Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 6 2011

Влияние на мелатонин върху антиоксидантната защитна система при болни с епилепсия

виж като PDF
Текст A
М. Марков, П. Колев



Образуването на свободни радикали или намалената активност на антиоксидантните защитни механизми могат да предизвикат някои форми на епилепсия, а също така и да увеличават риска от повторно възникване на епилептични пристъпи. Много от антиепилептичните медикаменти (АЕМ) при разграждането си също освобождават реактивни метаболити. Хормонът мелатонин има невропротективно, антиоксидантно и антицитотоксично действие в централната нервна система и добавянето му към лечението има положителен ефект при състояние с повишение на окислителния стрес, каквото е епилепсията.
Ключови думи: епилепсия, мелатонин, антиоксидантна защита.


Епилепсията е хронично заболяване на главния мозък, характеризиращо се с повтарящи се пристъпи, възникнали на базата на свръхвъзбуда на определена популация от неврони, което се съпровожда с различни преходни клинични (двигателни, сетивни, автономни, психични и поведенчески) и паракличнини прояви. В патогенезата на заболяването основна роля има формирането на епилептогенното огнище, което се характеризира с автономна възбудимост, дължаща се на частична пролонгирана деполаризация на клетъчните мембрани. Епилептогенното огнище е образувано от увредени, но не разрушени неврони. Съществуват доказателства, че образуването на свободни радикали или намалената активност на антиоксидантните защитни механизми могат да предизвикат някои форми на епилепсия, а също така и да увеличават риска от повторно възникване на епилептични пристъпи[17]. Много от антиепилептичните медикаменти (АЕМ) при разграждането си освобождават реактивни метаболити, които се свързват ковалентно с някои макромолекули или протеини и така също предизвикват системна токсичност[3,12,17]. Пероксидацията на мембранните липиди, предизвикана от повишената продукция на свободни радикали или намалението на активността на антиоксидантната защитна система също имат голямо значение в контрола и възникването на пристъпите. Способността за обезвреждане на свободни радикали се изследва чрез общата антиоксидантна активност (total antioxidant capacity - TAC). Механизмите на антиоксидантна защита включват и ензимите глутатион пероксидаза (GSH-Px) и глутатион редуктаза (GSSG-R), супероксиддисмутаза (SOD), серумна мед (Сu), цинк (Zn)[10] и церулоплазмин[3,9].

Съществуват множество изследвания върху влиянието на епилепсията и АЕМ върху генерирането на свободни радикали.

През 2006 г. Sołowiej и сътр.[13,14] изследват промените в антиоксидантната защита и последващото увеличение на перокислението на липидите, както и ролята на АЕМ върху тези процеси при голяма група пациенти с епилепсия. Целта на изследването е да определи активността на следните антиоксидантни ензими: SOD, GSH-Px, GSSG-R, както и концентрацията на малондиалдехид (MDA) при деца и възрастни болни с новодиагностицирана епилепсия, получаващи терапия с валпроат (VPA), карбамазепин (CBZ) като монотарпия или политерапия. Изследваната група включва 90 пациенти с епилепсия на възраст между 6 месеца и 20 години. При 22 души епилепсията е новодиагностицирана. Монотерапия с CBZ е включена при 16 пациенти, с VPA се лекуват 27 пациенти, а на политерапия CBZ + VPA са 27 пациенти. Контролната група се състои от 61 души на възраст межди 4 и 17 години. Резултатите показват, че активността на SOD е намалена във всичките групи болни с епилепсия в сравнение със здравите контроли. Активността на GSH-Px е била повишена при всички пациенти, най-силно при тези на политерапия. При новодиагностицираните болни с епилепсия не се наблюдавала промяна в активността на GSSG-R, но нейната активност е била намалена в групите, лекувани с VPA и политерапия, и увеличена в групата на лечение с CBZ. MDA активността е била повишена при всички пациенти с епилепсия. Получените резултати ясно показват, че в серума на пациентите с епилепсия балансът между оксиданти и антиоксиданти се променя от АЕМ.

По отношение на това кой от АЕМ оказва по-голямо влияние върху генерирането на свободни радикали данните са противоречиви.

