Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2011

Нови антиепилептични медикаменти с нови механизми на действие – влияние върху невроналните йонни канали

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р М. Рашева



Eпилепсията засяга 1 до 2% от популацията в света[12,14,32], а рискът да се развие епилепсия по време на един живот е 3 до 5%[17].
При новооткрита епилепсия в развитите страни се включва антиепилептичен медикамент (АЕМ) и лечението е успешно при повече от половината от пациентите, включително при невисоки дози[40]. При още 10% от новодиагностицираните случаи се постига контрол на припадъците с въвеждането на втори или трети АЕМ и само при няколко процента допълнително - при съчетано лечение.


Основните механизми, чрез които АЕМ действат могат да се групират по следния начин[17]:
- Върху волтажзависимите натриеви и калциеви канали, като чрез блокирането им се потискат продължителните репетитивни разряди на невроните – carbamazepine (CBZ), gabapentin (GP), lamotrigine (LTG), oxcarbazepine (OXC), phenitoin (PHT), topiramate (TPM), valproate (VPA). Тези АЕМ успешно потискат епилептичната активност, като някои от тях с множество механизми на действие (напр. VPA), са ефективни при различни епилептични синдроми.
- GABA-ергични – бензодиазепини, GP, phenobarbital (PB), tiagabine (TGB), TPM, vigabatrin (VGB), VPA. Някои от тях също са с широк антиепилептичен спектър.
- Антагонисти на Т-тип калциевите канали са ethosuximide (ESX) и zonisamide (ZSM), ефективни са срещу абсансите;
- АЕМ потискащи глутамат-индуцираната възбуда на рецепторно ниво – felbamate (FB), PB, TPM. LTG потиска глутамат-медиираната възбуда чрез АМРА рецепторите.
- АЕМ с различен механизъм на действие е levetiracetam (LEV) – свързва се със специфично място в мозъчните тъкани, със SV2A протеин, който участва в екзоцитозата на везикулите в синаптичния бутон[23].

Въпреки съществуващите медикаменти, при над 30% от пациентите не се постига успех от лечението[29,31] и епилепсията се определя като медикаментозно резистентна. По-висок е относителният дял на резистентност при пациентите с парциални епилепсии [41]. За тези пациенти комбинираната терапия с АЕМ или приложението на нови АЕМ е подходяща терапевтична възможност. Клиничните изследвания доказват, че комбинации с нови АЕМ са подобрили процента на продължителна свобода от пристъпи при новооткрити епилепсии от 64 до 68.4%[12].

Освен медикаментозната резистентност на част от пациентите с епилепсия, друга причина за търсене на нови АЕМ са нежеланите странични действия (НСД) на някои от АЕМ, които ограничават приложението им[15,24]. Ензимни индуктори или блокери, както и висок процент на свързване с плазмените протеини могат да предизвикат НСД още при ниски нива на АЕМ при комбинирана терапия.

В последните години бяха създадени три нови АЕМ с нов, различен механизъм на действие от класическите АЕМ – Pregabaline (PGB), Lacosamide (LCM) и Retigabine (Rtg). Регистрирани са в Европейския съюз като допълваща терапия при пациенти с епилепсия над 16-годишна възраст с парциални припадъци (ПП) с или без вторична генерализация (ВГ) на базата на рандомизирани двойнослепи мултицентрови клинични проучвания (RCT), отговарящи на стриктните изисквания на регулаторните органи с критерии за оценка: средна редукция на честотата на припадъците, процент на пациентите с редукция на припадъците над 50% (responder rate-RR) и оценка на поносимост и безопасност при случаи с резистентни епилепсии.

Тъй като не е етично лица с активна епилепсия да са на монотерапия с плацебо, ефикасността на новите АЕМ в началото се тества винаги в плацебо-контролирани RCT като добавъчна терапия към 1-2 или повече АЕМ с рандомизация на активен АЕМ в различни дози и на плацебо с оценка на ефикасността при сравнение с базовия, предшестващ рандомизацията период в отделните групи[31]. Трудна и неточна е сравнителната оценка на различните АЕМ на базата на резултатите от такива проучвания, поради нееднаквия брой включени пациенти, нееднаквата комедикация, различната демографска характеристика (пол, възраст) и характеристика на епилепсията (продължителност на заболяването, средна честота на епилептичните припадъци, брой прилагани АЕМ и др.), нееднаквия дизайн на проучванията, различните дози, периоди на титрация, различния период на анализ и типа на анализ. При опит за анализ рангирането по ефикасност на новите АЕМ не показва статистически значими разлики[36]. Все още липсват RCT, сравняващи пряко (head-to-head) новите АЕМ като монотерапия при новооткрита епилепсия и са незначителен брой тези, сравняващи някои от новите АЕМ с класическите, аргументирани изводи за сравнителната им ефикасност.

Pregabalin (PGB)
РGB е структурен аналог на GABA, но не е функционално свързан с нея – не действа върху GABA рецепторите, не имитира действието на този невромедиатор и не повишава нивото му[3,37]. РGB потиска индуцирания от деполяризация Са инфлукс през Р, Q и N тип волтаж-зависими Са канали, в резултат на което намалява отделянето на възбудни невротрансмитери като глутамат от нервните окончания. На молекулярно ниво това се дължи на свързването на PGB с алфа-2-делта протеин, субединица на волтаж-зависимия Са канал[21,37].

