Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2011

Фармакокинетични особености и фармакотерапия в неонаталния период

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р Р. Георгиева



Неонаталният период се отличава с редица фармакокинетични особености в зависимост от гестационната и постнаталната възраст. През първия месец настъпват промени във фармакокинетичните показатели, свързани с физиологичните характеристики на чернодробния метаболизъм и бъбречната елиминация. Полуживотът на почти всички лекарствени средства е удължен в неонаталния период, особено при недоносени деца, което налага адаптиране на интервалите на дозиране. При повечето медикаменти е налице повишен обем на разпределение, което от своя страна изисква по-високи еднократни дози на килограм телесна маса. Налице са редица особености по отношение на лекарствените взаимодействия, които се отразяват върху ефективността на лечението. Най–често използваният начин на приложение на медикаментите е интравенозната апликация. От съществено клинично значение е познаването на съвместимостта на венозно прилаганите лекарствени средства и инфузионни разтвори, при несъобразяването на която могат да настъпят и фатални усложнения. Някои често срещани патологични състояния при новородените деца – перинатална асфиксия, персистиращ артериален канал, хемодинамични нарушения и др. могат да имат значимо влияние върху фармакинетичните характеристики и трябва да бъдат съобразявани при определянето на лекарствената терапия. Лекарственото мониториране е начин за повишаване безопасността и ефективността на лечението и би улеснило въвеждането на нови медикаменти в неонаталната интензивна терапия.

Неонаталната интензивна терапия често е свързана с приложение на голям брой медикаменти, което повишава риска от нежелани лекарствени ефекти и лекарствени взаимодействия, особено при недоносени и тежко болни новородени деца.

Според проучвания в различни неонатални интензивни отделения едно новородено дете по време на престоя си получава средно 9 медикамента, а над 50% от пациентите са лекувани с антибиотици. Токсични реакции спрямо химични субстанции при новородени деца са описани още през 1886 г., когато анилиновите щампи на пелените причинили тежка цианоза при 10 деца поради транскутанна абсорбция на боята и развитие на метхемоглобинемия[11].

Фармакокинетиката включва следните основни процеси: абсорбция на медикаментите, разпределение, метаболизъм, биотрансформация и екскреция. Междинните фази на биотрансформация могат да доведат до образуване на активни метаболити – напр. теофилин се метилира до кофеин. Първата фаза на чернодробната биотрансформация е микрозомална, осъществява се от цитохром Р450 монооксигеназната система, включва несинтетични реакции (окисление, редукция и хидролиза) и модифицира активността на лекарствените средства[7].

Втората фаза на биотрансформацията е екстрамикрозомална, аденозинтрифосфатзависима и е представена от синтетични реакции: глюкуронидконюгация (морфин), глицинконюгация, сулфатконюгация, глутатионконюгация и метилиране (допамин, епинефрин)[8,22]. Тя обикновено води до инактивиране на лекарствените средства. Елиминацията им се извършва по няколко механизма[25]: първично чернодробна – барбитурати, кофеин, диазепам, теофилин, клиндамицин; бъбречна – гломерулна филтрация (аминогликозиди, дигоксин, ванкомицин), тубулна секреция (цефалоспорини, пеницилини, дигоксин, фуроземид), тубулна реабсорбция (аминогликозиди); смесена бъбречна и извънбъбречна (ампицилин, цефоперазон, пеницилин)[25].

Фармакокинетичните характеристики в неонаталния период и особено при недоносените деца са свързани с физиологичните особености на чернодробния метаболизъм и бъбречната елиминация, които се променят интензивно през първия месец от живота в зависимост от постконцепционната и постпарталната възраст[16].

Съществено влияние оказват и някои чести патологични процеси – персистиращият артериален канал води до повишен обем на разпределение, но и понижен клирънс, респ. необходимост от увеличаване на дозата, но и удължаване на междудозовите интервали. При новородени деца с перинатална асфиксия намаляват възможностите за метаболизъм и елиминация[4].