През 2002 г. Verrotti и сътр.[15] определят нивата на серумна Cu, Zn, селен (Se), GSH-PX и SOD при 36 пациенти с епилепсия на продължителна терапия с VPA или CBZ. Взети са кръвни проби преди започването на терапията, както и след една година от започване на лечението. Резултатите показават, че не съществуват статистически значими разлики в концентрациите на отделните елементи на антиоксидантната защита преди започване на лечението, както и една година след това. Според авторите епилепсията per se, както и лечението с CBZ и/или VPA, не оказва влияние върху концентрациите на Cu, Zn, Se, GSH-PX и SOD.

В други две големи проучвания, обаче, се достига до по-различни резултати. Yuksel и сътр. през 2000 г. определят промените в антиоксидантните системи на деца с епилепсия, получаващи дълготрайно лечение с АЕМ. Определени са нивата на еритроцитния глутатион, GSH-PX, SOD и серумната липидна пероксидация при 25 здрави и 30 деца с епилепсия, при които все още не е започвано лечение с АЕМ. 16 пациенти са започнали лечение с VPA, а 14 с CBZ. След 13 месеца параметрите са проверени отново. Резултатите показват, че в групата на лечение с VPA, в сравнение с контролната група и с резултатите преди започване на лечението, се наблюдава увеличение на нивото на SOD и на липидната пероксидация, както и намаление на GSH-PX. При пациентите на лечение с CBZ не са открити такива значими разлики, в сравнение с контролната група и с резултатите преди започване на лечението. През 2002 г.[13,14] авторите повтарят изследването, след като са минали 2 години от започването на лечението и получават същите резултати. Те правят заключение, че антиоксидантната система при пациентите на терапия с CBZ, е по-добре регулирана, в сравнение с тези на лечение с VPA. Сходни са резултатите и от изследванията на Kurekci и сътр.през 1995 г.[10].

През 2000 г. LiuC.S. и сътр.[11] изследват нарушенията в антиоксидантите при пациенти с епилепсия, получаващи дълготрайна терапия с АЕМ. Изследвани са 115 души, включващи здрави контроли, нелекувани пациенти с епилепсия или пациенти лекувани с фенитоин (PHE) или CBZ. Като маркер за липидната пероксидация е изследван серумният малондиалдехид. Мониторирани са и нивата на серумна Cu, серумен Cn, Cu/Cn дисмутаза и редуцираният глутатион. При пациентите на монотерапия с PHE се наблюдава намаление на глутатиона, и увеличение на нивата на MDA, SOD и серумна Cu, в сравнение с контролите. Такива разлики не се наблюдават при пациентите на терапия с CBZ, в сравнение с контролната група, с изключение на леко повишение на нивото на SOD. Авторите заключават, че монотерапията с CBZ предизвиква по-малък дисбаланс в антиоксидантната защита на организма, в сравнение с PHE.

Едно съвсем ново изследване през 2007 г. на Aycicek и сътр.[1] е проведено върху влиянието на монотерапията с АЕМ върху серумните нива на липидната пероксидаза, общата пероксидаза, оксидативен стрес индекс и индивидуални серумни антиоксиданти, като албумин, билирубин и пикочна киселина. Изследвани са 122 пациенти, включващи здрави контроли, нелекувани болни с епилепсия и пациенти с епилепсия на лечение е VPA, CBZ или фенобарбитал (PHB). Серумният общ антиоксидантен капацитет е измерен като индекс на антиоксиданти, а общият пероксид е измерен като показател за оксидативния стрес. Изследвани са и серумните нива на пикочна киселина, албумин, билирубин и липидна пероксидаза. Резултатите показват, че антиоксидантният капацитет значително намалява при нелекуваните групи в сравнение с контролите. Серумното ниво на общите пероксиди е значително повишено при нелекуваните и лекуваните с CBZ групи, в сравнение с контролите, а липидната хидропероксидаза и индексът на оксидативен стрес са значително по-високи в групата, третирана с PHB, в сравнение с контролите. Изследването показва, че състоянието на оксидантите и антиоксидантна защита при пациенти с епилепсия, лекувани с VPA, е по-добре регулирано в сравнение с тези лекувани с CBZ и PHB.