Механизмът на действие е подобен на този на GP, но афинитетът на свързване на PGB е много по-голям и дeйствието му върху епилептичната активност е от 3 до 6 пъти по-мощно[3,37].
PGB e активен при различни модели на епилепсия при животни: индуцирани от максимален електрошок, химически провокирани припадъци от пентилентетразол, бикукулин и пикротоксин[3,37], в протекцията на аудиогенно и на kindling провокирани припадъци при плъхове (антиепилептогенно действие). Не действа на модели на абсансна епилепсия[37].

PGB е с благоприятна фармакокинетика[3]: плазмената му концентрация е линейно свързана с прилаганата доза, абсорбира се бързо, като не се променя от приема на храна, бионаличността му е над 90%, а Cmax се постига 1 ч. след р.о. прием. Достига постоянно ниво за 1-2 дни, не се свързва с плазмените протеини, преминава през кръвно-мозъчната бариера. Има полуживот 6 ч., но по-продължителен ефект. Отделя се главно непроменен чрез урината. PGB няма взаимодействия с други АЕМ - не променя концентрацията на CBZ, LTG, PB, PHT, TGB, TPM и VPA. Не оказва значим ефект на тяхната фармакокинетика с възможно изключение за tiagabine (+34.9%) - Bockbrader, 2011[11]. Не взаимодейства с пероралните противозачатъчни, диуретиците, инсулина и пероралните хипогликемични средства[3,10,11].

Полът и расата не променят креатиновия клирънс, при възрастни и при бъбречна дисфункция, когато клирънсът е намален е необходимо намаляване на дозата с 50%. След диализа може да е необходима добавъчна доза[3,10]

PGB като добавъчна терапия доказва ефикасността си в четири големи RCT[1,6,19,22]. Проучванията включват 1 396 пациенти с рефрактерни ПП с или без ВГ, с минимум 6 припадъци в 8-седмичния базов период и без свободен от припадъци период >4 седмици. В три от проучванията дозите са фиксирани за установяване на минималната ефективна доза и на максимално поносимата доза при 12-седмично лечение. В първото дозите са от 50 до 600 mg/дн., без титрация, в двукратен прием, а пациентите са над 12 г.[22]. Във второто дозите са 150 или 600 mg/дн. в 3 приема и 1 сед. титрация и пациентите са над 18 г.[1]. В третото, с пациенти над 18 г., се сравнява дозата 600 mg/дн. в двукратен прием с 600 mg/дн. в трикратен прием и с плацебо при 1 сед. титрация[6]. В четвъртото проучване, с цел приближаване на поведението към клиничната практика се сравняват групи с плацебо, с фиксирана доза 600 mg/дн. и с флексибилен режим (PGB от 150 mg/дн. начална доза за 2 сед., 300 mg/дн. в следващите 2 сед., с възможно увеличение до 450 mg или 600 mg/дн. в следващите 4 сед.) при добра поносимост и при възможности за връщане на дозата на предходната[19]. Над 50% редукция на припадъците при доза 150-600 mg/дн. се установява при 14 до 51% с дозозависим отговор (плацебо – 6 до 14%), независимо от броя на прилаганите АЕМ или честотата на припадъците, като минималната ефективна доза e 150 mg/дн.[22]. В RCT с фиксирани дози 3 до 17% от пациентите сa свободни от пристъпи в последните 28 дни на лечението с дозозависим ефект са само 1% при плацебо, а от ITT популацията (всички пациенти, получили поне една доза от медикамента) във всички проучвания за целия период на лечение, свободни от припадъци са 3.7 до 7.9%[37].

Въз основа на анализа на данните от четирите 12-седмични RCT (анализ на свободните от припадъци дни в групата на плацебо и групата на лекуваните) се доказва, че ефект от лечението настъпва още в първите 2 дни без разлика от режима на двукратен или трикратен прием. Разликите нарастват от 1-ви до 7-ми ден (титрирането) и остават постоянни[34,37]. Постигането на бърза ефективност е важно предимство пред други АЕМ.

Сравнявайки данните от RCT с флексибилни дози[19] с RCT с фиксирани дози, се оказва, че и в двата случая честотата на припадъци намалява значимо – в 35.4% при флексибилни дози и в 49.3% при фиксирани дози и 10.6% при плацебо-третираните. RR (% пациенти с >50% редукция на припадъците) е съответно 31.3%, 45.3% и 11%. По-ниският RR се компенсира от по-малкото НСД – 12.2% към 32.8% и по-рядкото излизане от проучването при флексибилната дозировка.

При опит за системен преглед на RCT с АЕМ при рефрактерни епилепсии PGB се нарежда втори по ефикасност между 10 нови АЕМ[37], без разликите да достигат статистическа значимост.

Сравнението на PGB с LTG и плацебо като добавъчна терапия при парциални рефрактерни епилепсии при 434 пациенти, рандомизирани за 17-седмично лечение демонстрира RR при PGB – 36% (към 21% при плацебо групата); при LTG – 36% (към 24% при плацебо). Близки са резултатите и при сравнение на средната редукция на броя на припадъците към базовия период и разликите са статистически значими при сравнение с плацебо. Изводът е, че PGB демонстрира сравним ефект с LTG (non inferiority) в лечението на резистентни парциални епилепсии[2].

