Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2011

Нарушения на съня. Синдром на неспокойните крака

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Ив. Стайков, д-р А. Симеонова



Синдромът на неспокойните крака е едно от честите неврологични заболявания с разпространение между 5 и 15%. Характеризира се с неприятни усещания в долните крайници, свързани с желание за движение. Симптомите се явяват главно по време на почивка, изразени са вечерно време и/или през нощта, облекчават се при движение и могат да доведат до тежки нарушения на съня. Характерно за пациентите с този синдром са периодичните движения на краката по време на нощния сън.

Ключови думи: restless legs syndrome, нарушение на съня, периодични движения на краката

Клинично диагнозата се поставя въз основа на типичната анамнеза и негативния неврологичен статус. Необходими са допълнителни лабораторни и неврофизиологични изследвания за изключване на свързани със синдрома на неспокойните крака заболявания. За регистриране на периодични движения на краката по време на сън трябва да се проведе полисомнографско изследване. Индикация за медикаментозно лечение е нарушаването на качеството на живот на пациентите в резултат на изразена сетивна и двигателна симптоматика, както и на нарушенията на съня.

В тази статия представяме съвременните схващания за етиологията, патофизиологията, клиничната картина, диференциалната диагноза и лечението при синдрома на неспокойните крака.

Въведение
Според интернационалната класификация на сънните разстройства, публикувана през 2005 г. - ICSD-2 (International Classification of Sleep Disorder - 2), нарушенията на съня са разделени в осем основни групи и наброяват 85 вида[1]. Основните групи нарушения на съня са:

  • Инсомнии.
  • Нарушения на дишането по време на сън.
  • Хиперсомнии без дихателни нарушения.
  • Нарушения на циркадния ритъм.
  • Парасомнии.
  • Двигателни нарушения, свързани със съня.
  • Изолирани симптоми.
  • Други нарушения на съня.

Двигателните нарушения, свързани със съня, респективно синдромът на неспокойните крака (Restless-legs-Syndrom- RLS) - G47.61 попадат в шеста група.Освен RLS, към тази група нарушения на съня спадат още периодичните движения на краката по време на сън – G47.62, крампите в краката, свързани със съня – G47.63, бруксизъм, свързан със съня – G47.64, ритмичните двигателни нарушения, свързани със съня – G47.65, неспецифичните двигателни нарушения, свързани със съня – G47.60, медикаментозно обусловените двигателни нарушения, свързани със съня – G47.66.

„Doctor if you can’t help me, I’m going to cut off my legs“. Така драматично звучат думите на пациент с Restless-legs Syndrom, публикувани в информационна брошура на Американската асоциация по сънни нарушения.

RLS или синдром на Wittmaack-Ekbom е неврологично заболяване, характеризиращо се с неприятни усещания в краката и по-рядко в ръцете, свързани с двигателно неспокойствие. Оплакванията се засилват най-вече във вечерните часове и при покой и са свързани с непрекъснато желание за движение, което води до облекчаване на симптоматиката. Неприятните усещания се характеризират от пациентите като сърбеж, мравучкане, болки, крампи, затопляне, явяващи се постепенно в долните крайници и засилващи се при покой. Типични провокиращи ситуации са обездвижване (болест или гипсова имобилизация), продължителен полет със самолет, стоене в кино, театър или пред телевизор, кормуване и др.

Въпреки че заболяването е било известно преди повече от 300 години, първото детайлно описание е през 1945 г. от von Ekbom[2].

Разпространението на RLS сред общото население е между 5 и 15%, сред бременните жени - 11%, сред пациентите с уремия - 15-20%, сред пациентите с остеоартрит – 24%, сред пациентите с ревматоиден артрит - над 30%[3,5]. Това разпространение го прави едно от честите неврологични заболявания, въпреки това е често пропускано или грешно диагностицирано[4,6]. В Германия 9.8% от населението над 65-годишна възраст страда от RLS[7]. Жените обикновено са по-често засегнати от мъжете (13.9% към 6.1%)[7]. Вероятно в България има над 300 000 засегнати от това заболяване.

Етиология и патофизиология
Изследванията за изясняване на етиологията и патофизиологията на RLS претърпяха динамично развитие[8,9]. Функционалните изследвания с магнитно-резонансна томография сочеха активиране на малкия мозък и thalamus по време на сетивната симптоматика и активиране на мезенцефалон (nucleus ruber) и понс по време на двигателната активност[10]. Ретикуларната формация упражнява директно влияние върху ритъма бодрост-сън и се считаше, че ретикуларните структури са може би първичният генератор на симптоматиката при RLS[10,11].