Особености на лекарствената абсорбция в неонаталния период
Абсорбцията на перорално приложените медикаменти се влияе от следните фактори: наличие на мукус в стомаха, намален мотилитет на червата и стомаха с удължен пасаж, намалено количество на панкреасни ензими и жлъчни киселини, увеличено дуоденално съдържание на бета-глюкуронидаза, променена киселинност на стомашното и дуоденално съдържимо и др. По-лошо се резорбират мастноразтворимите субстанции и тези, подлежащи на предварителна хидролиза. Медикаментите с кисела реакция имат намалена абсорбция при по-високо стомашно рН. Фенитоинът и ацетаминофенът се резорбират бавно и недостатъчно, диазепам, теофилин и дигоксин - по сходен с възрастните пациенти начин, а пеницилин и ампицилин по-добре при новородени деца поради по-високото стомашно рН[4]. Перорално приложеният кофеин осигурява ефективни плазмени концентрации[14]. pH на стомаха е по-високо през първите 12-24 часа, особено при недоносени деца, постепенно се понижава, това улеснява абсорбцията на алкалните медикаменти[3]. Забавеното изпразване на стомаха при недоносени деца забавя абсорбцията, намалява времето и продължителността на пикова концентрация на медикаментите[18]. По-високите нива на бета-глюкуронидаза в дуоденума обуславят ентерохепаталната циркулация на някои медикаменти (индометацин), увеличаването на полуживота им и пролонгиране на активността им[8].

При новородени деца, които не са хранени се наблюдават допълнителни нарушения на чревната функция и променена абсорбция на оралните препарати[25].

Абсорбцията при интрамускулно приложение на медикаментите е намалена поради малката мускулна маса, намалената двигателна активност и мускулен кръвоток, както и недостатъчната периферна перфузия, особено при недоносени деца и такива с дихателна недостатъчност и циркулаторни нарушения[18]. След мускулна апликация на лекарства, по-бавно се достига пикова плазмена концентрация.

Ректалното приложение на лекарствени средства при новородени деца е по-ефективно от това при възрастните, но липсват супозитории в неонатални дози. Използуването на част от супозиторията може да доведе до неточно дозиране, тъй като активното вещество може да не е равномерно разпределено[9].

Кожната абсорбция се осъществява през клетките на stratum corneum или през комплекса космен фоликул – мастна жлеза. Недоносените деца имат повишена кожна абсорбционна способност поради недоразвития stratum corneum и високото водно съдържание на дермата. Абсорбцията на местни анестетици (лидокаин, прилокаин) е силно увеличена през първите седмици при недоносените деца.

Установени са токсични реакции с увреждане на ЦНС от използване на хексахлорофен за профилактика на колонизацията с коагулазонегативни стафилококи[5,6]. След манипулации, изискващи локално приложение на йодни препарати е необходимо щателно изплакване с вода[18,25,26]. Особено внимание се изисква при използване на изопропилов алкохол, който се абсорбира през кожата, а има и силно локално иритативно действие[6]. Допълнителни фактори, засилващи опасността от токсични увреждания са по-голямата кожна повърхност, вариабилния и често повишен кожен кръвоток, намаленото съдържание на мастна тъкан и повишеното съдържание на вода[32].

Особености на лекарственото разпределение в неонаталния период
Обемът на разпределение се влияе от общото съдържание на вода и мастна тъкан, количеството на извънклетъчната течност и протеин свързващия капацитет на плазмата. Увеличеното общо количество вода и ниското съдържание на мастна тъкан увеличават обема на разпределение (Vd) особено за водноразтворими субстанции (теофилин, кофеин, фенобарбитал, дигоксин, аминогликозиди) и при недоносени деца[25].

Повишеният Vd намалява пиковата концентрация на медикаментите и забавя екскрецията. Водноразтворимите медикаменти трябва да бъдат прилагани в по-висока доза на килограм телесна маса поради увеличената екстрацелуларна течност, а при недоносените е необходим и допълнително увеличен интервал на приложение поради незрялата чернодробна и бъбречна функции[7,8].

