперкалиемия. При започване на терапия със спиронолактон, ако пациентът приема добавъчен калий, последният трябва да бъде преустановен (или намален при прием на значителни количества). Калиевите нива и бъбречната функция би трябвало да се оценяват 4 седмици след началото, с изключение на споменатите високорискови групи, при които може да се осигури по-ранна оценка. Титрирането следва да се провежда на интервали от 4 до 6 седмици с повторно изследване на калий и бъбречна функция. Малката хиперкалиемия може да се преодолее чрез редукция на дозата, докато при серумни нива на калий >5 mEq/L спиронолактон трябва да се прекрати с вероятно възстановяване с по-ниски дози при нормализирането му. При резистентна хипертония са проучвани дози до 50 mg дневно; по–високата доза може да е подходяща при потвърден първичен алдостеронизъм.

Напрегнатостта в гърдите е чест страничен ефект при пациенти на лечение със спиронолакон, освен хиперкалиемия и бъбречна недостатъчност. Този ефект е дозозависим и се наблюдава при приблизително 10% от мъжете, приемащи 25 mg дневно. При тези пациенти терапията може да се преустанови и след отминаване на оплакванията отново да се започне в по–малка доза. Други нежелани реакции включват гинекомастия, менструални нарушения и еректилна дисфункция.

Амилорид – недиректен алдостеронов антагонист е с по–добра поносимост, поради липсата на антиандрогенно действие, но не е проучван толкова, колкото спиронолактона при резистентна хипертония. Малко проучване открива, че при пациенти с неконтролирана хипертония добавянето на 2.5 mg амилорид е довело до понижение на систолното артериално налягане с 31 mmHg и на диастолното с 15 mmHg. Въпреки това проверка на употребата на 10 mg амилорид показва наполовина по-слабо понижение на артериалното налягане, отколкото със спиронолактон 25 mg дневно. Спиронолактон трябва да се използва преимуществено, освен ако пациентът има непоносимост към него до завършването на повече проучвания. При употребата на амилорид също трябва да се извършва мониториране на калий и бъбречна функция, както споменахме за спиронолактон.

Еплеренон – по-селективен алдостеронов антагонист е ефективен в лечението на хипертония, но не е добре проучен при РХ. Той може да бъде взет предвид при пациенти, които не толерират спиронолактон, особено такива с нежелани ефекти, свързани с половите хормони (напрегнатост на гърдите, гинекомастия, еректилна дисфункция, менструални смущения).

Ренин–ангиотензинова блокада
АСЕ-инхибиторите също имат дълга история на употреба при хипертония и са специално препоръчвани при пациенти със захарен диабет, сърдечна недостатъчност, след миокарден инфаркт, хронично бъбречно заболяване, висок риск от болест на коронарните артерии и за превенция на рекурентен мозъчен инсулт. АРБ са алтернатива при пациенти, нетолериращи АСЕ-инхибиторите. Въпреки че проучванията, оценяващи комбинацията АСЕ-инхибитори с АРБ в лечението на хипертонията показват подобрение в сравнение с монотерапията, при повечето от тях не е използвана максималната доза на всеки един от препаратите. Освен това комбинацията АСЕ-инхибитор/АРБ не е така ефективна както добавянето на диуретик или КА към АРБ. Скорошни проучвания показват възможността за повишени нежелани бъбречни последствия при комбинация на АСЕ-инхибитор и АРБ, без подобрение в другите клинични резултати. Поради това при повечето пациенти понастоящем двойна терапия не се препоръчва. Дозата на АСЕ-инхибитора или АРБ може да бъде увеличена до максимално допустимата при условие, че серумният креатинин не се увеличи с повече от 35% спрямо изходната стойност и не настъпи хиперкалиемия. Някои пациенти развиват леко (0.4 до 0.6 mmol/dL) повишение на серумния калий, което се самоограничава.