Описаните резултати дават основание за започване на проучвания за ефекта на различни антиоксиданти върху честотата на епилептичните пристъпи и върху оксидативния стрес в организма. Важна роля в тези процеси играе хормонът мелатонин (MEL). През 2004 г. GuptaM и сътр.[6,7] провеждат две изследвания за влиянието на добавянето на мелатонин върху оксидативния стрес при пациенти с епилепсия.

При първото изследване[6] се определя ефекта на MEL върху нивата в кръвта на антиоксидантни ензими при деца с епилепсия, провеждащи лечение с CBZ. Проведено е двойносляпо, рандомизирано, плацебоконтролирано проучване, за да се оцени ефектът на добавянето на MEL (6-9 mg/ден за 14 дни) върху антиоксидантните ензими глутатион пероксидаза (GPx) и глутатион редуктаза (GRd) при 31 деца с епилепсия, получаващи монотерапия с CBZ, които са били без епилептични пристъпи за последните 6 месеца. Изследвано е и взаимодействието на MEL с CBZ, както и с неговия активен метаболит – CBZ – 10, 11 епоксид (CBZ–Е). Регистрирано е повишаване на активността на GPx в групата, получаваща MEL, както и намаление на активността на този ензим в плацебо групата. Не са открити статистически значими промени в серумните концентрации на CBZ и CBZ-Е в двете групи. Тези резултати дават основание на авторите да предполагат, че MEL упражнява антиоксидантна активност при пациенти с епилепсия на терапия с CBZ. Второто проучване[7] показва ефекта на прибавянето на MEL спрямо плацебо върху активността на антиоксидантните ензими при деца с епилепсия на монотерапия с терапия с VPA. В изследването са включени 31 пациенти, като при 16 от тях към лечението е добавен MEL, а при останалите 15 - плацебо. Кръвни проби са взети преди сутрешния прием на VPA за определянето на активността на глутатион пероксидаза и глутатион редуктаза и след това повторни проби са взети след 14 дни при добавяне на MEL /плацебо. Наблюдавано е повишение на активността на глутатион пероксидазата и редуктазата в групата с добавяне на MEL, в сравнение с намаляване на активността на тези ензими при групата с добавяне на плацебо. След добавяне на MEL /плацебо е наблюдавано 7.5 % намаление на активността на пероксидазата в групата с добавяне на плацебо и 11.9% увеличение на активността на ензима при добавяне на MEL. След добавяне на MEL /плацебо концентрациите на редуктазата в групата VPA+плацебо са намалели от 92 UI на 67 UI, докато при групата с добавяне на MEL се наблюдава повишение на концентрацията от 82 UI до 113 UI като тази разлика е статистически значима. Авторите правят заключение, че MEL има невропротективно антиоксидантно и антицитотоксично действие в централната нервна система. Ето защо MEL има положително действие като невропротектор при състояние с повишение на окислителния стрес, каквото е епилепсията.

През 2005 г. Grupta и сътр.[4,5] провеждат изследване върху 31 деца с епилепсия на монотерапия с VPA като 16 от тях получават MEL, а 15 плацебо. Изследвани са с помощта на въпросници както качеството на живот, така и влиянието на MEL върху нарушенията на съня при тези деца. Резултатите показват намаление на дневната сънливост и фрагментацията на съня при пациентите, получаващи MEL, в сравнение с тези на плацебо, а също така и подобрение на качеството на живот. Сходни резултати показват и изследванията на Fauteck и сътр., които показват, че прибавянето на MEL към терапията на деца с епилепсия води както до намаляване нарушенията на съня, така и до разреждане на пристъпите.

В заключение може да се каже, че съществуват солидни данни за нарушение в баланса на антиоксидантната защита и повишено генериране на свободни радикали при болни с епилепсия. Тези процеси участват в патогенезата на заболяването, но са свързани и със системното лечение с АЕМ. Ето защо е важно да се проследява състоянието на защитните системи и да се изследва възможността за тяхното активиране чрез добавянето на мелатонин, което според някои данни може да доведе и до намаляване, както на често срещаните оплаквания, свързани с нарушението на съня, така и до повишаване на качеството на живот на тези болни.