Намалената мастна тъкан при новородени деца с недоносеност и интраутеринна хипотрофия намалява обема на разпределение за липофилни медикаменти и изисква редукция на дозите. Друга особеност е високото водно съдържание на неонаталната мастна тъкан. Нивата на свързващите плазмени протеини (албумин и алфа-1-кисел гликопротеин) са ниски при новородени и особено недоносени деца. Може да е намален и афинитетът на свързващите места, което води до повишени нива на свободни медикаменти (теофилин, фенитоин, фенобарбитал), удължено време на полуживот и риск от токсичност. При новородените деца може да са налице повече свързващи места на миокарда за дигоксин и респ. по-голям обем на разпределение[ 7]. Друг проблем е потенциалната опасност от изместване на билирубина от връзката с албумин, по-изразена за сулфонамиди, цефтриаксон, фурантрил, диазепам, индометацин, фенитоин. Рискът е малък поради високия афинитет на албумина към билирубин. Последният обаче от своя страна може да измества някои медикаменти от връзката с албумина – ампицилин, фенобарбитал[25]. Аминогликозидите се свързват в много малка степен с плазмените протеини, обемът на разпределение е голям и е необходима по-висока натоварваща доза. Vd за гентамицин за недоносени деца е 0.35–0.75 l/kg[27], а при по-големите деца е 0.25–0.32 l/kg[19]. Бензодиазепините са липофилни и имат висока степен на свързване с плазмените протеини. Обемът на разпределение е сходен при новородени, по-големи деца и възрастни[13].

Особености на чернодробния метаболизъм на лекарствата в неонаталния период
Неонаталният черен дроб се характеризира с незрялост на ензимните системи, особено на микрозомните ензими и намален ендоплазматичен ретикулум[12,15,23]. Това води до повишена индивидуална вариабилност, забавяне на биотрансформацията и елиминацията. Удължава се полуживотът на редица медикаменти поради намаления капацитет на реакциите от фаза I на биотрансформацията – фенобарбитал, фенитоин, диазепам, мепивакаин, лидокаин, теофилин, кофеин, индометацин и фуроземид[3,7]. Някои микрозомни ензимни системи имат ниска активност в продължение на 1-3 месеца след раждането, напр. CYP1A1.

Това води до оформянето на специфични алтернативни метаболитни пътища в неонаталния период – напр. при новородените деца теофилинът се метилира и конвертира до кофеин, а при възрастните се метаболизира до 1.3 диметилпикочна киселина и други метаболити. Екстрамикрозомните ензими (деаминази, естерази) също са с намалена активност, но тя се повишава значимо през първите 2-3 седмици след раждането. Някои медикаменти могат допълнително да потискат активността на микрозомните ензими и да засилват токсичността на лекарствата.

Има описани случаи на внезапна смърт при новородени деца и малки кърмачета, лекувани с цизаприд по повод на ГЕР. Метаболизмът на този медикамент зависи от ензима СУР3А4, който е с ниска активност при новородени и недоносени деца, но може и допълнително да бъде потиснат от еритромицин, кларитромицин, флуконазол и кетоконазол. Флуконазол инхибира ензима СУР2С9 и забавя биотрансформацията на ибупрофен и фенитоин. Този ензим е със силно намалена активност при недоносени деца, като времето на полуживот за фенитоин напр. е 75 часа при недоносени деца, 20 часа при доносени и намалява до 8 часа при възрастни пациенти[21]. Клирънсът на мидазолам отразява активността на ензима СУР3А и е силно понижен при недоносени деца[13,17]. Теофилинът е субстрат на ензима СУР1А2, клирънсът е понижен и достига този при възрастните на 55-седмична възраст. Намалената хидролиза и увеличеният обем на разпределение удължават ефекта на местните анестетици.

Реакциите от фаза II, особено глюкуронирането също са с намален капацитет и достигат нивата при възрастни на 55-седмична възраст. Намалява се скоростта за метаболизиране на морфин,ацетаминофен,хлорамфеникол и др.Други реакции обаче като сулфат и глицинконюгацията имат близка до тази на възрастни индивиди активност. Лигандините, необходими за хепатоцитния транспорт на билирубин и медикаменти, също имат понижен капацитет през първите 5-10 дни от живота[9].