Беше доказано, че в патофизиологичен аспект важна роля за заболяването играе циркадният ритъм. Симптомите се засилват през първата половина на нощта (пик между 23.00 и 01.00 ч.), съвпадащо с циркадното снижаване на телесната температура и намаляват или напълно изчезват през втората половина на нощта, съвпадащо с нейното повишаване (тип 1)[13]. Установи се, че настъпват циркадни промени в допаминергичната система с хипофункция на допаминергичната медиация през нощта[13]. Тези циркадни промени, както и фактът, че RLS симптоматиката се подобрява при лечение с допаминови агонисти и съответно се влошава при прием на допаминови антагонисти подкрепи тезата за патофизиологичната роля на допаминовата невротрансмитерна дисфункция[13].

Функционалните МРТ изследвания и патоанатомичните и ликворни проучвания доказаха при пациенти с RLS снижено ниво на желязо в substаntia nigra, както и снижено ниво на феритин и повишено ниво на трансферин в ликвора[15,20,21]. Известно е, че желязото е важен ко-фактор за тирозин хидроксилазния ензим, участващ в допаминовата синтеза.

Всички тези проучвания доведоха до тезата, че сниженото ниво на желязо в мозъчно-ликворната субстанция вероятно предизвиква дисфункция на допаминергичната система, което стои в патофизиологичната основа на RLS.

Генетично предаване[2,14,16,23]
Над 50% от пациентите с идиопатична форма на RLS показват положителна фамилна анамнеза. Заболяването се среща 3 до 5 пъти по-често при пациенти с позитивна фамилна анамнеза (first-degree relatives). Доказано е автозомно-доминантното предаване с висока степен на пенетрантност - 90-100%. Идентифицирани са 6 различни локуса: RLS 1 - 12q, RLS 2 - 14q, RLS 3 - 9p24-22, RLS 4 - 2q33, RLS 5 - 20p13, RLS 6 - 4q, RLS 7 – 17q.

Клинична картина
Клиничните диагностични критерии за RLS са изработени от интернационална група от специалисти - International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG), занимаващи се с проблемите на това заболяване и са официално публикувани през 1995 г.[12]. В клиничната картина на синдрома на неспокойните крака се включват 4 основни и 6 допълнителни, срещащи се много често при пациентите с RLS критерии. Тези критерии са ревизирани през 2003 г. от Националния здравен институт (NIH) и публикувани същата година в списание Sleep Medicine[23].

Основни критерии

  • Желание за движение на крайниците, предизвикано, свързано/несвързано с неприятни усещания в краката и по-рядко в ръцете (едностранно или двустранно) като мравучкане, опъване, затопляне, сърбеж, болки.
  • Подобряване на симптомите частично или напълно след движение като разходка, масаж, изпъване на крайниците, йога и др. Двигателно неспокойствие – пациентите движат в леглото своите крайници, разхождат се, масажират или изпъват краката си, за да облекчат желанието за движение на крайниците и сетивните симптоми.
  • Поява или влошаване на симптоматиката по време на почивка.
  • Поява или влошаване на симптоматиката вечерно време или през нощта.

За поставяне на диагнозата RLS гореизброените 4 критерия са задължителни.

Допълнителни критерии

  • Положителна фамилна анамнеза: Заболяването се среща 3 до 5 пъти по-често при пациенти с положителна фамилна анамнеза (first-degree relatives) в сравнение с пациенти без такава.
  • Положителен клиничен отговор на допаминова терапия.
  • Периодични движения в краката:

А. Периодични движения в крайниците по време на сън - periodic limb or leg movements in sleep (PLMS) или нощен миоклонус. При около 80-90% от пациентите с RLS се среща PLMS и PLM[16]. Те обхващат само краката или краката повече от ръцете. Касае се за повтаряща се стереотипна, едностранна или двустранна, дорзална флексия на палеца на крака с разперване на малкия пръст, наподобяващи патологичния рефлекс на Бабински. Тези движения могат да бъдат съпроводени от флексия в глезенната, колянната и тазобедрената стави. Актуалната дефиниция и критериите за оценка на PLM са изработени от Американската асоциация по нарушения на съня. Те са следните:
- Внезапно появяваща се ЕМГ-активност в m. tibialis anterior, която е с най-малко 25% амплитуда от амплитудата, измерената по време калибрирането.
- Продължителност между началото и края на движенията от 0.5-5 сек.
- Последователно явяване (секвенция) от най-малко 4 или повече движения в крайниците, които са разделени от най-малко 5 сек., но не повече от 90 сек. Обикновено разстоянието между две движения е между 20 и 40 сек. Най-често се явяват в първи или втори стадий на съня.