Сравнена е също ефикасността на PGB с тази на GP в метаанализ на доза/отговор въз основа на общо 8 RCT – 4 с PGB и 4 с GP и резултатите доказват, че всички дози на PGB (150 до 600 mg) са по-ефикасни от тези на GP (900 до 2400 mg) по отношение на свободни от припадъци дни/мес. и на RR[18].

PGB e АЕМ с дългосрочна ефективност. Комплексен анализ на данните от 6 продължителни проучвания на PGB като добавъчна терапия при неконтролирани парциални епилепсии при 2 061 пациенти със средна продължителност на лечението 534 дни (0.3 до 8 г.) и най-честа доза PGB 300 mg/дн. показва: 59% са изпълнили 1 г. срок на лечение, с RR 40%; 12% имат 6-месечна свобода от припадъци; 6% имат едногодишна свобода от припадъци. Ефектът не се изчерпва и е стабилен във времето и след 4-5-годишно лечение[37,44].

Безопасността и поносимостта се обосновават на четирите големи RCT. При фиксирани дози най-често НСД е замаяността (при 1/3 от лекуваните с PGB към 1/10 при плацебо) с определена връзка с дозата. Следват по честота сомнолентност, атаксия и умора, които също са дозозависими[37]. НСД обикновено са леки до умерени и възникват в първите две седмици на лечението. Поради НСД 15% прекъсват лечението, по-често при доза 600 mg/дн. (24%) отколкото при плацебо и при ниски дози, където резултатите са близки. Резултатите не се различават съществено при двукратен или трикратен дозов режим. В проучването с флексибилни дози[19] поносимостта е по-добра – световъртеж при титриране до 600 mg/дн. имат 24.4%, до като при фиксирана доза 600 mg/дн. – 43.1%. Това се отнася и за другите НСД. Поради НСД от пациентите на флексибилна доза прекъсват лечението 12.2%, а от пациентите на фиксирана доза – 32.8%, като най-често това се случва в първите дни. Увеличение на теглото (над 7%) се наблюдава при 18% от лекуваните с PGB пациенти в сравнение с 2.1% при тези с плацебо, но като причина за излизане от проучването това НСД е при 0.4%. Късните НСД при 1 480 пациенти , описани в четирите отворени продължителни изследвания не се отличават по характеристика от описаните, но са по-редки, сравнително по-леки и по-рядко са причина за излизане от проучванията. Описват се сериозни НСД, както при всяко RCT - само при 15 случаи (1%) е преценено, че са били свързани с PGB[37]. Следва да се отбележи, че голям процент от пациентите, включени в RCT с различни АЕМ съобщават за НСД, като честотата им варира от 50 до 98%[40] и съобщаваните при лечение с PGB не се различават съществено по честота и характеристика. В тези проучвания се касае за добавъчна терапия с един или повече АЕМ и НСД могат да се дължат както на новия АЕМ, така и на прилаганата комбинация[40]. При лечение с PGB не се съобщават нарушения в когнитивните функции, няма повишен риск от психози, афективни симптоми или нарушение в настроението[1,6,19,22,40]. PGB e ефективен също при генерализирано тревожно разстройство и при невропатна болка.

Следователно, PGB като добавъчна терапия при пациенти с парциални епилепсии е с висока ефикасност, добра поносимост и безопасност и продължителен ефект без развитие на толеранс. Предимствата на медикамента са известният механизъм на действие, различен от този на другите АЕМ, благоприятната фармакокинетика с липса на взаимодействия и на необходимост от мониториране на серумни нива, възможността за благоприятното влияние на коморбидни състояния като невропатна болка и генерализирано тревожно разстройство, липсата на нарушения в когницията.

Lacosamide (LCM)
LCM е АЕМ с нов, различен от другите АЕМ механизъм на действие[8]. Електрофизиологични изследвания invitro доказват, че лека и продължителна деполяризация може да въведе Na канали в бавна инактивация, за сек. до мин. LCМ действа селективно върху бавната инактивация на Na канали, която увеличава, без да засяга бързата инактивация, различно от CBZ, PHT и LTG[16]. По този начин хипервъзбудимите невронални мембрани биват стабилизирани, намалява продължителната наличност на Na канали, готови за активация и следователно, намалява способността на епилептичните неврони да поддържат продължителни серии от репетитивни разряди. Успоредно с това физиологичната невронална възбудимост не се променя[5].

При животни LCM демонстрира изразена антиконвулсивна активност в модели на парциални резистентни припадъци, генерализирани тонично-клонични припадъци (ГТКП) и епилептичен статус[8,42]: при тонични гърчове индуцирани от максимален електрошок; при припадъци, индуцирани от и.в. пентилентетразол; при модел 6 хц психомоторни припадъци, със синергични ефекти с LЕV и CBZ; в модел на аудиогенна епилепсия при мишки; в модели на амигдала и хипокамп - kindling с предимство пред PHT, CBZ, VPA, ESX; в превенцията на развитие на електрически kindling (антиепилептогенен ефект), докато CBZ, PHT и LTG нямат това действие; осъществява пълна превенция на тонични и частична превенция на клонични конвулсии, индуцирани от NMDA при мишки; ефективен е при пристъпи, предизвикани от самоподържащ се епилептичен статус при плъхове[8,42].