Незрелостта на чернодробните ензимни системи намалява метаболизма и клирънса на медикаментите, увеличава серумните концентрации и време на полуживот. Хлорамфениколът например поради незрелостта на конюгиращите ензимни системи се излъчва неконюгиран чрез гломерулна филтрация, която също е намалена. Времето на полуживот на хлорамфеникол е 20 часа при новороденото дете, намалява до 10 часа на 21-дневна възраст, а при възрастните е 4-5 часа[20]. Парацетамолът се метаболира чрез глюкурониране и сулфатконюгация, като вторият механизъм е по-активен в неонаталния период. Активността на ензимните системи е в голяма зависимост от гестационната възраст, напр. за парацетамол денонощната доза при гестационна възраст 33 с. е 25 mg/кg/24 ч., а при гестационна възраст 40 с. – 60 mg/кg/24 ч.[1]. Конюгацията на морфина е забавена, особено при недоносените деца и клирънсът зависи от постконцепционната възраст[10].

Особености на бъбречната екскреция на медикаментите в неонаталния период
Бъбречната елиминация на медикаментите е намалена в неонаталния период и корелира с постконцепционната и постнаталната възраст. Патологични отклонения в бъбречната функция също намаляват екскрецията и удължават полуживота на медикаментите. Лекарства като индометацин допълнително намаляват гломерулната филтрация и екскрецията на медикаменти[29].

Намалената гломерулна филтрация, особено през първата седмица от живота и при недоносени деца води до забавена елиминация, удължаване времето на полуживот на медикаментите и необходимост от увеличаване на дозовите интервали[17,31]. Клирънсът на индометацин и много от аминогликозидите е с 10-30% по-нисък от този при възрастните. Времето на полуживот на редица медикаменти (пеницилин, аминогликозиди, фурантрил) варира в зависимост от креатининовия клирънс. Гломерулната филтрация при недоносените деца се увеличава бавно след раждането и достига плато до 34 гестационна седмица. Гентамицинът напр. при недоносените деца се прилага през интервал 36 или 48 часа, а при доносените през 12 часа[7]. Ванкомицинът също се елиминира чрез гломерулна филтрация, времето на полуживот варира от 3.5 до 10 часа, схемите за дозиране се определят от постконцепционната и постнатална възраст, теглото и серумния креатинин[31].

Цефтазидим също се излъчва с гломерулна филтрация[30]. Елиминацията на медикаменти чрез тубулна секреция също е намалена при новородените и недоносените деца и това повлиява клирънса на пеницилин, фурантрил и др. Познаването на механизма на елиминация и времето на полуживот за различните медикаменти определя интервалите на дозиране и начина за корекция на терапевтичната схема при бъбречна недостатъчност[17].

Почти всички медикаменти имат удължено време на полуживот (T ½) в неонаталния период[2,24], Табл. 1.

Медикамент

T ½ новородени
(часа)

T ½ възрастни
(часа)

Acetaminophen

3.5

2.2

Indomethacin

21-34

12

Phenytoin

21

11

Phenobarbital

82-199

24-140

Caffeine

100

6

Theophylline

30

6

Начини на приложение на лекарствените средства в неонаталния период
Най-често в неонаталната интензивна терапия се използва интравенозното приложение на медикаменти. Винаги трябва да се съобразява съдържанието на натрий и калий и да се адаптира инфузионният план, особено при недоносени деца с много ниско и изключително ниско тегло при раждането. При приложение в болус доза или инфузия това трябва да става максимално близо до пациента. По-голямата част от антибиотиците се прилагат във венозна инфузия за 15-30 минути. Ванкомицинът задължително се влива за минимален период от 1 час поради опасността от директна хистаминолиберация и хемодинамични нарушения. Антиконвулсивните препарати фенобарбитал и фенитоин трябва да се вливат с максимална скорост 1 мg/кg/час с оглед превенция на нежелани ефекти. Промиването на системата след приложение на активното вещество се извършва с малко количество съвместим разтвор. Важно е познаването на съвместимостта на медикаментите и инфузионните разтвори. Смесването на флуклоксацилин и гентамицин води до образуване на преципитат и оклузия на венозната канюла. Цефтриаксон е несъвместим с калций-съдържащи разтвори и е необходим минимален интервал между тях 48 часа. Описани са фатални белодробни и бъбречни усложнения, следствие на преципитация на цефтриаксон и калциеви разтвори[9].