Когато PLMS индексът е над 5 за цялата нощ, се счита за патологичен. PLMS обикновено се явяват през първата половина на нощта и се съпровождат с arousal в ЕЕГ.

Б. Неволеви движения по време на почивка, настъпващи в будно състояние. Те наподобяват PLMS и могат да бъдат периодични, непериодични, под формата на миоклонии - едностранно или двустранно. При волеви движения те прекъсват. Пациентите използват тази стратегия, за да подтиснат неволевите си движения.
4. Клиничното протичане е обикновено непрекъснато или прогредиентно в продължение на целия живот. Въпреки това при симптоматичните форми могат да настъпят продължителни фази на ремисии или пълно излекуване. Заболяването може да екзацербира по време на бременност или значителен прием на кофеин. RLS може да започне във всяка възраст, но пациентите, които са тежко засегнати, са обикновено в средна или в напреднала възраст. Средно началото на симптоматиката е около 27-годишна възраст, но при около 45% от пациентите първите симптоми настъпват преди 20-годишна възраст[16,17].
5. Нарушенията на съня и техните последствия. Това обикновено е основната причина, поради която пациентите отиват на лекарски преглед. Тези нарушения могат да се манифестират като нарушения на заспиването до продължаваща с часове сънна латенция. Особено мъчително за пациентите е когато към сетивната симптоматика се прибавят и периодичните движения на краката по време на сън. Без медикаментозна терапия някои пациенти въобще не могат да заспят (т.нар. night walkers[11]). Често се наблюдава и събуждане през нощта с невъзможност за повторно заспиване. Пациентите се оплакват, че след определено време сън (често около 1 час) се събуждат и усещат сетивна или двигателна симптоматика. До сутринта се наблюдават обикновено 10 или повече фази на събуждане със значително намалена сънна ефикасност. Наблюдават се компенсационни механизми, като движение на крайниците, физически упражнения, прием на храна. Температурата в стаята играе важна роля: за да заспят някои пациенти се нуждаят от по-ниска, а други от по-висока температура. Нарушенията на съня се засилват с течение на възрастта. Постепенно настъпват нарушение на концентрацията, депресии, намалява се качеството на живот. В едно проучване сред около 300 пациенти с RLS е установено, че около 95% от тях страдат от нарушения на съня, като при някои от тях сънната ефикасност е под 50%[14]. Друго оплакване е повишената умора през деня, което обаче не стои на преден план, както е напр. при пациентите със сънна апнея. Полисомнографски се отчита увеличаване на фазите на будност, както и увеличаване на първи и втори стадий на съня и удължаване на REM-латенцията[11]. Тези промени в съня се явяват преди всичко през първата трета на нощта.
6. Неврологичният статус при идиопатичната RLS е без отклонения от нормата. При симптоматичните форми (полиневропатия, радикулити) се намира съответен неврологичен дефицит. Задължително се изследва серумното желязо.

Клинични форми
Съществуват две клинични форми на RLS – идиопатична (първична) и симптоматична (вторична). Двете форми почти не се различават по клинична симптоматика[12]. При идиопатичната форма не могат да се диагностицират други заболявания като причина за RLS. Най-често срещаните симптоматични форми на RLS са при бъбречна недостатъчност и при пациенти на хемодиализа (свързани с настъпилата уремия)[18]. Преваленцията на RLS при такива пациенти е между 22 и 57%[18,19]. RLS се среща често при пациенти с полиневропатия, радикулити, бременност, при недостиг на желязо или при ниско ниво на феритин, при ревматоиден артрит[19,22]. Някои медикаменти като класическите невролептици, метоклопрамид, три- и четирициклични антидепресанти, литий и др. могат да индуцират или влошат симптоматиката при RLS[11].