Блокери на калциевите канали (калциеви антагонисти)
Калциеви антагонисти (КА) се разделят на дихидропиридинови (алмодипин, фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин) и недихидропиридинови (дилтиазем и верапамил). И двата типа се препоръчват от JNC VII като възможна начална лекарствена терапия за хипертония. Дихидропиридиновите КА се свързват с по–голям афинитет към съдовите рецептори в сравнение с недихидропиридините, които имат еднакъв афинитет към съдовите и сърдечните рецептори. В дозите, използвани в клиничната практика недихидропиридиновите КА могат да предизвикат понижение на сърдечната проводимост и контрактилитет. КА се препоръчват като компонент от троен медикаментозен режим, включващ тиазиден диуретик и АСЕ-инхибитор или АРБ, отчасти въз основа на техния комплементарен механизъм на действие. Чести нежелани ефекти на КА включват констипация и отоци, които обикновено не са податливи на диуретична терапия[46].

Бета-блокери и алфа–блокери
Дълго време ß-блокерите са били използвани за лечение на хипертония и са особено препоръчвани при пациенти с повишен сърдечно-съдов риск, сърдечна недостатъчност, след миокарден инфаркт и при захарен диабет. Въпреки че маскирането на хипогликемията е важно при лечението с ß-блокер, ретроспективен анализ не установява доказателство, че β1 селективните ß-блокери прикриват или удължават хипогликемията, нито имат неблагоприятни ефекти върху глюкозния метаболизъм. Те също така нямат недостатъка да предизвикват по рефлексен механизъм периферни отоци. По тази причина някои експерти препоръчват алфа-блокери в комбинация с ß-блокер, макар и не като терапия на първа линия. Отчасти това се дължи на значимото повишение на сърдечно-съдовите събития и хоспитализациите при лечение с доксазозин, сравнен с хлорталидон в проучването ALLHAT, което е довело до преждевременно прекратяване на рамото с доксазозин. Така че алфа–блокерите могат да бъдат логичен избор при пациенти със симптоми от долния уринарен тракт. При прием на алфа–блокери трябва да се обърне особено внимание на мониторирането за ортостатична хипотония.

Комбинирани стратегии
Тиазидните диуретици могат да се комбинират безопасно и ефективно с почти всички класове антихипертензивни медикаменти. Препоръчва се троен лекарствен режим, съдържащ тиазиден диуретик, блокер на калциевите канали и АСЕ-инхибитор или АРБ. Въпреки че тази тройна комбинация не е изследвана широко, комбинацията на тиазиден диуретик с повечето класове антихипертензивни медикаменти е доказано ефективна за понижаване на артериалното налягане, отколкото комбинации, несъдържащи диуретик.

Няма специфична комбинация, която да е доказано по-добра от другите при лечение на резистентна хипертония. Въпреки това е логично да бъдат използвани определени принципи при провеждането на комбинирана терапия. Пациентите трябва да се лекуват с антихипертензивни агенти при наложителни индикации. Освен тези препоръки, пациентите трябва да се оценяват за предполагаемия подлежащ механизъм за хипертонията (ренин–базиран, алдостеронов, хемодинамичен, обемен или комбиниран), имайки предвид, че тази оценка от страна на лекаря е комплексна и трудна. Повечето пациенти с резистентна хипертония обикновено получават редица различни антихипертензивни агенти и техните комбинации, затова по–практично е да се оценява детайлно прилаганият при пациента терапевтичен режим и съответният отговор към него. Пациентите с непълен отговор към даден агент биха имали полза от увеличаване на дозата на същия или добавяне на втори медикамент с комплементарен механизъм на действие. Въпреки потенциалната стратегия на замяна на един медикамент с друг, като цяло се предпочита добавянето на нов медикамент към терапията, тъй като допълващите се механизми на действие ще подобрят цялостната ефективност.

При добавяне към комбинации, които вече съдържат диуретик, КА, АСЕ-инхибитор или АРБ трябва да се обмисля комбинация от алфа– и ß-блокер, отколкото само ß-блокер или цен