LCM е с благоприятна фармакокинетика - при перорално приложение е с пълна и бърза абсорбция, без значение от храната[43]; с линейна фармакокинетика и бионаличност около 100%[9,26]. Cmax се достига за 1-2 ч. след перорален прием[26], а полуживотът на елиминация е 13 ч., т.е. препаратът е приложим в двукратен дневен прием[9,26]. И. в. форма на LCM е биоеквивалентна за Cmax и AUC в инфузия за 30 или 60 мин. с р.о. форма при дози от 200 до 600 mg/дневно. LCM е с незначително свързване с плазмените протеини[43],поради което не се измества от други медикаменти[5]. Постоянна плазмена концентрация се постига за 3 дни[16]. LCM взаимодейства минимално с CYP-450 изоензими и не въздейства върху метаболизма на metformin, digoxin и оmeprazole, както и те не променят неговите нива[5]. Няма влияние върху нивата на пероралните противозачатъчни медикаменти. Класическите ензимни индуктори (CBZ, PHT и РВ) при комбинирано лечение с LCM не въздействат клинично значимо върху неговата фармакокинетика. LCM не променя серумните нива на АЕМ - CBZ, LTG, PHT, VPA, OXC, LEV, TPM и GP[5,16]. LCM се елиминира чрез бъбреците непроменен в >40%, а в <30% - като неактивен метаболит O-desmethyl[9,26]. Фармакокинетиката на LCM не се влияе от пола и възрастта. Лека до умерена бъбречна увреда не налага редуциране на дозата, а при тежка бъбречна увреда (клирънс на креатинина ≤30 mL/min) максималната доза на LCM трябва да бъде 250 mg/дн. При пациенти на хемодиализа се препоръчва добавянето на 1/2 от определената дневна доза след приключване на хемодиализата. При лека до умерена чернодробна увреда не е необходимо адаптиране на дозата, няма проучвания при пациенти с тежка чернодробна увреда[16].

Три големи мултицентрови, рандомизирани, двойнослепи, фаза II/III, плацебоконтролирани проучвания оценяват ефикасността и безопасността на пероралния LCM, прилаган като добавъчна терапия във фиксирани дози към 1-3 АЕМ при пациенти с неконтролирани припадъци с парциално начало с или без ВГ[4,14,25]. Пациентите са между 16 и 70 г. с неуспешно предшестващо лечение с минимум 2 АЕМ[16] За включване се изискват в базовия период от 8 сед. поне 4 припадъка/28 дни и липса на свободен от припадъци период >28 дни.

Пациентите са рандомизирани да получават като допълваща терапия LCM или плацебо. По време на форсиран период на титрация LCM се включва в доза 100 mg/дн. и се увеличава всяка сед със 100 mg/дн. до достигане на целевата доза. Следва 12-седмичен период на поддържащо лечение, след който пациентите могат да влязат във фазата на продължително отворено проучване. Общият брой на пациентите от трите проучвания е 1 308 и епилепсията при тях е с висока степен на резистентност.

Резултатите от I-то проучване[4] показват статистически значима редукция на честотата на припадъците за 28 дни в сравнение с базовия период при доза на LCM 400 mg/дн. и 600 mg/дн. в сравнение с плацебо. Също RR за 28 дни е статистически значимо по-висок в групата с добавъчна терапия с LCM 400 и 600 mg в сравнение с тези с плацебо.

Във II-то проучване[25] са прилагани дози на LCM 200 и 400 mg/дн. и редукция на средната честота на припадъците в сравнение с плацебо е налице и при двата дозови режима, докато RR е със значими разлики при 400 mg/дн.

В III-то проучване[14] дневните дози на LCM са 400 и 600 mg/дн. Резултатите са близки до първото и второ проучване, като и двете дозировки са със статистически значим по-висок процент на отговарящи на терапията, респективно 38.3% и 41.2% от ITT (intention to treat) популацията.

Обобщените данни от трите проучвания показват по-голям процент на пациентите, отговарящи на лечението с LCM – 34% при доза 200 mg/дн. и 40% - при доза 400 mg/дн., в сравнение с 23% при плацебо[16].

Средната редукция на честотата на ПП за 28 дни в сравнение с базовия период е значимо по-висока при 400 mg/дн. LCM в сравнение с плацебо в ITT популацията и в трите проучвания[25].

Обобщен анализ от трите проучвания доказва, че LCM е с бърз антиконвулсивен ефект – разлика с плацебо в редукцията на припадъците се наблюдава от първата сед. на лечението при доза 100 mg/дн., преди достигане на целевата доза. Това е важно предимство на LCM пред други АЕМ, изискващи бавна титрация поради риск от НСД.

В отворените проучвания ефикасността е по-висока и редукцията на припадъците достига 47%, докато в плацебоконтролираните е 26-40%. С 50% редукция на припадъците отговарят 32.7% дo 41.2% в зависимост от прилаганата доза LCM.

В проучването на Chungetal, 2010 се подчертава отличният ефект от добавъчната терапия с LCM върху ВГТКП – средна редукция на честотата на припадъците с 59.4% при 400 mg дневна доза и с 93% при 600 mg/дн. в сравнение с 14.3% в групата с плацебо; с отговорящи на терапията 56% и 72.2% в сравнение с 33% при плацебо[14].