RLS е хронично прогредиентно заболяване. Ремисии се срещат преди всичко при вторичните форми на RLS. С времето симптоматиката през нощта обикновено се засилва и се проявява по-често. Прогресирането на симптомите води до необходимост от терапия между 50- и 60-годишна възраст[11].

Двигателната симптоматика при RLS показва определен циркаден ритъм с поява и засилване на симптомите през първата половина на нощта и изчезване или намаляване на симптоматиката през втората половина. Пациенти с PLMS и нарколепсия или сънна апнея показват еднакво разпределение на двигателна симптоматика през цялата нощ.

Сънният профил при RLS показва увеличаване на будното състояние и на сънните стадии 1 и 2. Стадии 3 и 4 са значително намалени или липсват. Често REM-латенцията е удължена, а продължителността на REM е скъсен (Фиг. 1).

Диагноза и диференциална диагноза
Диагностицирането на заболяването се извършва на първо място чрез снемане на подробна анамнеза. Субективната симптоматика се преценява посредством скала (RLS severite scale), която е създадена от IRLSSG[24,25]. Неврологичният статус с провеждане на електромиография (ЕМГ) и електроневронография (ЕНГ) стои на второ място при диагностицирането на RLS. ЕМГ и ЕНГ са важни за изключване на вторични RLS форми, като например при полиневропатия или лумбосакрален радикулит. При пациенти с идиопатичен RLS тези изследвания са по правило без отклонения. ДД се прави с всички по-горе изброени заболявания. Например пациенти с полиневропатия или радикулити показват сходна неврологична симптоматика, но за разлика от RLS симптоматиката няма циркаден ритъм и не се подобрява след движение. Клинично и чрез провеждане на доплерова сонография могат да се изключат артериални или венозни заболявания на долните крайници, които наподобяват клиничната картина на RLS[11]. При доминиране в клиничната картина на нарушения на съня се прави ДД с нарколепсия, обструктивна сънна апнея, първична инсомния. Това е възможно само чрез провеждане на полисомнографски анализ (ПСГ)[26].

Специфични неврофизиологични изследвания
Полисомнографският анализ е решаващо изследване и остава “златният стандарт” при диагностициране на пациенти с RLS и други нарушения на съня. ПСГ се провежда със стандартни отвеждания и се оценява според Рехтшафен и Калез[27]. ПСГ обхваща ЕЕГ, ЕМГ, отведено от m. tibialis anterior двустранно, както и от областта на брадичката, ЕКГ, електроокулография, потока на вдишвания въздух, дихателните екскурзии. При около 80-90% от болните с RLS се регистрират полисомнографски PLMS. Трябва да се диагностицират всички PLMS и тяхната асоциация с аrousals.

Arousals или т.нар. реакция на събуждане представлява внезапна промяна (ускорение) във фреквенцията на ЕЕГ. Критериите за аrousals са дефинирани от американската асоциация по нарушения на съня[28]. Най-важните полисомнографски параметри, характеризиращи появата на PLM са PLMS-index (брой на PLMS за 1 час, разделено на общо регистрираното време за сън) и PLMS-arousal-index (брой на PLMS свързани с аrousals за 1 час, разделено на общо регистрираното време за сън). Полисомнографски ефективността на съня се оценява основно чрез три параметъра: сънна ефикасност (общо време за сън, разделено на общото време, прекарано в леглото в проценти), латенция на заспиване (първата поява на стадий 2 след изгасване на светлината) и процент на будно състояние през периодите на сън (времето от латенция на заспиване до окончателното събуждане на пациента сутринта).

Други специфични за RLS изследвания са актиграфия и имобилизационен тест (единственият обективен тест за оценка на PLM в будно състояние). Актиграфията се извършва посредством актиметър, поставен на глезенната става. По такъв начин амбулаторно се регистрират всички периодични движения на краката. Доказано е, че съществува високо ниво на сходство между полисомнографски отчетените PLMS и регистрираните с актиграфия PLM[29]. Този метод се използва като скрининг или като контрол върху ефективността на лечението при RLS[29].

Терапия
Индикация за медикаментозно лечение е нарушаването на качеството на живот на пациентите с RLS в резултат на изразена сетивна и двигателна симптоматика. Отчитат се нарушенията на съня, както и повишената сънливост и умора през деня. Терапията е симптоматична. Каузална терапия е възможна само при симптоматичните форми. Пълна ремисия може да настъпи само при вторична RLS, както е след успешна бъбречна трансплантация при пациенти на хемодиализа и RLS.