Лекарствени взаимодействия
Лекарствата ензимни индуктори (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) намаляват полуживота на едновременно прилагани други медикаменти[9], напр. фенобарбиталът води до ускорен метаболизъм и намалена плазмена концентрация на дексаметазон. Препаратите ензимни инхибитори също повлияват фармакокинетиката чрез увеличаване времето на полуживот на други лекарствени средства – еритромицин потиска метаболизма на мидазолам, метронидазол инхибира метаболизма на фенитоин, ципрофлоксацинът инхибира метаболизма на кофеин и теофилин[9].
Обобщение
Функционалната незрялост на новородените и недоносените деца повлиява съществено фармакокинетичните показатели. Много патологични процеси в неонаталния период имат допълнително въздействие върху чернодробния метаболизъм и бъбречната екскреция. Обемът на разпределение често е увеличен, променени са пиковите концентрации, екскрецията е забавена. Намалената гломерулна филтрация удължава полуживота на медикаментите и повишава серумните концентрации.

Дозите за някои лекарства на килограм телесна маса са увеличени поради големия обем на разпределение, но пък се удължават интервалите на дозиране. Може да бъде променена чувствителността към някои медикаменти – намалена сензитивност към допамин и необходимост от по-високи дози, намалена сензитивност на миокарда към дигоксин и др.[28]. Много голямо значение в терапията на новородените деца има лекарственото мониториране. То е от особено значение напр. за аминогликозидите, тъй като техните терапевтични и токсични нива са доста близки. Важно е да се изследват базални и пикови концентрации (30 минути след апликацията). Ако пиковите концентрации надвишават терапевтичната граница, трябва да се промени схемата за приложение на медикамента. На базата на подробни фармакокинетични проучвания при доносени и недоносени деца са разработени схеми за еднократните, денонощните дози и интервалите на дозиране съобразно теглото, гестационната възраст и постнаталната възраст.

Много важно е обаче да бъдат отчитани инидивидуалните особености на базата на различни фактори – бъбречна недостатъчност, нарушения на чернодробната функция, лекарствени взаимодействия. Перспектива в неонаталната интензивна терапия е по-широкото използване на лекарственото мониториране, което би разширило възможностите за прилагане на нови фармакологични средства.

 

КНИГОПИС:

1. Anderson BJ, van Lingen RA, Hansen TG et al, 2002 q Acetaminophen developmental pharmacokinetics in premature neonates and infants: a pooled population analysis. Anesthesiology 96, 1336–1345.
2. Aranda JV, 1980, Drug monitoring in the perinatal patient – uses and abuses, Ther Drug Monitoring, 2, 39.
3. Aranda JV et al, 2002, Developmental pharmacology.In: A.A. Fanaroff, RJ Martin ( Eds ), Neonatal-perinatal Medicine.Diseases of the fetus and infant (7 th ed), Philadelphia, Saunders.
4. Blackburn S, 2007, Pharmacoclgy and pharmacokinetics during the perinatal period, In: Maternal, Fetal, Neonatal Physiology, (3 rd ed),Saundes, Elsevier, 193-226.
5. Bressler R, 1977, Hexachlorophene in the newborn nursery: A risk benefit analysis and review, Clin Pediatr, 16, 342.
6. Champagne S., Fussell S., Scheifele D., 1984, Evaluation of skin antisepsis prior to blood culture in neonates, Infect control, 5, 489.
7. Chemtob S, 2004 Basic pharmacologic principles.In RA Polin, WW Fon, SK Abman, Fetal and neonatal physiology (3 rd ed), Philadelphia, Saunders.
8. Chemtob S, Aranda JV, 2005, Pharmacology in the fetus and newborn . In AR Spitzer (edS ) Injensive care of the fetus and neonate (2 nd ed), St. Louis Mosby.
9. Choonara I, Mi Intyre J, Conroy S, Pharmacology, In: Robertson textbook of neonatology (Ed. J.M. Rennie), 4 th edition, Elsevier Churchill Livingstone.
10. Choonara IA, Mc Kay P, Hain R et al, 1989, Morphine metabolism in children, British journal of clinical pharmacology, 28, 599-604.
11. Choonara I, Rieder M, 2002, Drug toxicity and adverse drug reactions in children – a brief historical review, Pediatric and perinatal drug therapy, 5, 12-18.
12. De Wildt SN, Johnson TN, Choonara I, 2003, The effect of age on drug metabolism, Paediatric and perinatal druf therapy, 5, 101-106
13. De Wildt SN, Kearns JL, Hop WC et al, 2001, Pharmakokinetics and metabolism of intravenous midazolam in preterm infants, Clinical pharmacology and Therapeutics, 70, 525-531.
14. Gilman G, 1990, Therapeutic drug monitoring in the neonatal and pediatric age group: problems.
and clinical pharmacokinetic implications, Clinical pharmacokinetics, 19, 1-10.
15. Hines RN, Mc Carver DG, 2002, The fntogeny of human drug metabolising enzymes: phase I oxidative enzymes, J Pharmaccol Experimental Ther, 300, 355.
16. Jacqz – Aigrain E, Burtin P, 1996, Clinical pharmacokinetics of sedatives in neonates,Clin Pharmacokinetics, 31, 423
17. John EG, Guignard JP, 1998, Development of renal excretion of drugs during ontogenyIn= RA. Polin, WW Fox ( Eds ) Fetal and neonatal Physiology (2 nd ed), Philadelphia, Saunders.
18. Kearns G.L. et al, 2003, Developmental pharmacology – drug disposition, action and therapy in infants and children, N Engl J Med, 349, 1157.
19. Kelman AW, Thomson AH, Whiting B. et al, 1984, Estimation of gentamicin clearance and volume of distribution in neonates and young children, British Journal of Clinical Pharmacology, 18, 685-692.
20. Lawrence R, Lawrence RM, 2005, Breastfeeding: Aguide for the medical profession (6 th ed),Philadelphia, Mosby.
21. Loughnan PM, Greenwald A, Purton WW et al, 1977, Pharmacokinetic observations of phenytoin disposition in the newborn and young infant, Archives of diseases in childhood, 52, 302–309.
22. Lugo RA, Ward RM, 2004, Basic pharmacologic principles. In RA Polin, WW Fox, S.K Abman, Fetal and neonatal Physiology (3 rd ed). Philadephia. Saunders.
23. Mc Carver, DG, Hines RN, 2002, The ontogeny of human drug metabolising enzymes : phase II conjugation enzymes and regulatory mechanisms, J Pharmacol Exp Ther, 300, 361.
24. Morselli PL, 1980, Clinical pharmacokinetics in newborns and infants: age related differences and therapeutic implications, Clin Pharmacokinet, 5, 485.
25. Nagourney BA, Aranda JV, 1998, Physiologic differences of clinical significance.In : RA Polin, WW Fox, SH Abman (Eds). Fetal and neonatal physiology (2nd ed), Philadelphia, Saunders.
26. Pyati SP, 1077 Absorption of jodine in the neonate following topical use of povidone jodine, J Pediatr, 91, 825.
27. Rocha MJ, Almeida AM, Afonso E et al, 2000, The kinetic profile of gentamicin in premature neonates , Journal of pharmacy and pharmacology, 52, 1091-1097.
28. Steinberg C, Notterman da, 1994, Pharmacokinetics of cardiovascular drugs in children – inotropes and vasopressors. Clin Pharmacother, 27, 345.
29. Van den Anker JN, Hop WC, Croot R et al, Effects of prenatal exposure to betamethasone and indomethacin on the glomerular filtration rate in the preterm infant, Pediatric Research, 36, 578-581.
30. Van den Anker JN, Hop WC, Schoemaker RC et al, 1995, Ceftazidime pharmacokinetics in preterm infants : effects of postnatal age and postnatal exposure to indomethacine, British Journal of Clinical pharmacology, 40, 439-443.
31. Van den Anker , 2005, Renal function and excretion of drugs in the newborn.In SJ Yaffee, JV Aranda (Eds) Neonatal and pediatric pharmacology: therapeutic principles in practice (3 rd ed), Philadelphia, Lippincott Williams, Wilkins.
32. West D, Worobec S, Solomon L, 1981, Pharmacology ant toxicology of the infant skin, J Invest Dermatol, 76, 147.