Общоприето е, че съчетанието на АЕМ с различен механизъм на действие е с по-добър потенциал за ефикасност и с по-добра поносимост, отколкото комбинирането с АЕМ с еднакъв механизъм на действие[12]. Извършените обобщени анализи от трите фази II/III RCT доказват, че LCM има допълнителна ефикасност при парциални епилепсии, когато се добавя към различни АЕМ - най-висок е процентът на отговарящи на терапията при комбинация на LCM с VPA (в 48%) и LEV (в 43%) – Rosenfeld etal, 2009[35]. За съжаление, малък брой от пациентите са само с един съпътстващ АЕМ, поради което е трудно да се оценят точно най-успешните специфични комбинации[39].

Анализ (рost-hoc) на обединените данни от фаза II/III RCT (N = 1308), сравнява ефективността: 1. При пациентите с парциални епилепсии, провели добавъчна терапия с LCM (200, 400, 600 mg/дн. или плацебо) към традиционните АЕМ, блокиращи Na-канали (CBZ, LTG, OXC и PHT) с 2. Пациентите с добавъчна терапия LCM към АЕМ с други механизми на действие[39]. Повечето от пациентите (82%) са прилагали поне един от класическите АЕМ блокиращи Na-канали - най-често CBZ (в 35%), LTG (в 31%) и LEV (в 29%).

LCM в тази подгрупа (като добавъчна терапия към АЕМ блокиращи Na-канали) показва статистически значима редукция на средната честота на припадъците за всички дози и значимо по-високи проценти на отговарящи на терапията с редукция на припадъците над 50% и над 75% за 400 mg/дн. и за 600 mg/дн. в сравнение с плацебо. Резултатите са подобни на тези в обединените данни от фаза II/III популация. НСД и броят на прекъсналите поради НСД в тази субгрупа са дозозависими и подобни на обединените данни от фаза II/III популация.

При пациентите с комедикация на LCM с АЕМ различни от традиционните блокиращи Na канали (n = 231; 18%), се отчита впечатляващ дозозависим ефект - редукция на средния процент на припадъци и увеличаване на относителния дял на случаите, отговарящи с над 50% и над 75% редукция на припадъците (RR над 50% се наблюдава при 62.3% от пациентите с 400 mg/дн. LCM и при близо 80% от тези с доза 600 mg/дн.). Основният извод от този анализ е, че добавъчната терапия с LCM показва значима редукция на припадъците в сравнение с плацебо, независимо от съчетанието с АЕМ с различни механизми на действие, традиционни АЕМ, блокиращи Na-канали или АЕМ неблокиращи Na-канали. Получените резултати се обясняват с различния механизъм на действие на LCM. Подчертава се, че директно сравнение между двете групи е невъзможно, тъй като в проучванията не се отчита действието на различните фактори за изхода, ограничен е броят на пациенти в някои групи, анализът е post-hoc, а ZNS, TPM и VPA са с множество механизми на действие. Препоръчват се допълнителни изследвания за оценка на индивидуалните комбинации на LCM с АЕМ[39].

Резултатите от продължително лечение с LCM (5.5 г.) демонстрират стабилен и без изчерпване ефект – от трите големи отворени проучвания близо 77% продължават лечението над 1 г., 60.5% - над 2 г., 38% - над 3 г.[16]. Средният процент на редукция на честотата на припадъците в сравнение с базовия период е 46%, а с редукция над 50% са 46.6%[35]. При средна продължителност на лечението 1075 дни със 75% отговор са 24.4% от пациентите, а с 50% отговор – 48.2%. Това е един отличен резултат при високата степен на резистентност на епилепсията в клиничния контингент на проучването[20].

Най-често срещаните НСД при лечение с LCM според обобщените данни от трите големи клинични проучвания при общоприетите дози от 200 до 400 mg/дневно са от страна на ЦНС - замаяност, главоболие, гадене, диплопия и повръщане. Те обикновено са леки до умерени и се наблюдават предимно във фазата на титрация[4,14,25]. Някои от тях са дозозависими и могат да отзвучат при намаляване на дозата. Честотата и тежестта им намалява с времето. НСД, причиняващи излизане от проучването на повече от 1% от пациентите, са диплопия, тремор, вертиго, гадене, повръщане, замаяност. Изтегляне от проучването поради странични ефекти, според обединените данни от трите RCТ, се наблюдават в 8% при пациентите с доза 200 mg/дн., 17% при тези на 400 mg/дн. и 29% при 600 mg дневна доза в сравнение с 5% при плацебо групата[4,14,25]. Сериозни странични действия се появяват в 3 до 7% в плацебо групата, в 3 до 9% при третираната с LCM 200 mg/дн. група, в 5 до 10% при групата с LCM 400 mg/дн. и в 3 до 10% при тази с LCM 600 mg/дн. Дългосрочните отворени продължителни проучвания демонстрират подобен профил на леки до умерени НСД от ЦНС и гастроинтестиналната система с отпадане от лечението при средно 11%[35].

В големите RCT се съобщава за леко удължаване на PR-интервала в ЕКГ, което не е клинично значимо и се среща рядко - в 0.4%[4,14,25]. Препоръчва се внимателно въвеждане на LCM при възрастни пациенти със сърдечно-съдова патология, особено при проводникови нарушения на сърцето с наложителна ЕКГ преди включване на терапията и контролиране в хода на лечението.