Немедикаментозна терапия включва избягване на алкохол, тютюнопушене и съдържащи кофеин напитки. На първо място се препоръчва хигиена на съня. При ниво на серумния феритин под 45-50 µg/l се препоръчва корекция на железния дефицит с железен сулфат в доза 325 mg два пъти дневно с витамин С 100-200 mg. При необходимост от терапия при идиопатичната форма се препоръчва допаминергична терапия с Л-Допа медикаменти или допаминови агонисти[36]. Основните проблеми при Л-Допа терапията са явяването на т.нар. “аугментация” и на rebound–феномен[30]. “Аугментацията” води до засилване на симптоматиката през деня, т.е. до изместване на циркадния ритъм на симптомите от нощта през деня[31]. При някои пациенти тези два феномена се явяват лимитиращ фактор за лечение с Л-Допа и почти не са изразени при терапия с допаминови агонисти. При неефективност на тази терапия или при поява на странични реакции могат да се използват бензодиазепинови препарати, антиконвулсивни препарати, бензодиазепинови агонисти или опиати[24,32,33]. Най-често срещаните странични ефекти на опиатната терапия са депресия, гадене или обстипация и по-рядко зависимост[30,32]. Различните видове терапия са показани на Фиг. 1.

При леки или средно тежки форми на синдрома на неспокойните крака, терапията с магнезий води до статистически значимо подобрение както на субективната симптоматика, така и на нарушенията на съня, свързани с PLMS[34]. Беше доказано, че мелатонин може да доведе до статистически значимо намаляване на PLM и на PLM-Arousals индекса при периодични движения на краката[35]. Счита се, че настъпва ресинхронизация на циркадния ритъм при PLMS и това води до подобряване на симптоматиката[35]. Все още липсват системни изследвания в тази насока.

Заключение
RLS e едно от честите неврологични заболявания, въпреки това е често пропускано или грешно диагностицирано. RLS е заболяване с изразена генетична компонента. Лечението с допаминови агонисти повлиява добре симптоматиката.

 


 

 

Таблица 1. Медикаментозно лечение при RLS

Медикамент

Доза

Желязо:
Железен сулфат

 

325 mg, 2 пъти дневно с витамин С 100-200 mg

Допаминови агонисти:
Pramipexole (Mirapexin)

Ropinirole (Requip)

 

0.125-1 mg, 1-2 ч. вечер преди лягане
(бавно покачване)
0.5-4 mg, 1-2 ч. вечер преди лягане
(бавно покачване)

Допаминови прекурсори:
Levodopa/Carbidopa (Sinemet)
Levodopa/Benserazide

 

½ –3 t., 30 мин. вечер преди лягане с еднократно
повторение през нощта

Бензодиазепинови препарати:
Clonazepam
Temazepam
Nitrazepam

 

0.5-2 mg, вечер преди лягане
15-30 mg, вечер преди лягане
5-10 mg, вечер преди лягане

Антиконвулсанти:
Gabapentin (Neurontin)
Carbamazepin

 

100-1800 mg, 3 пъти дневно
200-400 mg, вечер преди лягане

Бензодиазепинови агонисти:
Zolpidem

 

5-10 mg, 15-30 мин. вечер преди лягане

Опиати:
Oxycodone

Codein

 

5-20 mg, вечер преди лягане с еднократно
повторение през нощта
15-120 mg вечер преди лягане

КНИГОПИС:

1. American Academy of Sleep Medicine: International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, 2nd ed. Westchester, III, American Academy of Sleep Medicine, 2005.
2. Ekbom KA. Restless legs: a clinical study. Acta Medica Scandinavica 1945; 158 (suppl):1-23.
3. Ekbom KA: Restless legs syndrome. Neurology. 1960; 10:868-873.
4. Hening W, et al. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study. Sleep Med. 2004; 5:237-246.
5. Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep, 1994; 17:739-743.
6. Restless legs: Haüfig beklagt, aber selten erkannt. Fortschritte der Medizin. Kongreßreport. 1996; 114:78/1-78/3.
7. Rothdach A, Trenkwalder C, Habarstock J, Keil U, Berger K. Prevalence and risk factors of RLS in an elderly population: The Memo study. Neurology 2000; 54:1064-1068.
8. Routtinen HM, Partinen M, Hubbin C, Bergmann J, Haaparenta M, Solin O, Rinne JO. An FDOPA PET study in patients with periodic limb movement disorder and restless legs syndrome. Neurology 2000; 54:502-504.
9. Bucher SF, Trenkwalder C, Oertel WH. Reflex studies and MRI in the restless legs syndrome. Acta Neurol Scand. 1996; 94:145-150.
10. Bucher SF, Seelos KC, Oertel WH, Reiser M, Trenkwalder C. Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome. Ann Neurol. 1997; 41:639-645.
11. Trenkwalder C. Restless Legs Syndrom: Klinik, Differentialdiagnose, Neurophysiologie, Therapie. Springer, Berlin Heidelberg and New York. 1998; 6-88.
12. Walters AS and the International RLS Study group. Toward a better definition of the RLS. Mov Disord. 1995; 10:634-642.
13. Trenkwalder C, Hening W, Walters AS et al. Circadian rhythm of periodic limb movements and sensory symptoms of restless legs syndrome. Mov Disord 1999; 14:102-110.
14. Winkelmann J, Wetter TC, Collado-Seider V, Gasser T, Dichgans M, Yassouridis A, Trenkwalder C. Frequency and characteristics of the hereditary restless legs syndrome in a population of 300 patients. Sleep 2000; 23:597-602.
15. Earley CJ, et al. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology. 2000; 54:1698-1700
16. Montplaisir J, Boucher S, Poirier G, Lavique G, Lapierre O, Lesperance P. Clinical, polysomnographic and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord. 1997; 12:61-65.
17. Walters AS, Hickey K, Maltzmann J, Joseph D, Hening W, Wilson V, Chokroverty S. A questionnaire study of 138 patients with restless legs syndrome: the night-walkers survey. Neurology 1996; 46:92-95.
18. Winkelmann JW, Chertow GM, Lazarus JM. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kid Dis 1996; 28:372-378.
19. Walkers S, Fine A, Kryger MH. Sleep complaints are common in a dialysis unit. Am J Kid Dis 1995; 26:751-756.
20. Allen RP, et al. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology. 2001;56:263-265
21. Connor JR, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology. 2003; 61:304-309.
22. Sun Er, Chen Ca, Ho G, Earley CJ, Allen RP. Iron and the restless legs syndrome. Sleep 1998; 21:371-377.
23. Allen R, Picchietti D, Hening W, Trenkwalder C, Walters A, Montplaisi J (2003). "Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health". Sleep Med 4 (2): 101–19
24. Trenkwalder C, Wetter TC, Stiasny K, Clarenbach P. Restless-legs-Syndrom und "periodic limb movemnts in sleep". Der Nervenarzt 2001; 72:425-436.
25. Hening WA, Walters A, Le Broca C, Hirsch L, Dhar A, IRLSSG Mot. The international RLS Study Group Rating Scale: a reliable and valid instrument for assessing severity of the restless legs syndrome. Neurology 2001; 56:A4.
26. Dorow P, Thalhofer S. Restless-legs-syndrome und periodische Beinbewegungen im Schlaf bei Patienten mit Schlafapnoe-ein therapeutisches Problem. Pneumologie 1997; 51:716-720.
27. Rechtschaffen A, Kales A. A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjekts. Los Angeles: Brain information serrvice. 1968.
28. Atlas task force of the American Sleep Disorders Association: Guidelines for recording and scoring leg movements. Sleep 1993; 16:748-759.
29. Kazenwadel J, Pollmacher Th, Trenkwalder C, Oertel WH, Kohen R, Künzel M, Krüger HP. New actigraphic assessment method for periodic leg movements (PLM). Sleep 1995; 18:689-697.
30. Hening W, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movemnt disorder. Sleep 1999; 22:970-999.
31. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19:205-213.
32. Hening WA, Walters AS. Succesful long-term therapy of the restless legs syndrome with opoid medications. Sleep Res 1989; 18: 241.
33. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clin Neuropharmacol. 1997; 20:148-151.
34. Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and: an open pilot study. Sleep; 1998; 21:501-505.
35. Kunz D, Bes. Exogenous melatonin in periodic limb movements disorder: An open clinical trial and a hypothesis. Sleep 2001; 24:183-187.
36. Oertel WH, et al. State of the art in restless legs syndrome therapy: practice recommendations for treating grestless legs syndrome. Mov Disord. 2007; 22(suppl 18):S466-S475.