КНИГОПИС:

  1. Aycicek A., Iscan A. The effects of carbamazepine, valproic acid and phenobarbital on the oxidative and antioxidative balance in epileptic children.Eur Neurol. 2007; 57(2):65-9. Epub 2006 Dec 15.
  2. Cengiz M., Yuksel A., Seven M. The effects of carbamazepine and valproic acid on the erythrocyte glutathione, glutathione peroxidase, superoxide dismutase and serum lipid peroxidation in epileptic children. Pharmacol Res. 2000 Apr; 41(4):423-5.
  3. Graf WD, Oleinik OE, Glauser TA, Maertens P, Eder DN, Pippenger CE. Altered antioxidant activities in children with a serious side adverse experience related to valproic acid therapy.Neuropediatrics. 1998; 29:195–201.
  4. Gupta M., Aneja S., Kohli K. Add-on melatonin improves sleep behavior in children with epilepsy: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Child Neurol. 2005 Feb; 20(2):112-5.
  5. Gupta M., Aneja S., Kohli K. Add-on melatonin improves quality of life in epileptic children on valproate monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsy Behav. 2004 Jun; 5(3):316-21.
  6. Gupta M., Gupta YK, Agarwal S., Kalaivani M., Kohli K. Effects of add-on melatonin administration on antioxidant enzymes in children with epilepsy taking carbamazepine monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia. 2004 Dec; 45(12):1636-9.
  7. Gupta M., Gupta YK, Agarwal S., Aneja S., Kohli K.A randomized, double-blind, placebo controlled trial of melatonin add-on therapy in epileptic children on valproate monotherapy: effect on glutathione peroxidase and glutathione reductase enzymes. Br J Clin Pharmacol. 2004 Nov; 58(5):542-7.
  8. Gupta M., Kohli K., Gupta YK. Modulation of serum concentrations of melatonin by carbamazepine and valproate.
    Indian J Physiol Pharmacol. 2006 Jan-Mar;50(1):79-82.
  9. Halliwell B, Gulteridge JM. The antioxidants of human extracellular fluids. Arch Biochem Biophysics. 1990; 250:1–8.
  10. Kurecki AE., Alpay F., Tanindi S., Gokcay E., Akin R., Isimer A., Sayal A. Plasma trace element, plasma glutathione peroxidase, and superoxide dismutase levels in epileptic children receiving antiepileptic drug therapy. Epilepsia. 1995 Jun; 36(6):600-4.
  11. Liu CS., Wu HM., Kao SH., Wei YH. Serum trace elements, glutathione, copper/zinc superoxide dismutase, and lipid peroxidation in epileptic patients with phenytoin or carbamazepine monotherapy. Clin Neuropharmacol. 1998 Jan-Feb; 21(1):62-4.
  12. Niketic V, Ristic S, Saicic ZS, Spasic M, Buzadzic B, Stojkovic M. Activities of antioxidant enzymes and formation of the glutathione adduct of hemoglobin (Hb ASSG) in epileptic patients with long-term antiepileptic therapy. Farmaco. 1995;50:811–813.
  13. Sobaniec W., Solowiej E., Kulak W., Bockowski L., Smigielska-Kuzia J., Artemowitcz B. Evaluation of the influence of antiepileptic therapy on antioxidant enzyme activity and lipid peroxidation in erythrocytes of children with epilepsy. J Child Neurol. 2006 Jul;21(7):558-62.
  14. Solowiej E., Sobaniec W. The effect of antiepileptic drug therapy on antioxidant enzyme activity and serum lipid peroxidation in young patients with epilepsy] Neurol Neurochir Pol. 2003 Sep-Oct;37(5):991-1003. Polish.
  15. Verotti A., Basciani F., Trotta D., Pomilio MP., Morgese G., Chiarelli F.Serum copper, zinc, selenium, glutathione peroxidase and superoxide dismutase levels in epileptic children before and after 1 year of sodium valproate and carbamazepine therapy. Epilepsy Res. 2002 Jan; 48(1-2):71-5.
  16. Yuksel A., Cengiz M., Seven M., Ulitin T. Changes in the antioxidant system in epileptic children receiving antiepileptic drugs: two-year prospective studies. J Child Neurol. 2001 Aug; 16(8):603-6.
  17. Yuksel A., Cengiz M., Seven M., Ulitin T. Erythrocyte glutathione, glutathione peroxidase, superoxide dismutase and serum lipid peroxidation in epileptic children with valproate and carbamazepine monotherapy. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2000;11(1):73-81.