В цитираните проучвания LCM е прилаган като добавъчна терапия, често към повече от 1 АЕМ и част от НСД могат да се обуславят в значителна степен от комедикацията.

Публикуваните данни върху ефикасността, поносимостта и безопасността на LCM при повече от 1 300 пациенти[28] показват ефективна редукция на припадъците с парциално начало при резистентност на съвременните АЕМ като OXC, TPM и LEV. Висок процент от пациентите продължават с години лечението, което е доказателство за добра поносимост и безопасност на медикамента. LCМ е с обещаваща ефективност също при диабетна невропатна болка, фибромиалгия и профилактика на мигрената.

В заключение, LCM е нов АЕМ с нов механизъм на действие, c благоприятен фармакокинетичен профил, бързо начало на антиконвулсивния ефект и значима редукция на припадъците с парциално начало при дози 200 и 400 mg/дн. при пациенти с терапевтична резистентност. Ефектът е продължителен и не се изчерпва с времето. Може да се комбинира успешно с АЕМ с различен механизъм на действие. LCM се понася добре с леки до умерени странични явления, които при бавно титриране могат да се избегнат. Не дава седация, когнитивни дисфункции, обриви или нарушения в настроението, безопасен е и в дългосрочен аспект.

Retigabine (RTG)
RTG е АЕМ с уникален механизъм на действие - активация и стабилизиране на отвореното състояние на волтаж-зависимите К-канали, които са налице в мозъка и са от фамилия на Кv7 с отговарящи гени KCNQ2/3 и KCNQ3/5. Тези канали са в основата на М-ток, който регулира невроналните разряди при субпрагов акционен потенциал и са изразени в областите с епилептична активност. Увеличената проводимост на К-каналите позволява хиперполяризация на мембраната и намаляване на невроналната възбудимост[13,32].

RTG е с широк спектър на антиконвулсивна активност при модели на епилепсия при животни[33]:
- Електрически индуцирани припадъци (амигдала kindling, от максимален електрошок), включително и при LTG- резистентни припадъци.
- Химически индуцирани (от пентилентетразол, пикротоксин и NMDA).
- Звуково индуцирани и генетичен модел на DBA/2 на мишки[32,33].

RTG e с благоприятен фармакокинетичен профил[32] – висока бионаличност, бърза абсорбция с достигане на Сmax средно след 1-2 часа при перорално приложение, линейно дозо-зависимо нарастване на концентрацията при дози до 1200 mg/дн. с полуживот на елиминация средно 8 часа[33]. Метаболизира чрез глюкоронидизация и ацетилация с 2 главни метаболита, един от които е с частична активност с екскреция чрез урината. Няма клинично значими взаимодействия с PB, VPA, TPM. Клирънсът на RTG се увеличава леко от PHT и CBZ, без влияние на RTG върху техните серумни нива. Няма клинично значими взаимодействия с LTG, освен леки промени в някои параметри. Не действа на фармакокинетиката на пероралните противозачатъчни средства[33].

RTG като добавъчна терапия при ПП във фаза II RCT (RESTORE1 и RESTORE2) доказа своята ефикасност. И в двете проучвания се касае за пациенти с рефрактерна епилепсия с 4 и повече припадъци с парциално начало за 28 дни, приемащи 1 до 3 АЕМ, като проучванията са мултицентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебоконтролирани с паралелни групи с плацебо и с различни дози на RTG[13,33], а критерии за оценка са пропорцията на пациентите с 50% и повече редукция на епилептичните припадъци (responder rate - RR) във фазата на поддържащо лечение в сравнение с базовия период и процентната редукция в месечната честота на ПП в целия двойносляп период (титрация и поддържащо лечение) към базовия период.

В I-то проучване[33] пациентите са рандомизирани за 3 дозови режима - 600, 900 и 1200 mg/дн. (в 3 дневни приема) и за плацебо след базов период от 8 седмици, с 8 седмици фаза на форсирано титриране и 8 седмици поддържащо лечение, последвано от постепенно намаляване или влизане във фаза на отворено продължително лечение. Двойнослепият период на лечение са изпълнили 70% от пациентите. Месечната редукция на ПП при ITT популация (N=396) при 600 mg RTG/дневно е 23%, при 900 mg - 29%, при 1200 mg – 35%, а при плацебо - 13% (р<0.001). При включване само на пациентите, изпълнили двойнослепия период на лечението резултатите са подобни - редукция на честотата на припадъците с 27%, 34%, 39% и 14% при 600 mg/дн., 900 mg/дн., 1200 mg/дн. и плацебо групите респективно[32]. RR (отговарящи с >50% редукция на ПП) са 23% в групата с 600 mg/дн., 32% - при тези с 900 mg/дн., 33% при 1200 mg/дн. и 16% в плацебо групата. Ефектът е дозозависим и статистически значим за 900 и 1200 mg/дн.

При II-то проучване пациентите са рандомизирани за дневна доза 600 mg/дн. или 900 mg/дн. и за плацебо с титрация за 4 седмици и 12 седмици поддържащо лечение[13]. ITT популацията се състои от 538 пациенти на възраст 18 до 75 г. Средният процент на редукция на припадъците е по-висок при лекуваните с RTG пациенти (при 600 mg – 27.9%, при 900 mg – 39.9%) в сравнение с плацебо (15.9%). RR е по-висок при лекуваните (при 600 mg – 38.6% и при 900 mg – 47%) в сравнение с плацебо (18.9%). В това проучване за разлика от първото дозата е от 600 mg/дн. RTG също е статистически значимо ефективна.

В отвореното продължително лечение участват 222 пациенти, с 900 mg/дн. RTG, с възможност за модификация на дозите. След 6-месечно лечение средната редукция на ПП месечно в сравнение с базовия период е 48%, а RR – 46%[32]. Продължтелно до 12-месечно лечение демонстрира редукция на припадъците средно с 50% без признаци на изчерпване на ефекта[30].

Резултатите за безопасност и поносимост от I-то изследване[33] показват, че НСД са главно от страна на ЦНС и се наблюдават предимно в периода на форсираното титриране, по-чести са при лекуваните с RTG, (46% за 600 mg/дн., 60% за 900 mg/дн., 72% за 1200 mg/дн.) отколкото при пациентите с плацебо (32%). Статистически значими и дозозависими са сънливост, замаяност, обърканост, речеви нарушения, вертиго, тремор, амнезия. Поради НСД 79 пациенти са излезли от проучването – 17% от тези с 600 mg/дн. RTG, 20% от групата с 900 mg/дн. и 29.2% от тези с 1200 mg/дн., 12.5% от групата с плацебо. 91% от излизане от проучването е във фазата на форсираната титрация.

Близки са резултатите от II-то пручване[13] - за НСД съобщават 66% от плацебо третираните пациенти и 73% и 79% от тези с RTG 600 mg/дн. и 900 mg/дн. респективно. Отново НСД са предимно във фазата на титрация и обикновено са леки до умерени. Най-чести са замаяност, сънливост, главоболие и умора. Процентът на излизащи от проучването по време на двойносляпата фаза е 8%, 17% и 26% съответно за плацебо, RTG 600 mg/дн. и RTG 900 mg/дн. Съобщава се за рядко и минимално увеличение на теглото. Причина за излизане от проучването на 3 пациенти са нарушения от отделителната система - при 1 нефрит и при 2 ретенция на урина. Сериозните странични действия не се отличават съществено по честота и характеристика от тези в други RCT с АЕМ. Поносимостта на RTG като добавъчна терапия е оценена и в отворено продължително (92 дни) проучване при 92 пациенти с ПП или генерализирани припадъци[38], като са допускани дози до 1600 mg/дн. с оглед определяне максималната толерирана доза. Профилът на поносимост не се отличава при трикратен и двукратен дневен прием на дозата, като и в двете групи максималната поносима доза е 1200 mg/дн. Най-честите НСД са замаяност, астения и сънливост.

Обобщавайки резултатите от двете проучвания, може да се направи заключението, че RTG в дози 600, 900 и 1200 mg/дн. е с ефективност сравнима с ефективността на други АЕМ[7]. RTG не причинява промени в ЕКГ, в лабораторните изследвания, в неврологичния и офталмологичен статус и в жизнените показатели[33]. Лечението с RTG в дози от 600 до 1200 mg/дн. не се влияе качествено или количествено от възрастта, пола и расата[45].

Прекъсванията на лечението и НСД от страна на ЦНС са свързани с дозата и са подобни на съобщаваните при допълваща терапия с други нови АЕМ при пациенти с рефрактерни ПП[27]. Относително високата честота на НСД се дължи на форсираното титриране, независeщо от поносимостта на индивидуалния пациент. В реалната клинична практика в тези случаи неврологът намалява дозировката поне временно, което е невъзможно при фиксирания дизайн на RCT. Нарушенията от страна на отделителната система (дизурия, промяна в цвета на урината) могат да се интерпретират във връзка с наличие на Кv7.2-Кv7.5 канали освен в ЦНС и в ендотелиума на пикочния мехур[13]. Допуска се, че част от НСД могат да са резултат от фармакодинамични взаимодействия на RTG с прилаганите в комбинация АЕМ, като се подчертава, че засега липсват данни за ефикасност и поносимост на медикамента като монотерапия[17]. Резултатите от проучванията върху RTG като добавъчна терапия при пациенти с припадъци с парциално начало демонстрират обещаваща ефикасност в съчетание с приемлива поносимост в комбинация с нов механизъм на действие - директно намаляване на невроналната възбудимост чрез увеличаване активността на К- канали, една нова възможност за терапевтичен успех при рефрактерни локализационносвързани епилепсии[13].

В заключение, АЕМ от ново поколение са насочени към откриване на медикаменти с уникален механизъм на действие с оглед повлияване на пациентите с рефрактерна епилепсия, на медикаменти без НСД, без лекарствени взаимодействия, с по-добро и улеснено приложение, на търсене на медикаменти с невропротективна активност. Появата на всеки нов АЕМ на фармацевтичния пазар е и нов шанс за пациентите с епилепсия за свобода от припадъци.

 

КНИГОПИС:

1. Arroyo S, Anhut H, Kugler AR et al. Pregabalin add-on treatment & a randomized double-blind placebo-controlled dose-response study in adults with partial seizures. Epilepsia, 2004, 45, 20-27.
2. Baulac M, Leonb T, Terence J., et al. A comparison of pregabalin, lamotrigine, and placebo as adjunctive therapy in patients with refractory partial-onset seizures. Epilepsy Res 2010, 91, 10-19.
3. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia 2004, 45, Suppl.6, 13-18.
4. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007 Jul; 48 (7): 1308-17.
5. Ben-Menachem E. Lacosamide: an investigational drug for adjunctive treatment of partial-onset seizures. Drugs Today 2008, 44, 35-40.
6. Beydoun A, Uthman BM, Kugler AR, et al. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for partial epilepsy& an add-on placebo-controlled trial. Neurology 2005, 64, 475-480.
7. Beyenburg S, Stavern K, Schmidt D. Placebo-corrected efficacy of modern AEDs for refractory epilepsy: systematic review and metaanalysis. Epilepsia 2010, 51, 7-26.
8. Beyreuther BK, Freitag J, Heers C, et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev 2007, 13, 21-42.
9. Bialer M, Johannessen S I, Kupferberg H J, et al. Progress report on new AEDs. Epilepsy Res 2004, 61, 1-48.
10. Bockbrader HN, Burger P, Knapp L, Corrigan BW. Population pharmacokinetics of pregabalin in healthy subjects and patients with chronic pain or partial seizures. Epilepsia, 2011, 52, 248–257.
11. Bockbrader HN, Burger P, Knapp L. Pregabalin effect on steady-state. pharmacokinetics of carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin,topiramate, valproate, and tiagabine. Epilepsia, 2011, 52,405–409.
12. Brodie MJ, Antiepileptic drug therapy the story so far. Seizure 2010, 19, 650-55.
13. Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A. et al. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology, 2010, 75, 1-8.
14. Chung S, New Treatment Option for Partial-onset Seizures: Efficacy and Safety of Lacosamide, Ther Adv Neurol Disorders.2010;3, 77-83.
15. CramerJA, Fischer R, Ben-Menachem E. et al. New AEDs comparison of key clinical trials. Epilepsia, 1999, 40, 590-600.
16. Cross S A, Curran M P. Lacosamide in partial-onset seizures. Drugs 2009, 69, 449-459.
17. Czuczwar P, Wojtak A, Cioczek-Czuczwar A et al. Retigabine: the newer potential antiepileptic drug. Pharmacol reports, 2010, 62, 211-219.
18. Delahoy P, Thompson S, Marschner IC. Pregabalin versus gabapentin in partial epilepsy: a meta-analysis of dose-response relationships. BMC Neurol. 2010 Nov 1;10:104.
19. Elger CE, Brodie MJ, Anhut H et al, Pregabalin add-on treatment in patients with partial seizures& a novel evaluation of flexible-dose and fixed dose treatment in a double blind placebo-controlled study. Epilepsia 2005, 46, 1926-1936.
20. Faught E. Long term efficacy of Lacosamide. American Epilepsy Society (AES) 64th Annual Meeting: Posters 1.249, 1.263, and 1.265. Presented December 4, 2010.
21. Fink K, Dooley DJ, Meder WP et al. Inhibition of neuronal Ca(2+) influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex. Neuropharmacology 2002, 42, 229-36.
22. French JA, Kugler AR, Robbins JL. Dose-response trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures. Neurology 2003, 60, 1631-1637.
23. Gillard M, Chatelain P, Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in human brain and in CHO cells expressing the human recombinant protein. Eur J Pharmacol. 2006; 536:102-8.
24. Guevara, J., Carmona, G., Ortega, M.P. and Iglesias, A.A. Preliminary study on the efficacy and tolerability of newer anticonvulsants in a population of epileptic patients. Med Princ Pract .2005, 14: 31–34.
25. Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009, 50, 443-53.
26. Horstmann R, Bonn R, Cawello W, et al. Basic clinical pharmacologic investigations of the new antiepileptic drug SPM 927. Epilepsia 2002, 43 Suppl. 7: 188.
27. Johannessen SI, Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures : an update on drug treatment. Drugs 2006, 66, 1701-1725.
28. Krämer G, Heinzl S. Lacosamid. Stuttgart: Ligatur, 2008.
29. Kwan, P. and Brodie, M. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000, 342: 314–31.
30. Owen RT. Ezogabine: a novel antiepileptic as adjunctive therapy for partial onset seizures. Drugs Today. 2010, 46, 81522.
31. Perucca, E. Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances. Lancet Neurology 2007, 6: 793–804.
32. Plosker GL, Lesley JS. Retigabine in partial seizures. CNS Drugs 2006, 20, 601-608.
33. Porter RJ, Partiot A, Sachdeo R et al, Randomized, multicenter, dose-ranging trial of retigabine for partial-onset seizures. Neurology 2007, 68, 1197-1204.
34. Ramsay Е, Perucca E, Robbins J et al. Rapid onset of seizure suppression with pregabalin adjunctive treatment in patients with partial seizures. Epilepsia 2009,50,1891-1898.
35. Rosenfeld W, Fountain N, Kaubrys G, et al. Lacosamide: an interim evaluation of the long-term safety and efficacy as oral adjunctive therapy in subjects with partial-onset seizures. Epilepsia 2007, 48, Suppl 6,318-319.
36. Rheims S, Perucca E, Cucherat M, Ryvlin Ph. Factors determining response to antie